Jump to content

CX3C мотив хемокинового рецептора 1

CX3CR1
Идентификаторы
Псевдонимы CX3CR1 , CCRL1, CMKBRL1, CMKDR1, GPR13, GPRV28, V28, хемокиновый рецептор 1 мотива C-X3-C
Внешние идентификаторы Опустить : 601470 ; МГИ : 1333815 ; Гомологен : 20350 ; Генные карты : CX3CR1 ; OMA : CX3CR1 — ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить
Вместе
ЮниПрот
RefSeq (мРНК)

НМ_001337
НМ_001171171
НМ_001171172
НМ_001171174

НМ_009987

RefSeq (белок)

НП_001164642
НП_001164643
НП_001164645
НП_001328

НП_034117

Местоположение (UCSC) Chr 3: 39,26 – 39,28 Мб Чр 9: 119,73 – 119,9 Мб
в PubMed Поиск [ 3 ] [ 4 ]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Хемокиновый рецептор 1 (CX3CR1) мотива CX3C , также известный как фракталкиновый рецептор или рецептор 13, связанный с G-белком (GPR13), представляет собой трансмембранный белок семейства рецепторов 1, связанных с G-белком (GPCR1), и единственный известный член CX3C. подсемейство хемокиновых рецепторов. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

Как следует из названия, этот рецептор связывает воспалительный хемокин CX3CL1 (также называемый нейротактином у мышей или фракталкином у людей). Этот эндогенный лиганд связывается исключительно с рецептором CX3CR1. Взаимодействие CX3CR1 с CX3CL1 может опосредовать миграцию , адгезию а также расщепляемой растворимой молекулы (sCX3CL1) вследствие протеолиза металлопротеиназами и удержание лейкоцитов, поскольку фракталкин существует в виде мембранно-закрепленного белка (mCX3CL1) , (MPP). Распущенная форма выполняет типичную функцию обычных хемокинов — хемотаксис , тогда как мембраносвязанный белок ведет себя как молекула адгезии , облегчая диапедез . [ 7 ] [ 8 ]

Оба партнера оси CX3CL1-CX3CR1 присутствуют во многих типах клеток кроветворных и негематопоэтических клеток по всему организму. Более того, их различная клеточная экспрессия зависит от конкретных тканей и органов, что обеспечивает широкую сферу биологической активности. Следовательно, учитывая их различную функциональную активность, они также связаны с множественными нейродегенеративными и воспалительными заболеваниями, а также с онкогенезом . [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]

Генетика

[ редактировать ]

, кодирующий Ген CX3CR1, теперь официально называется так же, как и его белок : ген CX3CR1 . [ 5 ] [ 6 ] но на него все еще могут ссылаться другие старые имена, такие как V28; CCRL1; ГПР13; ЦМКДР1; ГПРВ28; CMKBRL1 . Геномное хромосомы расположение гена у человека находится на коротком плече 3p22.2 . Он состоит из четырех экзонов (только один содержит кодирующую область ) и трех интронных элементов. Экспрессия геномной последовательности регулируется тремя промоторами . [ 10 ] [ 11 ]

За функциональные изменения белка ответственны две миссенс-мутации в гене CX3CR1 — варианты однонуклеотидного полиморфизма (SNP) рецептора. Названия этих вариантов происходят от данной замены и ее положения: валин на изолейцин (V249I) и треонин на метионин (T280M). Полиморфизм CX3CR1 связан с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (например, атеросклероз ), нервной системы (например, болезнь Альцгеймера , склероз ) или инфекциями (например, системный кандидоз) . [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]

Ортологи гена CX3CR1 встречаются среди животных, особенно у млекопитающих с высоким функциональным сходством, а именно шимпанзе, собаки, кошки, мыши и крысы. Ортологи расположены на хромосоме 9qF4 в геноме мыши и на 8-й хромосоме крысы в ​​позиции 8q32. [ 15 ] [ 16 ]

Выражение

[ редактировать ]

CX3CR1 экспрессируется конститутивно или в результате воспалительного ответа в различных клетках гемопоэтического ряда : Т-лимфоцитах , естественных киллерах (NK) , дендритных клетках , В-лимфоцитах , тучных клетках , моноцитах , макрофагах , нейтрофилах , микроглии , остеокластах и ​​тромбоцитах . Кроме того, этот рецептор можно также обнаружить в некроветворных тканях, таких как эндотелиальные клетки , эпителиальные клетки , миоциты и астроциты . Учитывая распространенность CX3CR1 в организме, было обнаружено, что он также экспрессируется некоторыми типами злокачественных клеток . [ 9 ] [ 10 ] [ 12 ] [ 17 ]

