CCL5
| CCL5 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | CCL5 , D17S136E, RANTES, SCYA5, SIS-дельта, SISd, TCP228, eoCP, мотив CC хемокинового лиганда 5 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 187011 ; МГИ : 98262 ; Гомологен : 2244 ; Генные карты : CCL5 ; OMA : CCL5 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Лиганд 5 хемокина (мотив CC) (также CCL5 ) представляет собой белок , который у человека кодируется CCL5 геном . [5] Ген был обнаружен в 1990 году путем in situ гибридизации и локализован на хромосоме 17q11.2-q12 . [6]
Он также известен как RANTES ( регулируемый по активации , нормальные . Т -клетки экспрессируются и секретируются ) РАНТЕС был впервые описан доктором Томом Шаллом, который дал название белку. Первоначальный источник названия Рантес взят из аргентинского фильма « Человек, смотрящий на юго-восток» об инопланетянине, который появляется в психиатрической больнице по имени Рантес, довольно неуклюжая аббревиатура была всего лишь сделано, чтобы соответствовать названию. [7]
Функция
[ редактировать ]CCL5 принадлежит к подсемейству хемокинов CC из-за соседних с ним цистеинов вблизи N-конца . Это белок массой 8 кДа , действующий как классический хемотаксический цитокин или хемокин . Он состоит из 68 аминокислот . CCL5 является провоспалительным хемокином, привлекающим лейкоциты к месту воспаления . Он хемотаксичен для Т-клеток , эозинофилов и базофилов , а также для моноцитов , естественных клеток-киллеров (NK) , дендритных клеток и мастоцитов . [8] С помощью определенных цитокинов (т.е. IL-2 и IFN-γ ), которые высвобождаются Т-клетками , CCL5 также индуцирует пролиферацию и активацию определенных NK- клеток с образованием клеток CHAK (CC-хемокин-активируемые киллеры). [9] Это также ВИЧ -супрессирующий фактор, высвобождаемый CD8+ Т-клетками. [10]
Хемокин CCL5 в основном экспрессируется Т-клетками и моноцитами. [11] и не было показано, что он экспрессируется B-клетками . [12] Более того, он обильно экспрессируется эпителиальными клетками , фибробластами и тромбоцитами . Хотя он может связываться с рецепторами CCR1 , CCR3 , CCR4 и CCR5 , принадлежащими к семи семействам трансмембранных рецепторов, связанных с G-белком ( GPCR ), [8] он имеет самое высокое сродство к CCR5. CCR5 представлен на поверхности Т-клеток, гладкомышечных эндотелиальных клеток , эпителиальных клеток, паренхиматозных клеток и других типов клеток. После связывания CCL5 с CCR5 фосфоинозитид-3-киназа ( PI3K ) фосфорилируется , а затем фосфорилированная PI3K фосфорилирует протеинкиназу B (PKB; также известную как Akt ) по серину 473. Затем комплекс Akt/PKB фосфорилирует и инактивирует серин/треониновую протеинкиназу GSK-3 . После связывания CCL5/CCR5 регулируются и некоторые другие белки. Bcl2 более выражен и индуцирует апоптоз . Бета-катенин фосфорилируется и разлагается. Важный белок клеточного цикла , циклин D , ингибируется инактивированным GSK-3. [11]
CCL5 был впервые идентифицирован при поиске генов, экспрессирующихся «поздно» (3–5 дней) после активации Т-клеток . Впоследствии было установлено, что он является хемокином CC и экспрессируется при более чем 100 заболеваниях человека. Экспрессия RANTES регулируется в Т-лимфоцитах с помощью Круппелеподобного фактора 13 ( KLF13 ). [13] [14] [15] [16] Ген CCL5 активируется через 3–5 дней после активации Т-клетки посредством TCR . Он отличается от большинства других хемокинов, которые высвобождаются почти сразу после стимуляции клеток. Таким образом, CCL5 участвует в поддержании воспаления. Он также индуцирует экспрессию матриксных металлопротеиназ , которые важны для миграции клеток в очаг воспаления. [12] CCL5 также может экспрессироваться NK-клетками. Фактор транскрипции SP1 связывается рядом с геном CCL5 и опосредует конститутивную транскрипцию его мРНК . Транскрипционный фактор регулируется путем JNK/MAPK. [17] CD8+ Т-клетки памяти способны секретировать CCL5 сразу после стимуляции TCR, поскольку они имеют большое количество предварительно сформированной мРНК CCL5 в цитоплазме и ее секреция зависит только от трансляции . [18]
RANTES, наряду с родственными хемокинами MIP-1альфа и MIP-1бета, был идентифицирован как естественный ВИЧ-супрессорный фактор, секретируемый активированными CD8+ Т-клетками и другими иммунными клетками. [10] Белок RANTES был разработан для in vivo производства бактериями Lactobacillus , и этот раствор разрабатывается в качестве возможного микробицида для местного применения, ингибирующего проникновение ВИЧ. [19]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что CCL5 взаимодействует с CCR3 , [20] [21] CCR5 [21] [22] [23] [24] и CCR1 . [21] [23]
CCL5 также активирует рецептор GPR75, связанный с G-белком . [25]
CCL5 имеет два механизма действия в зависимости от его концентрации.
