Рецептор колониестимулирующего фактора 1

CSF1R
Доступные структуры
ПДБ	Поиск ортологов: PDBe RCSB
showСписок идентификационных кодов PDB
	2I0V, 2I0Y, 2I1M, 2OGV, 3BEA, 3DPK, 3KRJ, 3KRL, 3LCD, 3LCO, 4DKD, 4HW7, 4LIQ, 4R7H, 4R7I, 4WRL, 4WRM
Идентификаторы
Псевдонимы	CSF1R , C-FMS, CD115, CSF-1R, CSFR, FIM2, FMS, HDLS, M-CSF-R, рецептор колониестимулирующего фактора 1, BANDDOS, HDLS1
Внешние идентификаторы	Опустить : 164770 ; МГИ : 1339758 ; Гомологен : 3817 ; GeneCards : CSF1R ; ОМА : CSF1R — ортологи
Номер ЕС	2.7.10.1
showМестоположение гена ( человек )
Chr.	Chromosome 5 (human)
End	150,113,372 bp
showМестоположение гена ( Мышь )
Chr.	Chromosome 18 (mouse)
End	61,265,221 bp
show экспрессии РНК Характер
	Top expressed in
	granulocyte; ; monocyte; ; spleen; ; right coronary artery; ; placenta; ; inferior ganglion of vagus nerve; ; retinal pigment epithelium; ; gallbladder; ; appendix; ; lymph node;
	Top expressed in
	stroma of bone marrow; ; retinal pigment epithelium; ; ankle; ; motor neuron; ; tibiofemoral joint; ; internal carotid artery; ; calvaria; ; substantia nigra; ; gastrula; ; globus pallidus;
	More reference expression data
	More reference expression data
showГенная онтология
Molecular function	nucleotide binding; protein tyrosine kinase activity; protein kinase activity; transferase activity; transmembrane receptor protein tyrosine kinase activity; kinase activity; protein homodimerization activity; ATP binding; protein phosphatase binding; macrophage colony-stimulating factor receptor activity; cytokine binding; protein binding; receptor tyrosine kinase; transmembrane signaling receptor activity;
Cellular component	integral component of membrane; integral component of plasma membrane; membrane; cell surface; CSF1-CSF1R complex; nucleoplasm; plasma membrane; intracellular membrane-bounded organelle; cytoplasm; receptor complex;
Biological process	negative regulation of cell population proliferation; transmembrane receptor protein tyrosine kinase signaling pathway; positive regulation of protein serine/threonine kinase activity; mammary gland duct morphogenesis; positive regulation of cell motility; macrophage colony-stimulating factor signaling pathway; phosphatidylinositol-mediated signaling; negative regulation of apoptotic process; positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade; signal transduction; axon guidance; multicellular organism development; monocyte differentiation; macrophage differentiation; ruffle organization; positive regulation of cell migration; cellular response to cytokine stimulus; protein autophosphorylation; peptidyl-tyrosine phosphorylation; olfactory bulb development; regulation of bone resorption; phosphatidylinositol metabolic process; protein phosphorylation; positive regulation of protein tyrosine kinase activity; cell-cell junction maintenance; osteoclast differentiation; innate immune response; regulation of actin cytoskeleton reorganization; immune system process; inflammatory response; positive regulation of protein phosphorylation; forebrain neuron differentiation; phosphorylation; cellular response to macrophage colony-stimulating factor stimulus; positive regulation of cell population proliferation; regulation of cell shape; cell population proliferation; positive regulation of tyrosine phosphorylation of STAT protein; cytokine-mediated signaling pathway; hemopoiesis; negative regulation of signal transduction; cell differentiation; hematopoietic progenitor cell differentiation; positive regulation of MAPK cascade; response to ischemia; microglial cell proliferation; positive regulation by host of viral process;
	Sources:Amigo / QuickGO
hideОртологи
	1436
	12978
	ENSG00000182578
	ENSMUSG00000024621
	P07333
	P09581
	НМ_001288705 ; НМ_005211 ; НМ_001349736 ; НМ_001375320 ; НМ_001375321
	НМ_001037859 ; НМ_007779
	НП_001275634 ; НП_005202 ; НП_001336665 ; НП_001362249 ; НП_001362250
	НП_001032948
	Викиданные
Просмотр/редактирование человека	Просмотр/редактирование мыши

Рецептор колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R), также известный как рецептор колониестимулирующего фактора макрофагов (M-CSFR) и CD115 (кластер дифференциации 115), представляет собой белок клеточной поверхности , кодируемый человеческим CSF1R геном (известным также как c -ФМС). ^{[ 5 ]}^{[ 6 ]} CSF1R представляет собой рецептор , который может активироваться двумя лигандами : колониестимулирующим фактором 1 (CSF-1) и интерлейкином-34 (IL-34). CSF1R высоко экспрессируется в миелоидных клетках, и передача сигналов CSF1R необходима для выживания , пролиферации и дифференцировки многих типов миелоидных клеток in vivo и in vitro . Передача сигналов CSF1R участвует во многих заболеваниях и используется в терапии рака , нейродегенерации и воспалительных заболеваний костей .