Рецептор CX3CR1 является частью семейства хемокиновых рецепторов G-белка с метаботропной функцией. Его внутриклеточные сигнальные каскады ответственны за модуляцию активности клеток, а не в сторону более высокого активного состояния, например, при выживании, миграции и пролиферации . [ 7 ] [ 18 ]

При распознавании иммунных клеток во время воспаления функция оси CX3CL1-CX3CR1 в кровотоке заключается в основном в привлечении иммунных клеток путем миграции посредством хемотаксиса и диапедеза . Конечно, как часть воспалительного иммунного ответа против патогенов, эта роль рассматривается как защитная. Однако, как и в случае с большинством иммунных клеток и белков, при воспалительных или аутоиммунных заболеваниях передача сигналов CX3CR1 связана с патофизиологией некоторых заболеваний . [ 7 ]

Экспрессия этого рецептора, по-видимому, связана с лимфоцитами . [ 19 ] CX3CR1 также экспрессируется моноцитами и играет важную роль в выживании моноцитов. [ 20 ] Связь в кровеносных сосудах через ось CX3CL1-CX3CR1 между эндотелиальными клетками и моноцитами отвечает за образование внеклеточного матрикса и ангиогенез . Было показано, что CX3CR1 может влиять на моноциты, уже находящиеся в костном мозге, посредством удержания и высвобождения. Более того, в костном мозге CX3CR1 влияет на ремоделирование кости посредством роли дифференцировке остеокластов в и остеобластов . [ 9 ]

Роль оси CX3CL1/CX3CR1 в нервной системе заключается в обеспечении связи между микроглией , нейроглией и нейронами для регуляции активности микроглии, следовательно, эта ось играет нейродегенеративную и нейропротекторную функцию в зависимости от физиологического состояния . [ 7 ] [ 9 ]

Недавно также было обнаружено, что передача сигналов фракталкинов играет роль в процессе развития в миграции микроглии в центральной нервной системе к их синаптическим мишеням, где происходят фагоцитоз и синаптическая очистка. CX3CR1 У мышей с нокаутом было больше синапсов на нейронах гиппокампа , чем у мышей дикого типа. [ 21 ]

Структура

[ редактировать ]

CX3CR1 — интегральный мембранный белок, состоящий из 355 аминокислот с молекулярной массой около 40 кДа, которые состоят из трех различимых сегментов: внеклеточной, трансмембранной и внутриклеточной части. [ 7 ] [ 8 ] Являясь членом самого большого класса семейства GPCR , родопсин-подобных рецепторов, внутриклеточная часть рецептора, С-конец полипептида и три внутриклеточные петли являются связующим местом с консервативным мотивом DRYLAIV для гетеротримерного G-белка . Это семейство также известно как Т-трансмембранные рецепторы (7-ТМ) из-за наличия 7 α-спиралей трансмембранного белка клетки , которые поочередно расположены в цитоплазматической мембране . [ 12 ] [ 16 ] Внеклеточная сторона CX3CR1 состоит из N-конца полипептидной цепи и трех внеклеточных петель, образующих место связывания для его основного лиганда CX3CL1 , а также CCL26 (эотаксина-3) : имеет более низкую аффинность связывания по сравнению с фракталкином), иммуноглобулинами или инфекционными агенты. [ 9 ] [ 10 ]

Сигнальный каскад

[ редактировать ]

Передача сигналов оси CX3CL1-CX3CR1 начинается посредством активации рецептора путем связывания его агониста . За этим следует конформационное изменение и диссоциация компонентов гетеротримерного комплекса G , состоящего из трех субъединиц: α (альфа), β (бета) и γ (гамма). Несколько важных сигнальных путей запускаются отдельными частями G-белка (Gα и Gβγ), такие как путь PLC / PKC , путь PI3K / AKT / NFκB , путь Ras/Raf/MEK/ERK ( MAPK ) (или p38 и JNK). ) и путь CREB . Все эти сигнальные каскады ответственны за разнообразное клеточное поведение и регуляцию с точки зрения повышенной пролиферации , выживания и роста клеток , метаболической регуляции , индукции миграции , устойчивости к апоптозу и секреции гормонов и воспалительных цитокинов . Продукты сигнальных каскадов CX3CR1 играют важную роль в иммунном ответе CX3CR1-положительных гемопоэтических клеток. [ 9 ] [ 10 ] [ 18 ]