- Первый возникает при низкой концентрации хемокина. CCL5 может действовать как мономер или димер . Димеризация не является необходимой для связывания с CCR5. Таким образом, CCL5 в наномолярной концентрации действует как классический хемокин и связывается со своим рецептором. Для действия классического хемокина и для димеризации важен N-конец молекулы.
- Второй возникает при высокой концентрации хемокина. CCL5 создает самоагрегаты, связывающиеся с гликозаминогликанами (ГАГ) на поверхности клетки. Для этого важны Glu66 и Glu26. Эти аминокислоты представлены на поверхности белка и обеспечивают взаимодействие ионов. В эксперименте, где эти молекулы были заменены на серин, самоагрегации не произошло. [26] In vitro самоагрегаты являются сильными активаторами лейкоцитов. Они могут действовать как митогены и не зависят от связывания с рецептором. Активированные Т-клетки (или другие клетки, например моноциты или нейтрофилы ) либо пролиферируют, либо осуществляют апоптоз и выделяют провоспалительные цитокины, такие как IL-2 , IL-5 и IFN-γ . [8] CCL5-опосредованный апоптоз в Т-клетках включает высвобождение цитохрома с в цитоплазме и активацию каспазы-9 и каспазы-3 . Апоптоз зависит от связывания ГАГ на поверхности клетки, и для индукции апоптоза требуется как минимум 4 молекулы CCL5. [27]
Клиническое значение
[ редактировать ]CCL5 участвует в трансплантациях , [12] противовирусный иммунитет, [8] опухоли развитие [28] и многочисленные заболевания и расстройства человека, например, вирусный гепатит или COVID-19. [6] [11]
Например, уровень CCL5 выше при отторжении почечного трансплантата . [12]
Важность CCL5 доказана различными микробными стратегиями, позволяющими избежать активности хемокина. Например, цитомегаловирус человека (ЦМВ) экспрессирует аналог вирусного хемокинового рецептора US28 , который изолирует CCL5. Хемокин высвобождается вирусспецифическими активированными CD8+ Т-клетками вместе с перфорином и гранзимом А. В цитотоксических Т-клетках (CTL), убивающих другие клетки посредством взаимодействия Fas/ FasL , CCL5 увеличивает ВИЧ -специфическую цитотоксичность Т-клеток. Более того, считается, что CCL5 в низкой концентрации может ингибировать репликацию ВИЧ. Он связывается с CCR5 (а также с двумя другими хемокинами) на поверхности CD4+ Т-клеток . CCR5 используется ВИЧ в качестве входной молекулы в клетку. Напротив, CCL5 в высокой концентрации может увеличить репликацию ВИЧ. [8] Хемокин также участвует в противовирусном ответе на другие вирусы. Например, было показано, что CCL5 высоко экспрессируется у мышей, инфицированных вирусом лимфоцитарного хориоменингита . У мышей, нокаутных по CCL5 , вирусспецифические CD8+ Т-клетки имели пониженную цитотоксическую способность, снижение продукции цитокинов и усиление продукции ингибирующих молекул. Это подчеркивает важность CCL5 при хронической вирусной инфекции. [29]
Повышенный уровень CCL5 был обнаружен при многих видах рака. Например при раке молочной железы , [28] гепатоцеллюлярная карцинома , [6] рак желудка , рак простаты и рак поджелудочной железы . [11]
CCL5 играет важную роль в различных заболеваниях человека, таких как атеросклероз , COVID-19 , SARS , [11] атопический дерматит , астма , гломерулонефрит , [8] алкогольная болезнь печени , острая печеночная недостаточность и вирусный гепатит . [6]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с ENSG00000274233 GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000271503, ENSG00000274233 — Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000035042 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Донлон Т.А., Кренский А.М., Уоллес М.Р., Коллинз Ф.С., Ловетт М., Клейбергер С. (март 1990 г.). «Локализация человеческого гена, специфичного для Т-клеток, RANTES (D17S136E) на хромосоме 17q11.2-q12». Геномика . 6 (3): 548–553. дои : 10.1016/0888-7543(90)90485-D . hdl : 2027.42/28717 . ПМИД 1691736 .