Ген

В геноме человека ген CSF1R расположен на хромосоме 5 (5q32), а у мышей ген Csf1r расположен на хромосоме 18 (18D). CSF1R Длина составляет 60,002 килобаз (кбс). Гемопоэтические стволовые клетки экспрессируют CSF1R на низких уровнях, но CSF1R высоко экспрессируется в более дифференцированных типах миелоидных клеток, таких как моноциты , макрофаги , остеокласты , миелоидные дендритные клетки , микроглия и клетки Панета . ^{[ 7 ]} Экспрессия CSF1R контролируется двумя альтернативными промоторами , активными в определенных типах тканей. Экзон 1 CSF1R специфически транскрибируется в трофобластических клетках , тогда как экзон 2 специфически транскрибируется в макрофагах. Активация транскрипции CSF1R регулируется несколькими факторами транскрипции, включая Ets и PU.1 . Экспрессия гена CSF1R в макрофагах регулируется промотором, расположенным выше экзона 2, и другой высококонсервативной областью, называемой интронным регуляторным элементом fms (FIRE). FIRE представляет собой область длиной 250 п.н. в интроне 2, которая регулирует элонгацию транскрипта во время транскрипции CSF1R в макрофагах. Специфическая делеция FIRE предотвращает дифференцировку только определенных типов макрофагов, таких как микроглия головного мозга и макрофаги в коже, почках, сердце и брюшине, тогда как делеция всего мышиного гена Csf1r широко предотвращает дифференцировку макрофагов, вызывая глубокие дефекты развития. ^{[ 8 ]} Кроме того, первый интрон гена CSF1R содержит транскрипционно неактивный рибосомальным белком L7 , процессированный псевдоген , ориентированный в направлении, противоположном гену CSF1R . ^{[ 5 ]}

Белок

CSF1R, белок, кодируемый геном CSF1R, представляет собой тирозинкиназы трансмембранный рецептор рецепторов CSF1/ PDGF и член семейства тирозинпротеинкиназ . CSF1R содержит 972 аминокислоты, его молекулярная масса , по прогнозам, составляет 107,984 кДа , и он состоит из внеклеточного и цитоплазматического доменов . Внеклеточный домен имеет 3 N-концевых домена иммуноглобулина (Ig) (D1-D3), которые связывают лиганд, 2 домена Ig (D4-D5), которые стабилизируют лиганд, линкерную область и однопроходную трансмембранную спираль. Цитоплазматический домен имеет околомембранный домен и тирозинкиназный домен, который прерывается киназным вставочным доменом. В состоянии покоя околомембранный домен CSF1R переходит в аутоингибирующее положение, чтобы предотвратить передачу сигнала цитозольного домена CSF1R. ^{[ 8 ]} При связывании лиганда с внеклеточными доменами Ig CSF1R димеризуется нековалентно и аутофосфорилирует несколько остатков тирозина. Эта первая волна фосфорилирования тирозина CSF1R создает фосфотирозин-связывающие домены , с которыми могут связываться эффекторные белки и инициировать различные клеточные реакции. Многие белки фосфорилируются по тирозину в ответ на передачу сигналов CSF1R ( таблица 1 ), включая p85 , Cbl и Gab3, которые важны для выживания, дифференцировки, хемотаксиса и актинового цитоскелета миелоидных клеток. Первая волна фосфорилирования тирозина также приводит к ковалентной димеризации CSF1R через дисульфидные связи . Ковалентная димеризация CSF1R важна для ряда модификаций самого CSF1R, включая вторую волну фосфорилирования тирозина, фосфорилирования серина, убиквитинирования и, в конечном итоге, эндоцитоза , который прекращает передачу сигнала путем доставки комплекса лиганд-CSF1R в лизосому для деградации. ^{[ 9 ]} Колониестимулирующий фактор 1 (CSF-1) и интерлейкин-34 CSF1R (IL-34) являются лигандами . Оба лиганда регулируют выживаемость, пролиферацию и дифференцировку миелоидных клеток, но CSF-1 и IL-34 различаются по своей структуре, распределению в организме и специфическим клеточным сигнальным каскадам, запускаемым при связывании с CSF1R. ^{[ 8 ]}

Таблица 1. Сигнальные белки CSF-1R в миелоидных клетках ^{[ 9 ]}
Белок	Полное название белка; функция
СФК	Тирозинкиназы семейства Src
Грб2	Адаптер
Мона	Моноцитарный адаптер; адаптер
Соц1	Супрессор передачи сигналов цитокина-1; адаптер
ПЛКγ	Фосфолипаза C-γ
р85 ПИ3К	Регуляторное подразделение ПИ3К
Кбл	Линия Каситас Б; адаптер убиквитин-лигазы
ФМИП	FMS-взаимодействующий белок; функция неизвестна
ПП2А	протеинфосфатаза 2А; серин/треонин фосфатаза
Пик2	Богатая пролином и Ca2C-активируемая тирозинкиназа
Паксилин	Фокальный комплексный адаптер
PTPφ	ПТП для фосфопаксиллина
МАЙП/ПСТПИП2	Макрофаг-актин-ассоциированный и тирозин-фосфорилированный белок; объединение актина
Иба1	ионизированный белок-адаптер 1, связывающийся с Ca2C; объединение актина
Габ2	Grb2-ассоциированное связующее-2; Адаптер
Габ3	Grb2-ассоциированное связующее-3; адаптер
КОРАБЛЬ1	SH2-домен, содержащий полиинозитолфосфатазу-1
ШП1	SH2-доменсодержащая фосфатаза-1; ПТП
ШП2	SH2-доменсодержащая фосфатаза-2; ПТП
ПКЦ-δ	Протеинкиназа Cd
Нет	ген, родственный PKA (Pkare); протеинкиназа
МысПДЗ	миозин 110 кДа XVIIIA
СТАТ1 , СТАТ3 , СТАТ5	Преобразователи сигналов и активаторы транскрипции-1, -2, -3; факторы транскрипции
Док1 , Док2 , Док3	Ниже киназы-1, -2, -3; адаптеры
Вав	Гуанин-нуклеотидообменный фактор семейства Rho
БЛИМП-1	белок-1 созревания, индуцированный B-лимфоцитами; репрессор транскрипции

Функция

Остеокласты

Иллюстрировано поперечное сечение активированного остеокласта.