Клиническое значение

[ редактировать ]

CX3CR1 и иммунные клетки тесно связаны из-за его обильной экспрессии на клеточной поверхности. Таким образом, клиническое значение CX3CR1 можно найти при заболеваниях, связанных с иммунитетом. CX3CR1 способен увеличивать накопление иммунных клеток в пораженной части тела, что приводит к обострению заболевания. Несколько примеров: аллергия , ревматоидный артрит , заболевания почек , хронические заболевания печени или болезнь Крона . [ 10 ] [ 18 ] [ 22 ]

CX3CR1 также является корецептором ВИЧ-1, и некоторые вариации этого гена приводят к повышенной восприимчивости к инфекции ВИЧ-1 и быстрому прогрессированию СПИДа . [ 23 ]

Поскольку CX3CR1 играет важную роль во взаимодействии между эндотелиальными клетками и иммунными клетками , он может способствовать образованию сосудов на стенках артерий (бляшкам), поэтому его связывают с атеросклерозом . Кроме того, это может привести к тромбозу , другим сердечно-сосудистым заболеваниям или даже ишемии головного мозга . [ 10 ] [ 18 ] [ 17 ]

Ось CX3CL1-CX3CR1 обладает способностью контролировать неврологическое воспаление посредством активации микроглии . Поэтому его роль при патологиях головного мозга может быть как защитной, так и вредной. Существуют связи между микроглией и нейродегенеративными расстройствами, такими как болезнь Альцгеймера , болезнь Паркинсона или даже нейрокогнитивная ВИЧ - деменция . [ 10 ] [ 24 ] Более того, было описано, что варианты CX3CR1 изменяют время выживания и скорость прогрессирования пациентов с боковым амиотрофическим склерозом . [ 25 ]

Мутации в CX3CR1 связаны с дисплазией тазобедренного сустава . [ 26 ] Гомозиготная мутация CX3CR1-M280 ухудшает выживаемость моноцитов человека и ухудшает исход системного кандидоза человека. [ 27 ]

Как упоминалось ранее, этот рецептор и его лиганд важны для метаболизма костной ткани точки зрения дифференцировки остеокластов с и остеобластов . Гиперактивация остеокластов, а также накопление других иммунных клеток связана с остеопорозом . [ 9 ] [ 17 ] [ 8 ]

CX3CR1 с фракталкином играют важную роль также при многих различных типах рака (например , нейробластоме , раке простаты , аденокарциноме желудка или В-клеточных лимфомах ), где ось CX3CL1-CX3CR1 является двойным агентом , обеспечивающим противоопухолевые эффекты (стимулирование и привлечение иммунных клеток к нацеливанию на новообразование). ) и проопухолевые эффекты (стимуляция важной активности злокачественных клеток, такой как инвазия, пролиферация и устойчивость к апоптозу, например, облегчение метастазирования ). Таким образом, он имеет большой потенциал в качестве терапевтической мишени при раке . [ 9 ] [ 10 ] [ 18 ]