- ^ Jump up to: а б с д Чен Л., Чжан Ц, Ю С, Ван Ф, Конг Икс (01 марта 2020 г.). «Функциональная роль CCL5/RANTES при заболеваниях печени» . Исследование печени . 4 (1): 28–34. doi : 10.1016/j.livres.2020.01.002 . S2CID 212858919 .
- ^ Коэн П. (14 декабря 1996 г.). «На крючке ВИЧ. Какая связь между персонажем фильма 1980-х годов и передовыми исследованиями в области СПИДа? Филип Коэн сообщает о белке, который раскрывает тайны ВИЧ» . Авторские права New Scientist Ltd.
- ^ Jump up to: а б с д и ж Аппай В., Роуленд-Джонс С.Л. (январь 2001 г.). «РАНТЕС: универсальный и противоречивый хемокин». Тенденции в иммунологии . 22 (2): 83–87. дои : 10.1016/S1471-4906(00)01812-3 . ПМИД 11286708 .
- ^ Магхазачи А.А., Аль-Аукати А., Шалл Т.Дж. (февраль 1996 г.). «Хемокины CC индуцируют образование клеток-киллеров из клеток CD56+». Европейский журнал иммунологии . 26 (2): 315–319. дои : 10.1002/eji.1830260207 . ПМИД 8617297 . S2CID 25389419 .
- ^ Jump up to: а б Кокки Ф., ДеВико А.Л., Гарзино-Демо А., Арья С.К., Галло Р.К., Луссо П. (декабрь 1995 г.). «Идентификация RANTES, MIP-1 альфа и MIP-1 бета как основных факторов, подавляющих ВИЧ, продуцируемых CD8+ Т-клетками» . Наука . 270 (5243): 1811–1815. Бибкод : 1995Sci...270.1811C . дои : 10.1126/science.270.5243.1811 . ПМИД 8525373 . S2CID 84062618 .
- ^ Jump up to: а б с д и Цзэн Цзи, Лан Т, Вэй Ю, Вэй Икс (январь 2022 г.). «Ось CCL5/CCR5 при заболеваниях человека и связанных с ними методах лечения» . Гены и болезни . 9 (1): 12–27. дои : 10.1016/j.gendis.2021.08.004 . ПМЦ 8423937 . ПМИД 34514075 .
- ^ Jump up to: а б с д Кренский А.М., Ан Ю.Т. (март 2007 г.). «Механизмы заболевания: регуляция RANTES (CCL5) при заболеваниях почек» . Природная клиническая практика. Нефрология . 3 (3): 164–170. дои : 10.1038/ncpneph0418 . ПМК 2702760 . ПМИД 17322928 .
- ^ Шалл Т.Дж., Йонгстра Дж., Дайер Б.Дж., Йоргенсен Дж., Клейбергер С., Дэвис М.М., Кренски А.М. (август 1988 г.). «Молекула, специфичная для Т-клеток человека, является членом нового семейства генов» . Журнал иммунологии . 141 (3): 1018–1025. дои : 10.4049/jimmunol.141.3.1018 . ПМИД 2456327 . S2CID 41891558 .
- ^ Алан М. Кренски (1995). Биология хемокина в Рантесе (отдел молекулярной биологии) . RG Landes Co. ISBN компании 978-1-57059-253-9 .
- ^ Сонг А, Чен Ю.Ф., Таматракольн К., Сторм Т.А., Кренский А.М. (январь 1999 г.). «RFLAT-1: новый фактор транскрипции цинковых пальцев, который активирует экспрессию гена RANTES в Т-лимфоцитах» . Иммунитет . 10 (1): 93–103. дои : 10.1016/S1074-7613(00)80010-2 . ПМИД 10023774 .