Остеокласты — это многоядерные клетки, которые поглощают и удаляют кость, что имеет решающее значение для роста новых костей и поддержания прочности костей. Остеокласты имеют решающее значение для цикла ремоделирования кости , который достигается за счет построения кости остеобластами , реабсорбции остеокластами и ремоделирования остеобластами. ^{[ 10 ]} Клетки-предшественники остеокластов и зрелые остеокласты требуют стимуляции CSF1R для выживания. Блокировка передачи сигналов CSF1R предотвращает пролиферацию, созревание и слияние клеток-предшественников остеокластов в многоядерные клетки. Стимуляция CSF1R способствует остеокластогенезу (дифференцировке моноцитов в остеокласты). Передача сигналов CSF1R в предшественниках остеокластов способствует выживанию за счет активации белка Bcl-X(L) , ингибитора проапоптотической каспазы-9 . Передача сигналов CSF1R в зрелых остеокластах способствует выживанию за счет стимуляции киназы mTOR/S6 и котранспортера Na/HCO3, NBCn1. ^{[ 11 ]} Передача сигналов CSF1R также напрямую регулирует функцию остеокластов. Остеокласты мигрируют вдоль поверхности кости, затем прикрепляются к кости, разрушая и реабсорбируя костный матрикс. Передача сигналов CSF1R положительно регулирует это поведение, увеличивая хемотаксис остеокластов и реабсорбцию кости. ^{[ 10 ]}

Моноциты и макрофаги

Иллюстрированная схема моноцитов, макрофагов, происходящих из моноцитов, и купферовских клеток печени.

Моноциты и макрофаги представляют собой мононуклеарные фагоциты . Моноциты циркулируют в крови и способны дифференцироваться в макрофаги или дендритные клетки , а макрофаги представляют собой терминально дифференцированные тканерезидентные клетки. Передача сигналов CSF1R необходима для дифференцировки клеток микроглии и Лангерганса , которые происходят из клеток-предшественников желточного мешка с высокой экспрессией CSF1R. ^{[ 7 ]} Передача сигналов CSF1R лишь частично необходима для других тканевых макрофагов и не является необходимой для моноцитопоэза (продуцирования моноцитов и макрофагов) из гемопоэтических стволовых клеток . ^{[ 7 ]} Макрофаги тимуса и лимфатических узлов почти полностью независимы от передачи сигналов CSF1R. В макрофагах, выживание которых полностью или частично зависит от передачи сигналов CSF1R, CSF1R способствует выживанию путем активации PI3K . ^{[ 9 ]} Передача сигналов CSF1R также регулирует функцию макрофагов. Одной из функций передачи сигналов CSF1R является содействие защите тканей и заживлению после повреждений. Повреждение почек вызывает повышение уровня CSF-1 и CSF1R в эпителиальных клетках канальцев. Это способствует пролиферации и выживанию поврежденных эпителиальных клеток канальцев и способствует развитию противовоспалительных фенотипов в резидентных макрофагах, что способствует заживлению почек. ^{[ 10 ]} Наконец, активация CSF1R является сильным хемокинетическим сигналом, индуцирующим поляризацию макрофагов и хемотаксис по направлению к источнику лиганда CSF1R. Этот ответ макрофагов требует быстрых морфологических изменений, которые достигаются за счет ремоделирования актинового цитоскелета через сигнальные пути Src/ Pyk2 и PI3K . ^{[ 9 ]}

Микроглия

Микроглия – это тканерезидентные фагоциты центральной нервной системы . Передача сигналов CSF1R способствует миграции примитивных клеток-предшественников микроглии из эмбрионального желточного мешка в развивающийся мозг до формирования гематоэнцефалического барьера . В перинатальном развитии микроглия играет важную роль в синаптической обрезке - процессе, при котором микроглия фагоцитирует слабые и неактивные синапсы посредством связывания рецептора 3 микроглиального комплемента (CR3) (комплекса CD11b и CD18 ) со связанным с синапсом iC3b. Csf1r Потеря функции подавляет обрезку синапсов и приводит к чрезмерному количеству нефункциональных синапсов в мозге. Во взрослом возрасте CSF1R необходим для пролиферации и выживания микроглии. ^{[ 12 ]} Подавление передачи сигналов CSF1R во взрослом возрасте вызывает почти полное (>99%) истощение (смерть) микроглии головного мозга, однако обращение ингибирования CSF1R стимулирует пролиферацию оставшейся микроглии и повторное заселение свободных от микроглии ниш в мозге. ^{[ 13 ]} Продукция лигандов CSF1R CSF-1 и IL-34 увеличивается в головном мозге после травмы или вирусной инфекции, что заставляет микроглию пролиферировать и выполнять иммунные реакции. ^{[ 12 ]}

Нейральные клетки-предшественники

Было обнаружено, что передача сигналов CSF1R играет важную роль в немиелоидных клетках, таких как нервные клетки-предшественники, мультипотентные клетки, которые способны самообновляться или окончательно дифференцироваться в нейроны , астроциты и олигодендроциты . Мыши с Csf1r потерей функции имеют значительно больше нейральных клеток-предшественников в генеративных зонах и меньше зрелых нейронов в пластинках переднего мозга из-за отсутствия созревания клеток-предшественников и радиальной миграции. Эти фенотипы также наблюдались у животных с Csf1r условным нокаутом , особенно в нервных клетках-предшественниках, указывая тем самым, что передача сигналов CSF1R нервными клетками-предшественниками важна для созревания определенных нейронов. ^{[ 11 ]} Исследования с использованием культивируемых нервных клеток-предшественников также показывают, что передача сигналов CSF1R стимулирует созревание нервных клеток-предшественников. ^{[ 12 ]}