  1. ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000168329 Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000052336 Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Перейти обратно: а б Комбадьер К., Ахуджа С.К., Мерфи П.М. (август 1995 г.). «Клонирование, хромосомная локализация и экспрессия РНК гена, подобного рецептору бета-хемокина человека» . ДНК и клеточная биология . 14 (8): 673–680. дои : 10.1089/dna.1995.14.673 . ПМИД   7646814 .
  6. ^ Перейти обратно: а б Комбадьер С., Зальцведель К., Смит Э.Д., Тиффани Х.Л., Бергер Э.А., Мерфи П.М. (сентябрь 1998 г.). «Идентификация CX3CR1. Хемотаксический рецептор человеческого хемокина фракталкина CX3C и слитый корецептор ВИЧ-1» . Журнал биологической химии . 273 (37): 23799–23804. дои : 10.1074/jbc.273.37.23799 . ПМИД   9726990 .
  7. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Ферретти Э., Пистойя В., Корчоне А. (2014). «Роль фракталкина/CX3CL1 и его рецептора в патогенезе воспалительных и злокачественных заболеваний с акцентом на B-клеточные злокачественные новообразования» . Медиаторы воспаления . 2014 : 480941. doi : 10.1155/2014/480941 . ПМЦ   3985314 . ПМИД   24799766 .
  8. ^ Перейти обратно: а б с д Войдасевич П., Турчин П., Добес-Кшесняк Б., Фрасунска Дж., Тарначка Б. (12 ноября 2019 г.). «Роль активности сигнальной оси CX3CL1/CX3CR1 при остеопорозе» . Медиаторы воспаления . 2019 : 7570452. doi : 10.1155/2019/7570452 . ПМЦ   6875359 . ПМИД   31780870 .
  9. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час Ли М., Ли Й., Сон Дж., Ли Дж., Чанг С.И. (февраль 2018 г.). «Тканеспецифическая роль CX 3 CR1, экспрессирующих иммунные клетки, и их связь с заболеваниями человека» . Иммунная сеть . 18 (1): e5. дои : 10.4110/in.2018.18.e5 . ПМЦ   5833124 . ПМИД   29503738 .
  10. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час Ривас-Фуэнтес С., Сальгадо-Агуайо А., Арратиа-Кихада Х., Горочика-Розете П. (2021). «Регуляция и биологические функции оси CX3CL1-CX3CR1 и ее значение при солидном раке: мини-обзор» . Журнал рака . 12 (2): 571–583. дои : 10.7150/jca.47022 . ПМЦ   7738983 . ПМИД   33391453 .
  11. ^ ДеВрис М.Э., Цао Х., Ван Дж., Сюй Л., Кельвин А.А., Ран Л. и др. (апрель 2003 г.). «Геномная организация и эволюция локуса хемокиновых рецепторов CX3CR1/CCR8» . Журнал биологической химии . 278 (14): 11985–11994. дои : 10.1074/jbc.M211422200 . ПМИД   12551893 .
  12. ^ Перейти обратно: а б с Чамера К., Шустер-Глущак М., Баста-Каим А. (август 2021 г.). «Проливая свет на роль CX3CR1 в патогенезе шизофрении» . Фармакологические отчеты . 73 (4): 1063–1078. дои : 10.1007/s43440-021-00269-5 . ПМЦ   8413165 . ПМИД   34021899 .
  13. ^ Сакаи М., Такеучи Х., Ю З., Кикучи Ю., Оно С., Такахаши Ю. и др. (июнь 2018 г.). «Полиморфизмы в молекуле маркера микроглии CX3CR1 влияют на объем крови головного мозга человека» . Психиатрия и клинические нейронауки . 72 (6): 409–422. дои : 10.1111/pcn.12649 . ПМИД   29485193 . S2CID   4777950 .
  14. ^ Ву Дж, Инь RX, Линь QZ, Го Т, Ши ГЮ, Сунь JQ и др. (2014). «Два полиморфизма в гене фракталкинового рецептора CX3CR1 влияют на развитие атеросклероза: метаанализ» . Маркеры заболеваний . 2014 : 913678. doi : 10.1155/2014/913678 . ПМЦ   4158466 . ПМИД   25221380 .
  15. ^ «Ген CX3CR1 - GeneCards | Белок CX3C1 | Антитело CX3C1» . www.genecards.org . Архивировано из оригинала 19 июня 2022 г. Проверено 8 сентября 2022 г.
  16. ^ Перейти обратно: а б Понятовский Л.А., Войдасевич П., Кравчик М., Шукевич Д., Гасик Р., Кубашевский Л., Курковска-Ястржембска I (апрель 2017 г.). «Анализ роли CX3CL1 (фракталкина) и его рецептора CX3CR1 при черепно-мозговых и спинномозговых травмах: взгляд на последние достижения в действии нейрохемокиновых агентов» . Молекулярная нейробиология . 54 (3): 2167–2188. дои : 10.1007/s12035-016-9787-4 . ПМЦ   5355526 . ПМИД   26927660 .