- ^ Песня А, Николчева Т, Кренский А.М. (октябрь 2000). «Транкрипционная регуляция экспрессии RANTES в Т-лимфоцитах». Иммунологические обзоры . 177 : 236–245. дои : 10.1034/j.1600-065X.2000.17610.x . ПМИД 11138780 . S2CID 30184294 .
- ^ Кумар Д., Хосс Дж., фон Тёрне С., Носснер Э., Нельсон П.Дж. (январь 2009 г.). «Путь JNK MAPK регулирует конститутивную транскрипцию CCL5 NK-клетками человека через SP1» . Журнал иммунологии . 182 (2): 1011–1020. дои : 10.4049/jimmunol.182.2.1011 . ПМИД 19124744 . S2CID 1190644 .
- ^ Суонсон Б.Дж., Мураками М., Митчелл Т.С., Капплер Дж., Маррак П. (ноябрь 2002 г.). «Продуцирование RANTES Т-клетками фенотипа памяти контролируется посттранскрипционным, TCR-зависимым процессом» . Иммунитет . 17 (5): 605–615. дои : 10.1016/S1074-7613(02)00456-9 . ПМИД 12433367 .
- ^ Вангелиста Л., Секки М., Лю Х, Бачи А., Цзя Л., Сюй Ц., Луссо П. (июль 2010 г.). «Разработка Lactobacillus jensenii для секреции RANTES и аналога антагониста CCR5 в качестве живых блокаторов ВИЧ-1» . Антимикробные средства и химиотерапия . 54 (7): 2994–3001. дои : 10.1128/AAC.01492-09 . ПМЦ 2897324 . ПМИД 20479208 . *Поместить резюме в: Американское общество микробиологии (24 июля 2010 г.). «Микробициды, содержащие сконструированные бактерии, могут ингибировать ВИЧ-1» . Наука Дейли .
- ^ Догерти Б.Л., Сицилиано С.Дж., ДеМартино Дж.А., Малковиц Л., Сиротина А., Спрингер М.С. (май 1996 г.). «Клонирование, экспрессия и характеристика рецептора эозинофилов эотаксина человека» . Журнал экспериментальной медицины . 183 (5): 2349–2354. дои : 10.1084/jem.183.5.2349 . ПМК 2192548 . ПМИД 8642344 .
- ^ Jump up to: а б с Стрюиф С., Ментен П., Ленартс Дж.П., Пут В., Д'Хезе А., Де Клерк Э. и др. (июль 2001 г.). «Различные способности связывания природных изоформ LD78beta макрофагального воспалительного белка-1-альфа с хемокиновыми рецепторами CC 1, 3 и 5 влияют на их анти-ВИЧ-1-активность и хемотаксическую активность в отношении нейтрофилов и эозинофилов» . Европейский журнал иммунологии . 31 (7): 2170–2178. doi : 10.1002/1521-4141(200107)31:7<2170::AID-IMMU2170>3.0.CO;2-D . ПМИД 11449371 .
- ^ Слимани Х., Шарно Н., Мбемба Э., Саффар Л., Васси Р., Вита С., Гаттеньо Л. (октябрь 2003 г.). «Взаимодействие RANTES с синдеканом-1 и синдеканом-4, экспрессируемыми первичными макрофагами человека». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Биомембраны . 1617 (1–2): 80–88. дои : 10.1016/j.bbamem.2003.09.006 . ПМИД 14637022 .
- ^ Jump up to: а б Праудфут А.Е., Фритчли С., Борлат Ф., Шоу Дж.П., Вильбуа Ф., Цвален С. и др. (апрель 2001 г.). «Мотив BBXB RANTES является основным сайтом связывания гепарина и контролирует селективность рецептора» . Журнал биологической химии . 276 (14): 10620–10626. дои : 10.1074/jbc.M010867200 . ПМИД 11116158 .
- ^ Лаплана М., Фибла Дж. (апрель 2012 г.). «Распределение функциональных полиморфных вариантов генов, связанных с воспалением RANTES и CCR5, у долгожителей» . Цитокин . 58 (1): 10–13. дои : 10.1016/j.cyto.2011.12.021 . hdl : 10459.1/68002 . ПМИД 22265023 .