Зародышевые клетки

CSF1R экспрессируется в ооцитах , трофобласте и оплодотворенных эмбрионах до имплантации в матку . ^{[ 8 ]} Исследования с использованием ранних эмбрионов мышей in vitro показали, что активация CSF1R стимулирует образование полости бластоцисты и увеличивает количество клеток трофобласта. Csf1r У мышей с потерей функции наблюдаются некоторые нарушения репродуктивной системы в эстральном цикле и частоте овуляции , а также уменьшение количества антральных фолликулов и макрофагов яичников. Неясно, Csf1r потерей защитных эффектов макрофагов яичников или потерей передачи сигналов CSF1R в самих ооцитах. обусловлена ли дисфункция овуляции у мышей с потерей функции ^{[ 11 ]}

Клиническое значение

Заболевания костей

Ремоделирование кости регулируется взаимной перекрестной регуляцией между остеокластами и остеобластами. В результате дисфункция передачи сигналов CSF1R напрямую влияет на реабсорбцию (остеокласты) и косвенно влияет на отложение кости (остеобласты). При воспалительных артритах, таких как ревматоидный артрит , псориатический артрит и болезнь Крона , провоспалительный цитокин TNF-α синовиальными макрофагами секретируется , который стимулирует стромальные клетки и остеобласты для выработки CSF-1. Увеличение CSF-1 способствует пролиферации остеокластов и предшественников остеокластов и увеличивает реабсорбцию остеокластов в кости. Это патогенное увеличение активности остеокластов вызывает аномальную потерю костной массы или остеолиз . ^{[ 14 ]} На животных моделях ревматоидного артрита введение CSF-1 увеличивает тяжесть заболевания, тогда как Csf1r уменьшает воспаление и эрозию суставов. потеря функции ^{[ 10 ]} При редком заболевании костей, называемом болезнью Горэма-Стаута , повышенная выработка CSF-1 лимфатическими эндотелиальными клетками аналогичным образом приводит к избыточному остеокластогенезу и остеолизу . ^{[ 8 ]} Кроме того, в постменопаузе потеря эстрогена было обнаружено, что влияет на передачу сигналов CSF1R и вызывает остеопороз . Дефицит эстрогена вызывает остеопороз за счет усиления выработки TNF-α активированными Т-клетками . Как и при воспалительном артрите, TNF-α стимулирует стромальные клетки вырабатывать CSF-1, что увеличивает передачу сигналов CSF1R в остеокластах. ^{[ 15 ]}

Рак

Опухолеассоциированные макрофаги (ТАМ) реагируют на ранние стадии рака противовоспалительными иммунными реакциями, которые поддерживают выживание опухоли за счет здоровых тканей. Инфильтрация опухоли ТАМ, экспрессирующими CSF1R, дает отрицательный прогноз и коррелирует с плохой выживаемостью людей с лимфомой и солидными опухолями. Микроокружение опухоли часто продуцирует высокие уровни CSF-1, создавая петлю положительной обратной связи , в которой опухоль стимулирует выживание ТАМ, а ТАМ способствуют выживанию и росту опухоли. Таким образом, передача сигналов CSF1R в ТАМ связана с выживанием опухоли, ангиогенезом , резистентностью к терапии и метастазированием . Продукция CSF-1 опухолями головного мозга, называемыми глиобластомами, приводит к тому, что микроглия (макрофаги головного мозга) проявляют иммуносупрессивный и опухолевой фенотип. ^{[ 16 ]} Ингибирование CSF1R на моделях глиобластомы мышей полезно и улучшает выживаемость за счет ингибирования функций микроглии, способствующих развитию опухолей. Мышиные модели рака молочной железы также показывают, что Csf1r потеря функции задерживает инфильтрацию и метастазирование ТАМ. Поскольку противораковые макрофаги и микроглия полагаются на передачу сигналов GM-CSF и IFN-γ вместо CSF-1, ингибирование передачи сигналов CSF1R было предложено в качестве терапевтической мишени при раке, направленной преимущественно на истощение ТАМ, допускающих опухоль. ^{[ 8 ]}^{[ 12 ]} Кроме того, мутации в самом гене CSF1R связаны с некоторыми видами рака, такими как хронический миеломоноцитарный лейкоз и острый миелобластный лейкоз типа М4 . ^{[ 17 ]}

Неврологические расстройства

Лейкоэнцефалопатия у взрослых

Из-за важности гена CSF1R для выживания, созревания и функционирования миелоидных клеток потеря функции в обеих унаследованных копиях гена CSF1R приводит к постнатальной смертности. Гетерозиготные мутации в гене CSF1R предотвращают передачу сигналов CSF1R и вызывают аутосомно-доминантное нейродегенеративное заболевание, называемое лейкоэнцефалопатией взрослых , которое характеризуется деменцией , исполнительной дисфункцией и судорогами . Частичная потеря CSF1R при лейкоэнцефалопатии у взрослых приводит к появлению морфологических и функциональных дефицитов микроглии (нарушение продукции цитокинов и фагоцитоза ), что связано с аксонов повреждением , демиелинизацией и гибелью нейронов. Передача сигнала комплексом DAP12 - TREM2 в микроглии находится ниже передачи сигналов CSF1R и необходима для фагоцитоза микроглии клеточного мусора и поддержания гомеостаза мозга. ^{[ 18 ]}^{[ 12 ]} Дефицит TREM2 в культивируемых миелоидных клетках предотвращает стимуляцию пролиферации лечением CSF-1. Сходство между болезнью Насу-Хаколы (вызванной мутациями DAP12 или TREM2 ) и лейкоэнцефалопатией у взрослых позволяет предположить, что частичная потеря передачи сигналов CSF1R микроглии способствует нейродегенерации. Нарушения нейрогенеза и выживания нейронов также наблюдаются при лейкоэнцефалопатии у взрослых из-за нарушения передачи сигналов CSF1R в нервных клетках-предшественниках. ^{[ 12 ]}