  17. ^ Перейти обратно: а б с Имаи Т., Ясуда Н. (декабрь 2016 г.). «Терапевтическое вмешательство при воспалительных/иммунных заболеваниях путем ингибирования пути фракталкина (CX3CL1)-CX3CR1» . Воспаление и регенерация . 36 (1): 9. дои : 10.1186/s41232-016-0017-2 . ПМЦ   5725656 . ПМИД   29259682 .
  18. ^ Перейти обратно: а б с д и Пап Р., Монтско Г., Яноса Г., Сипос К., Ковач Г.Л., Пандур Э. (апрель 2020 г.). «Фракталкин регулирует взаимодействие HEC-1A/JEG-3, влияя на экспрессию генов, связанных с имплантацией, в модели совместной культуры in vitro» . Международный журнал молекулярных наук . 21 (9): 3175. doi : 10.3390/ijms21093175 . ПМЦ   7246682 . ПМИД   32365902 .
  19. ^ Имаи Т., Хиешима К., Хаскелл С., Баба М., Нагира М., Нисимура М. и др. (ноябрь 1997 г.). «Идентификация и молекулярная характеристика фракталкинового рецептора CX3CR1, который опосредует как миграцию, так и адгезию лейкоцитов» . Клетка . 91 (4): 521–530. дои : 10.1016/S0092-8674(00)80438-9 . ПМИД   9390561 . S2CID   17281691 .
  20. ^ Ландсман Л., Бар-Он Л., Цернеке А., Ким К.В., Краутгамер Р., Шагдарсурен Э. и др. (январь 2009 г.). «CX3CR1 необходим для гомеостаза моноцитов и атерогенеза, способствуя выживанию клеток» . Кровь . 113 (4): 963–972. дои : 10.1182/blood-2008-07-170787 . ПМИД   18971423 .
  21. ^ Паоличелли Р.К., Боласко Дж., Пагани Ф., Магги Л., Скианни М., Панзанелли П. и др. (сентябрь 2011 г.). «Сокращение синапсов микроглией необходимо для нормального развития мозга» . Наука . 333 (6048): 1456–1458. Бибкод : 2011Sci...333.1456P . дои : 10.1126/science.1202529 . ПМИД   21778362 . S2CID   12883061 .
  22. ^ фон Фитингофф С., Куртс С. (август 2021 г.). «Регуляция и функция CX3CR1 и его лиганда CX3CL1 при заболевании почек» . Исследования клеток и тканей . 385 (2): 335–344. дои : 10.1007/s00441-021-03473-0 . ПМК   8523406 . ПМИД   34009468 .
  23. ^ «Ген Энтрез: хемокиновый (мотив C-X3-C) рецептор 1» . Архивировано из оригинала 8 сентября 2022 г. Проверено 29 октября 2017 г.
  24. ^ Павелец П., Зиемка-Налеч М., Сипецка Дж., Залевска Т. (октябрь 2020 г.). «Влияние оси CX3CL1/CX3CR1 на неврологические расстройства» . Клетки . 9 (10): 2277. doi : 10.3390/cells9102277 . ПМК   7600611 . ПМИД   33065974 .
  25. ^ Лопес-Лопес А., Гамес Дж., Сириани Э., Моралес М., Сальвадо М., Родригес М.Дж. и др. (7 мая 2014 г.). «CX3CR1 представляет собой модифицирующий ген выживания и прогрессирования бокового амиотрофического склероза» . ПЛОС ОДИН . 9 (5): е96528. Бибкод : 2014PLoSO...996528L . дои : 10.1371/journal.pone.0096528 . ПМК   4013026 . ПМИД   24806473 .
  26. ^ Фельдман Г.Дж., Парвизи Дж., Саван Х., Эриксон Дж.А., Питерс К.Л. (сентябрь 2014 г.). «Картирование связей и секвенирование всего экзома идентифицируют общий вариант CX3CR1 в большой семье, состоящей из нескольких поколений». Журнал артропластики . 29 (9 дополнений): 238–241. дои : 10.1016/j.arth.2014.05.014 . ПМИД   24998320 .
  27. ^ Коллар А.Л., Свамидас М., О'Хэйр М., Саджиб М.С., Хоффман К.В., Сингх С.П. и др. (февраль 2018 г.). «Гомозиготная мутация CX3CR1-M280 ухудшает выживаемость моноцитов человека» . JCI-инсайт . 3 (3). doi : 10.1172/jci.insight.95417 . ПМК   5821174 . ПМИД   29415879 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .

Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 59a17e061d5f59cf9bd429ec84c85a26__1722242580
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/59/26/59a17e061d5f59cf9bd429ec84c85a26.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
CX3C motif chemokine receptor 1 - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)