Рецептор интерферона-гамма
| гамма-рецептор интерферона 1 | |||
|---|---|---|---|
 | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | ИФНГР1 | ||
| Альт. символы | ИФНГР | ||
| ген NCBI | 3459 | ||
| HGNC | 5439 | ||
| МОЙ БОГ | 107470 | ||
| RefSeq | НМ_000416 | ||
| ЮниПрот | P15260 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | 6 q23-q24 | ||
| |||
| Рецептор гамма-интерферона 2 (преобразователь гамма-интерферона 1) | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ИФНГР2 | ||
| Альт. символы | IFNGT1 | ||
| ген NCBI | 3460 | ||
| HGNC | 5440 | ||
| МОЙ БОГ | 147569 | ||
| RefSeq | НМ_005534 | ||
| ЮниПрот | P38484 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 21 q22.1 | ||
| |||
интерферон -гамма-рецептор ( IFNGR ) Белковый комплекс представляет собой гетеродимер из двух цепей: IFNGR1 и IFNGR2 . Он связывает интерферон-γ , единственный член интерферона типа II .
Структура и функции
[ редактировать ]Комплекс человеческого интерферона-гамма-рецептора состоит из гетеродимера из двух цепей: IFNGR1 и IFNGR2 . [2] [3] В нестимулированных клетках эти субъединицы не предварительно ассоциированы друг с другом, а скорее связаны через свои внутриклеточные домены с неактивными формами специфических киназ семейства Janus (Jak1 и Jak2). Jak1 и Jak2 конститутивно связаны с IFNGR1 и IFNGR2 соответственно. Связывание IFN-γ с IFNGR1 индуцирует быструю димеризацию цепей IFNGR1, тем самым образуя сайт, который распознается внеклеточным доменом IFNGR2. Индуцированная лигандом сборка полного рецепторного комплекса содержит две субъединицы IFNGR1 и две субъединицы IFNGR2, которые приводят в тесное соприкосновение внутриклеточные домены этих белков вместе с неактивными киназами Jak1 и Jak2, с которыми они связаны. В этом комплексе Jak1 и Jak2 трансактивируют друг друга, а затем фосфорилируют IFNGR1, тем самым образуя парный набор сайтов стыковки Stat1 на лигированном рецепторе. Две молекулы Stat1 затем связываются с парными сайтами стыковки, оказываются в непосредственной близости от рецептор-ассоциированных киназ JAK и активируются фосфорилирование Stat1. Тирозин-фосфорилированные молекулы Stat1 диссоциируют от своей рецепторной связи и образуют гомодимерные комплексы. Активированный Stat1 транслоцируется в ядро и после связывания со специфической последовательностью в промоторной области немедленно-ранних генов, индуцируемых IFN-γ, влияет на транскрипцию генов . [ нужна ссылка ]
Связь с болезнями
[ редактировать ]Дефицит IFNGR1 связан с повышенной восприимчивостью пациентов к некоторым инфекционным заболеваниям, особенно микобактериальным инфекциям. [4] [5]
Мутации
[ редактировать ]Диссеминированная БЦЖ- инфекция возникает у младенцев с ТКИД или другими тяжелыми дефектами Т-клеток. Однако примерно в половине случаев специфического дефекта хозяина обнаружено не было. Одно из возможных объяснений этой пристрастии было найдено у 2,5-месячной тунисской девочки, у которой была фатальная идиопатическая диссеминированная инфекция БЦЖ. [6] У четырех детей из Мальты с диссеминированной атипичной микобактериальной инфекцией при отсутствии выраженного иммунодефицита. [7] У всех пятерых детей в родословных было кровное родство. У всех пострадавших был обнаружен функциональный дефект в регуляции продукции TNFα крови макрофагами в ответ на стимуляцию IFNγ . Более того, у всех отсутствовала экспрессия IFNγR на моноцитах или лимфоцитах крови , и у каждого была обнаружена мутация в гене на хромосоме 6q22-q23, который кодирует IFNγR1. Интересно, что эти дети не были восприимчивы к инфекции, вызванной другими возбудителями, кроме микобактерий . Реакции Th1 у этих пациентов оказались нормальными. Таким образом, восприимчивость этих детей к микобактериальным инфекциям, по-видимому, является результатом внутреннего нарушения реакции пути IFNγ на эти конкретные внутриклеточные патогены, что показывает, что IFNγ обязателен для эффективной антимикобактериальной активности макрофагов. Со времени первых открытий людей с дефицитом IFNγR1 было обнаружено еще много примеров, а также были обнаружены люди с дефицитом IFNγR2. [8] [9]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ PDB : 1FG9 ; Тиль Д.Д., Ле Дю М.Х., Уолтер Р.Л., Д'Арси А., Шен С., Фунтулакис М., Гаротта Г., Винклер Ф.К., Илик С.Е. (сентябрь 2000 г.). «Наблюдение неожиданной третьей молекулы рецептора в кристаллической структуре комплекса человеческого интерферона-гамма-рецептора» . Структура . 8 (9): 927–36. дои : 10.1016/S0969-2126(00)00184-2 . ПМИД 10986460 .