Другие заболевания и расстройства головного мозга

Передача сигналов CSF1R участвует в ряде заболеваний и нарушений центральной нервной системы . Исследования с использованием животных моделей эпилепсии ( припадков, вызванных каиновой кислотой ) показывают, что передача сигналов CSF1 во время судорог защищает нейроны, активируя передачу сигналов CREB в нейронах . CSF1R Агонизм во время судорог увеличивает выживаемость нейронов, тогда как нейрон-специфическая Csf1r потеря функции ухудшает эксайтотоксичность каиновой кислоты , что позволяет предположить, что передача сигналов CSF1R в нейронах напрямую защищает от повреждения нейронов, связанного с судорогами. ^{[ 12 ]} Хотя передача сигналов CSF1R полезна в определенных контекстах, она вредна при заболеваниях, при которых микроглия вызывает повреждение тканей. При болезни Шарко-Мари-Тута 1 типа секреция CSF-1 эндоневральными клетками стимулирует пролиферацию и активацию макрофагов и микроглии, которые вызывают демиелинизацию. Аналогично при рассеянном склерозе передача сигналов CSF1R поддерживает выживание воспалительной микроглии, которая способствует демиелинизации. Ингибирование CSF1R профилактически снижает демиелинизацию на аутоиммунного энцефаломиелита экспериментальной животной модели . Роль передачи сигналов CSF1R при болезни Альцгеймера более сложна, поскольку микроглия одновременно защищает и повреждает мозг в ответ на патологию болезни Альцгеймера. CSF-1 стимулирует первичную культивированную микроглию человека к фагоцитозу токсичных Aβ _1–42 пептидов . Микроглия также инициирует TREM2-зависимый иммунный ответ на амилоидные бляшки , которые защищают нейроны. ^{[ 19 ]}^{[ 20 ]} Однако микроглия при болезни Альцгеймера также чрезмерно секретирует воспалительные цитокины и сокращает синапсы, что приводит к потере синапсов, гибели нейронов и когнитивным нарушениям . ^{[ 21 ]} И стимуляция, и ингибирование CSF1R улучшают когнитивные функции на моделях болезни Альцгеймера. ^{[ 12 ]} Таким образом, микроглия, по-видимому, выполняет как защитные, так и нейротоксические функции во время нейродегенерации болезни Альцгеймера. ^{[ 22 ]}^{[ 23 ]} Аналогичные результаты были получены при исследованиях повреждений головного мозга мышей, которые показали, что ингибирование CSF1R после повреждения улучшает восстановление, но ингибирование во время повреждения ухудшает восстановление. ^{[ 12 ]} Терапия, нацеленная на CSF1R, при неврологических расстройствах может влиять как на вредные, так и на полезные функции микроглии.

Терапия

Химическая структура пексидартиниба (PLX3397), низкомолекулярного ингибитора CSF1R, одобренного FDA.

Структура легкой и тяжелой цепи моноклонального антитела эмактузумаба в комплексе с CSF1R.

Поскольку передача сигналов TAM CSF1R является допустимой для опухоли и может вызывать устойчивость опухоли к лечению, передача сигналов CSF1R является многообещающей терапевтической мишенью при лечении рака. В нескольких исследованиях изучалась эффективность ингибитора CSF1R в качестве монотерапии и комбинированной терапии при рефрактерном и метастатическом раке. Несколько низкомолекулярных ингибиторов и моноклональных антител, нацеленных на CSF1R, находятся в стадии клинической разработки для терапии рака ( таблица 2 ). Пексидартиниб (PLX3397) представляет собой низкомолекулярный ингибитор тирозина CSFR (а также cKIT , FLT3 и VEGFR ), который на данный момент находится в наиболее клинической разработке. В нескольких завершенных и параллельных клинических исследованиях была проверена эффективность и безопасность пексидартиниба в качестве монотерапии меланомы с мутацией c-kit , рака предстательной железы , глиобластомы , классической лимфомы Ходжкина , нейрофибромы , саркомы и лейкозов . ^{[ 16 ]} В 2019 году пексидартиниб был одобрен FDA для лечения теносиновиальных гигантоклеточных опухолей диффузного типа — доброкачественной опухоли, которая развивается из синовиальной ткани, выстилающей суставы. ^{[ 24 ]}