- ^ Игнатов А., Роберт Дж., Грегори-Эванс С., Шаллер Х.К. (ноябрь 2006 г.). «RANTES стимулирует мобилизацию Ca2+ и образование инозитолтрифосфата (IP3) в клетках, трансфицированных рецептором, связанным с G-белком 75» . Британский журнал фармакологии . 149 (5): 490–497. дои : 10.1038/sj.bjp.0706909 . ПМК 2014681 . ПМИД 17001303 .
- ^ Аппай В., Браун А., Криббс С., Рэндл Э., Чаплевски Л.Г. (сентябрь 1999 г.). «Агрегация RANTES отвечает за его воспалительные свойства. Характеристика неагрегирующих, невоспалительных мутантов RANTES» . Журнал биологической химии . 274 (39): 27505–27512. дои : 10.1074/jbc.274.39.27505 . ПМИД 10488085 .
- ^ Мурока Т.Т., Вонг М.М., Рахбар Р., Майчрзак-Кита Б., Праудфут А.Е., Фиш Э.Н. (сентябрь 2006 г.). «CCL5-CCR5-опосредованный апоптоз в Т-клетках: потребность в связывании гликозаминогликанов и агрегации CCL5» . Журнал биологической химии . 281 (35): 25184–25194. дои : 10.1074/jbc.M603912200 . ПМИД 16807236 .
- ^ Jump up to: а б Lv D, Чжан Ю, Ким Х.Дж., Чжан Л., Ма Х (июль 2013 г.). «CCL5 как потенциальная иммунотерапевтическая мишень при тройном негативном раке молочной железы» . Клеточная и молекулярная иммунология . 10 (4): 303–310. дои : 10.1038/cmi.2012.69 . ПМК 4003203 . ПМИД 23376885 .
- ^ Кроуфорд А., Ангелосанто Дж. М., Надводный К. Л., Блэкберн С. Д., Верри Э. Дж. (июль 2011 г.). Дуек, округ Колумбия (ред.). «Роль хемокина RANTES в регуляции ответов Т-клеток CD8 во время хронической вирусной инфекции» . ПЛОС Патогены . 7 (7): e1002098. дои : 10.1371/journal.ppat.1002098 . ПМК 3141034 . ПМИД 21814510 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- человека CCL5 Расположение генома и страница сведений о гене CCL5 в браузере генома UCSC .
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P13501 (хемокин 5 мотива CC) на PDBe-KB .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Мутхумани К., Десаи Б.М., Хван Д.С., Чу А.Ю., Лэдди Дж., Тьеу К.П. и др. (апрель 2004 г.). «Впр ВИЧ-1 и противовоспалительная активность». ДНК и клеточная биология . 23 (4): 239–247. дои : 10.1089/104454904773819824 . ПМИД 15142381 .
- Чжао Р.Ю., старейшина RT (март 2005 г.). «Вирусные инфекции и регуляция клеточного цикла G2/M» . Клеточные исследования . 15 (3): 143–149. дои : 10.1038/sj.cr.7290279 . ПМИД 15780175 .
- Чжао Р.Ю., Букринский М., Старейшина RT (апрель 2005 г.). «Вирусный белок R ВИЧ-1 (Vpr) и клеточные реакции хозяина». Индийский журнал медицинских исследований . 121 (4): 270–286. ПМИД 15817944 .
- Ли Л, Ли Х.С., Пауза К.Д., Букринский М., Чжао Р.Ю. (2006). «Роль вспомогательных белков ВИЧ-1 в вирусном патогенезе и взаимодействии хозяин-патоген» . Клеточные исследования . 15 (11–12): 923–934. дои : 10.1038/sj.cr.7290370 . ПМИД 16354571 .
- Игнатов А., Роберт Дж., Грегори-Эванс С., Шаллер Х.К. (ноябрь 2006 г.). «RANTES стимулирует мобилизацию Ca2+ и образование инозитолтрифосфата (IP3) в клетках, трансфицированных рецептором, связанным с G-белком 75» . Британский журнал фармакологии . 149 (5): 490–497. дои : 10.1038/sj.bjp.0706909 . ПМК 2014681 . ПМИД 17001303 .
галерея PDB |
|---|