- ^ Бах Э.А., Аге М., Шрайбер Р.Д. (1997). «Гамма-рецептор IFN: парадигма передачи сигналов цитокинового рецептора». Анну. Преподобный Иммунол . 15 : 563–91. doi : 10.1146/annurev.immunol.15.1.563 . ПМИД 9143700 .
- ^ Пестка С., Котенко С.В., Мутукумаран Г., Изотова Л.С., Кук Дж.Р., Гаротта Г. (1997). «Рецептор гамма-интерферона (IFN-гамма): парадигма многоцепочечного цитокинового рецептора». Цитокиновый фактор роста Rev. 8 (3): 189–206. дои : 10.1016/S1359-6101(97)00009-9 . ПМИД 9462485 .
- ^ Жуанги Э, Ламхамеди-Шерради С, Ламмас Д, Дорман С.Э., Фонданеш М.К., Дюпюи С., Дёффингер Р., Альтаре Ф, Гердлстоун Дж., Эмиль Ж.Ф., Дюкуломбье Х., Эдгар Д., Кларк Дж., Окселиус В.А., Брэй М., Новелли В., Хейн К., Фишер А., Холланд С.М., Кумараратне Д.С., Шрайбер Р.Д., Казанова Дж.Л. (1999). «Небольшая горячая точка делеции IFNGR1 человека, связанная с доминирующей восприимчивостью к микобактериальной инфекции». Нат. Жене . 21 (4): 370–8. дои : 10.1038/7701 . ПМИД 10192386 . S2CID 27637137 .
- ^ Левин М., Ньюпорт М.Дж., Д'Суза С., Калабаликис П., Браун И.Н., Леникер Х.М., Агиус П.В., Дэвис Э.Г., Трэшер А., Кляйн Н. (1995). «Семейная диссеминированная атипичная микобактериальная инфекция в детстве: ген предрасположенности к микобактериям человека?». Ланцет . 345 (8942): 79–83. дои : 10.1016/S0140-6736(95)90059-4 . ПМИД 7815885 . S2CID 28602598 .
- ^ Жуанги Э., Алтаре Ф., Ламхамеди С. и др. Дефицит интерферон-гамма-рецептора у ребенка с фатальной инфекцией бациллы Кальметта-Герена. N Engl J Med. 1996;335:1956–1961.
- ^ . Ньюпорт М.Дж., Хаксли К.М., Хьюстон С. и др. Мутация гена гамма-рецептора интерферона и восприимчивость к микобактериальной инфекции. N Engl J Med. 1996;335:1941–1949.
- ^ . Дорман С.Э., Холланд С.М. Дефекты пути интерферона-гамма и интерлейкина-12 и заболевания человека. Цитокиновый фактор роста Ред. 2000;11(4):321–333.
- ^ Ньюпорт М.Дж., Холланд С.М., Левин М. и др. Наследственные нарушения гамма-оси интерлейкин-12/23-интерферон. В: Ochs HD, Smith CIE, Puck JM, электронные ред. Первичные иммунодефицитные заболевания: молекулярно-генетический подход. Оксфорд: Издательство Оксфордского университета, 2007: 390–401.