Таблица 2. Терапия, нацеленная на CSF1R, находящаяся в клинической разработке ^{[ 8 ]}^{[ 16 ]}
Название препарата	Форма	Цели	Клинические испытания заболеваний
Пексидартиниб (PLX3397)	Малая молекула	CSF1R, c-KIT , VEGFR и Flt3	Аутоиммунные заболевания , болезнь Альцгеймера , лейкемия , акральная меланома , меланома слизистой оболочки
Иматиниб	Малая молекула	CSF1R, ABL , c-KIT и PDGFR-β.	Остеопороз , остеолиз , хронический миелолейкоз (ХМЛ), рак молочной железы
PLX5622	Малая молекула	CSF1R	Ревматоидный артрит , рак, нейропатическая боль , болезнь Альцгеймера
Сотулетиниб (BLZ945)	Малая молекула	CSF1R, c-KIT, PDGFRβ и Flt3	Солидные опухоли , боковой амиотрофический склероз
GW2580	Малая молекула	CSF1R	Артрит, остеопороз, рак
Ки20227	Малая молекула	CSF1R, VEGFR2, c-KIT и PDGFRβ	Остеолиз, рак молочной железы
Эдикотиниб (JNJ-40346527)	Малая молекула	CSF1R, c-KIT и Flt3	Болезнь Альцгеймера, ХЛЛ , ревматоидный артрит, нейродегенеративные заболевания
Эмактузумаб (RG7155)	Моноклональное антитело	CSF1R	Солидные опухоли
IMC-CS4 (LY3022855)	Моноклональное антитело	CSF1R	Солидные опухоли, рак молочной железы, рак простаты
АМГ820	Моноклональное антитело	CSF1R	Солидные опухоли

Безопасность ингибирования CSF1R

Безопасность ингибиторов CSF1R подробно охарактеризована в клинических испытаниях различных малых молекул и моноклональных антител, представленных в Таблице 2. В некоторых исследованиях не было обнаружено дозолимитирующей токсичности ингибиторов CSF1R , в то время как в других исследованиях наблюдалась токсичность при высоких дозах и определили максимально переносимую дозу . В ходе многочисленных исследований наиболее частыми побочными эффектами были утомляемость , повышение уровня ферментов печени ( креатинкиназы , лактатдегидрогеназы , аспартатаминотрансферазы , аланинтрансферазы ), отеки , тошнота , слезотечение и снижение аппетита, но признаков токсичности для печени обнаружено не было. Существуют некоторые различия в побочных эффектах моноклональных антител по сравнению с низкомолекулярными ингибиторами CSF1R. Отек чаще возникал при лечении моноклональными антителами по сравнению с лечением небольшими молекулами, что позволяет предположить, что иммунный ответ на моноклональные антитела может вызывать некоторые побочные эффекты. Кроме того, некоторые низкомолекулярные ингибиторы неспецифичны для CSF1R, и наблюдаемые побочные эффекты могут быть объяснены нецелевыми эффектами. Например, было обнаружено, что лечение пексидартинибом меняет цвет волос, предположительно из-за его воздействия на KIT-киназа . В целом ингибиторы CSF1R имеют благоприятный профиль безопасности при ограниченной токсичности. ^{[ 16 ]}

Споры

Ингибиторы CSF1R, такие как PLX5622, широко используются для изучения роли микроглии в доклинических моделях мышиной болезни Альцгеймера, инсульта , черепно-мозговой травмы и старения . PLX5622 обычно используется для исследования микроглии, поскольку PLX5622 имеет более высокую биодоступность в мозге и специфичность CSF1R по сравнению с другими ингибиторами CSF1R, такими как PLX3397 . ^{[ 13 ]} В 2020 году исследователи Дэвид Хьюм ( Университет Квинсленда ) и Ким Грин ( UCI письмо, ) опубликовали в академическом журнале PNAS защищающее использование низкомолекулярных ингибиторов CSF1R для изучения микроглии при заболеваниях головного мозга. ^{[ 25 ]} Это письмо было ответом на первичную исследовательскую работу, опубликованную в PNAS ведущим корреспондентом Элефтериосом Пасхалисом ( HMS ) и другими, в которой были представлены доказательства того, что исследования микроглии с использованием PLX5622 осложняются ингибированием CSF1R в периферических макрофагах. Пасхалис и его коллеги опубликовали последующее письмо в PNAS, защищая результаты опубликованного ими исследования. ^{[ 26 ]}

Взаимодействия

Было показано, что рецептор колониестимулирующего фактора 1 взаимодействует с:

ген Cbl , ^{[ 27 ]}
ФИН , ^{[ 28 ]}
Грб2 , ^{[ 29 ]}
Супрессор передачи сигналов цитокинов 1 , ^{[ 30 ]} Этот рецептор также связан с клетками МПС.

См. также

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000182578 – Ensembl , май 2017 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000024621 – Ensembl , май 2017 г.
^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Jump up to: ^а ^б EnterGene 1436
^ Галланд Ф., Стефанова М., Лафаж М., Бирнбаум Д. (1992). «Локализация 5'-конца онкогена MCF2 на хромосоме человека 15q15----q23». Цитогенетика и клеточная генетика . 60 (2): 114–116. дои : 10.1159/000133316 . ПМИД 1611909 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Стэнли Э.Р., Читу В. (июнь 2014 г.). «Передача сигналов рецептора CSF-1 в миелоидных клетках» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 6 (6): а021857. doi : 10.1101/cshperspect.a021857 . ПМК 4031967 . ПМИД 24890514 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Мун Ш., Пак П.С., Пак-Мин К.Х. (август 2020 г.). «Рецептор M-CSF в остеокластах и за его пределами» . Экспериментальная и молекулярная медицина . 52 (8): 1239–1254. дои : 10.1038/s12276-020-0484-z . ПМК 8080670 . ПМИД 32801364 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Пиксли Ф.Дж., Стэнли Э.Р. (ноябрь 2004 г.). «Регуляция CSF-1 блуждающих макрофагов: сложность в действии». Тенденции в клеточной биологии . 14 (11): 628–638. дои : 10.1016/j.tcb.2004.09.016 . ПМИД 15519852 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Эль-Гамаль М.И., Аль-Амин С.К., Аль-Куми Д.М., Хамад М.Г., Джалал Н.А., О Ч. (июль 2018 г.). «Последние достижения киназы рецептора колониестимулирующего фактора-1 (CSF-1R) и ее ингибиторов». Журнал медицинской химии . 61 (13): 5450–5466. doi : 10.1021/acs.jmedchem.7b00873 . ПМИД 29293000 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Читу В., Стэнли Э.Р. (2017). «Регуляция эмбрионального и постнатального развития рецептором CSF-1» . Актуальные темы биологии развития . 123 . Эльзевир: 229–275. дои : 10.1016/bs.ctdb.2016.10.004 . ISBN 978-0-12-801513-1 . ПМЦ 5479137 . ПМИД 28236968 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я Читу В., Гохан Ш., Нанди С., Мелер М.Ф., Стэнли Э.Р. (июнь 2016 г.). «Новая роль рецептора CSF-1 и его лигандов в нервной системе» . Тенденции в нейронауках . 39 (6): 378–393. дои : 10.1016/j.tins.2016.03.005 . ПМЦ 4884457 . ПМИД 27083478 .
^ Jump up to: ^а ^б Грин К.Н., Крэпсер Дж.Д., Хохсфилд, Лос-Анджелес (сентябрь 2020 г.). «Убить микроглию: аргументы в пользу ингибиторов CSF1R» . Тенденции в иммунологии . 41 (9): 771–784. дои : 10.1016/j.it.2020.07.001 . ПМЦ 7484341 . ПМИД 32792173 .
^ Мбалавиеле Г., Новак Д.В., Шетт Г., Тейтельбаум С.Л. (июнь 2017 г.). «Воспалительный остеолиз: заговор против кости» . Журнал клинических исследований . 127 (6): 2030–2039. дои : 10.1172/JCI93356 . ПМК 5451216 . ПМИД 28569732 .
^ Чжао Р. (2012). «Иммунная регуляция функции остеокластов при постменопаузальном остеопорозе: критический междисциплинарный взгляд» . Международный журнал медицинских наук . 9 (9): 825–832. дои : 10.7150/ijms.5180 . ПМЦ 3491443 . ПМИД 23136547 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Каннариле М.А., Вайссер М., Джейкоб В., Джегг А.М., Рис CH, Рюттингер Д. (июль 2017 г.). «Ингибиторы колониестимулирующего рецептора фактора 1 (CSF1R) в терапии рака» . Журнал иммунотерапии рака . 5 (1): 53. дои : 10.1186/s40425-017-0257-y . ПМК 5514481 . ПМИД 28716061 .
^ Ридж С.А., Уорвуд М., Осьер Д., Джейкобс А., Падуя Р.А. (февраль 1990 г.). «Мутации FMS у миелодиспластических, лейкемических и нормальных субъектов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 87 (4): 1377–1380. Бибкод : 1990PNAS...87.1377R . дои : 10.1073/pnas.87.4.1377 . JSTOR 2353838 . ПМК 53478 . ПМИД 2406720 .
^ Джей Т.Р., фон Заукен В.Е., Ландрет Г.Е. (август 2017 г.). «TREM2 при нейродегенеративных заболеваниях» . Молекулярная нейродегенерация . 12 (1): 56. дои : 10.1186/s13024-017-0197-5 . ПМК 5541421 . ПМИД 28768545 .
^ Ульрих Дж.Д., Улланд Т.К., Колонна М., Хольцман Д.М. (апрель 2017 г.). «Выяснение роли TREM2 в болезни Альцгеймера» . Нейрон . 94 (2): 237–248. дои : 10.1016/j.neuron.2017.02.042 . ПМИД 28426958 . S2CID 4943986 .
^ Де Струпер Б., Карран Э. (февраль 2016 г.). «Клеточная фаза болезни Альцгеймера» . Клетка . 164 (4): 603–615. дои : 10.1016/j.cell.2015.12.056 . ПМИД 26871627 . S2CID 14832382 .
^ Сонг ВМ, Колонна М (октябрь 2018 г.). «Идентичность и функция микроглии при нейродегенерации». Природная иммунология . 19 (10): 1048–1058. дои : 10.1038/s41590-018-0212-1 . ПМИД 30250185 . S2CID 52822422 .
^ Подлесный-Драбинок А., Маркора Э., Гоат А.М. (декабрь 2020 г.). «Микроглиальный фагоцитоз: процесс, связанный с заболеванием, возникающий из генетики болезни Альцгеймера» . Тенденции в нейронауках . 43 (12): 965–979. doi : 10.1016/j.tins.2020.10.002 . ПМК 9080913 . ПМИД 33127097 .
^ Сьерксма А., Эскотт-Прайс В., Де Струпер Б. (октябрь 2020 г.). «Перевод генетического риска болезни Альцгеймера в механистическое понимание и цели лекарств» . Наука . 370 (6512): 61–66. Бибкод : 2020Sci...370...61S . дои : 10.1126/science.abb8575 . ПМИД 33004512 . S2CID 222080969 .
^ Центр оценки и исследований лекарств (20 декабря 2019 г.). «FDA одобрило пексидартиниб для лечения теносиновиальной гигантоклеточной опухоли» . FDA .
^ Грин К.Н., Хьюм Д.А. (январь 2021 г.). «О полезности ингибиторов CSF1R» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 118 (4): e2019695118. Бибкод : 2021PNAS..11819695G . дои : 10.1073/pnas.2019695118 . ПМЦ 7848745 . ПМИД 33446486 .
^ Лей Ф., Цуй Н., Чжоу С., Ходош Дж., Ваввас Д.Г., Пасхалис Э.И. (январь 2021 г.). «Ответ Грину и Хьюму: периферические иммунные эффекты немикроглии при кратковременном ингибировании CSF1R с помощью PLX5622» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 118 (4): e2020660118. Бибкод : 2021PNAS..11820660L . дои : 10.1073/pnas.2020660118 . ПМЦ 7848750 . PMID 33446487 .
^ Манчини А., Кох А., Уилмс Р., Тамура Т. (апрель 2002 г.). «c-Cbl напрямую связывается с C-концевым хвостом рецептора колониестимулирующего фактора макрофагов, c-Fms, и понижает модуляцию этого рецептора, но не вирусного онкогена v-Fms» . Журнал биологической химии . 277 (17): 14635–14640. дои : 10.1074/jbc.M109214200 . ПМИД 11847211 .
^ Кортнидж С.А., Дханд Р., Пилат Д., Твамли ГМ, Уотерфилд МД, Руссель МФ (март 1993 г.). «Активация киназ семейства Src колониестимулирующим фактором-1 и их связь с его рецептором» . Журнал ЭМБО . 12 (3): 943–950. дои : 10.1002/j.1460-2075.1993.tb05735.x . ПМК 413295 . ПМИД 7681396 .
^ Манчини А., Ниденталь Р., Йоос Х., Кох А., Трулиарис С., Ниманн Х., Тамура Т. (сентябрь 1997 г.). «Идентификация второго сайта связывания Grb2 в тирозинкиназе v-Fms» . Онкоген . 15 (13): 1565–1572. дои : 10.1038/sj.onc.1201518 . ПМИД 9380408 .
^ Буретт Р.П., Де Сепульведа П., Арно С., Дюбрей П., Роттапель Р., Муширу Г. (июнь 2001 г.). «Супрессор передачи сигналов цитокина 1 взаимодействует с рецептором колониестимулирующего фактора макрофагов и отрицательно регулирует его сигнал пролиферации» . Журнал биологической химии . 276 (25): 22133–22139. дои : 10.1074/jbc.M101878200 . ПМИД 11297560 .

Дальнейшее чтение

Реттенмьер К.В., Руссель М.Ф., Шерр К.Дж. (1988). «Рецептор колониестимулирующего фактора 1 (CSF-1) (протоонкогенный продукт c-fms) и его лиганд» . Журнал клеточной науки. Добавка . 9 : 27–44. doi : 10.1242/jcs.1988.Supplement_9.2 . ПМИД 2978516 .
Стэнли Э.Р., Берг К.Л., Эйнштейн Д.Б., Ли П.С., Пиксли Ф.Дж., Ван Ю., Юнг Ю.Г. (январь 1997 г.). «Биология и действие колониестимулирующего фактора-1». Молекулярное воспроизводство и развитие . 46 (1): 4–10. doi : 10.1002/(SICI)1098-2795(199701)46:1<4::AID-MRD2>3.0.CO;2-V . ПМИД 8981357 . S2CID 20846803 .
Подагра И., Дханд Р., Панайоту Г., Фрай М.Дж., Хайлз И., Оцу М., Уотерфилд, доктор медицинских наук (декабрь 1992 г.). «Экспрессия и характеристика субъединицы p85 комплекса фосфатидилинозитол-3-киназы и родственного бета-белка p85 с использованием системы экспрессии бакуловируса» . Биохимический журнал . 288 (Часть 2): 395–405. дои : 10.1042/bj2880395 . ПМК 1132024 . ПМИД 1334406 .
Бултвуд Дж., Рэк К., Келли С., Мэдден Дж., Сакагути А.Ю., Ван Л.М. и др. (июль 1991 г.). «Потеря обоих аллелей CSF1R (FMS) у пациентов с миелодисплазией и делецией хромосомы 5» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 88 (14): 6176–6180. Бибкод : 1991PNAS...88.6176B . дои : 10.1073/pnas.88.14.6176 . ПМК 52045 . ПМИД 1829836 .
Руссель М.Ф., Кливленд Дж.Л., Шертлефф С.А., Шерр С.Дж. (сентябрь 1991 г.). «Спасение Myc мутантного рецептора CSF-1, нарушенного в митогенной передаче сигналов». Природа . 353 (6342): 361–363. Бибкод : 1991Natur.353..361R . дои : 10.1038/353361a0 . ПМИД 1833648 . S2CID 4304762 .
Ридейк М., Лю XQ, Поусон Т. (ноябрь 1990 г.). «Взаимодействие фосфатидилинозитолкиназы, белка, активирующего ГТФазу (GAP), и GAP-ассоциированных белков с рецептором колониестимулирующего фактора 1» . Молекулярная и клеточная биология . 10 (11): 5601–5608. дои : 10.1128/mcb.10.11.5601 . ПМЦ 361316 . ПМИД 2172781 .
Шерр CJ, Реттенмье CW, Сакка Р., Руссель М.Ф., Look AT, Стэнли Э.Р. (июль 1985 г.). «Протоонкогенный продукт c-fms связан с рецептором фактора роста мононуклеарных фагоцитов, CSF-1». Клетка . 41 (3): 665–676. дои : 10.1016/S0092-8674(85)80047-7 . ПМИД 2408759 . S2CID 32037918 .
Куссенс Л., Ван Беверен С., Смит Д., Чен Э., Митчелл Р.Л., Исак К.М. и др. (1986). «Структурное изменение вирусного гомолога рецептора протоонкогена на карбоксильном конце». Природа . 320 (6059): 277–280. Бибкод : 1986Natur.320..277C . дои : 10.1038/320277a0 . ПМИД 2421165 . S2CID 4365127 .
Хампе А., Шамун Б.М., Гобет М., Шерр С.Дж., Галиберт Ф. (1989). «Нуклеотидная последовательность и структурная организация протоонкогена FMS человека». Онкогенные исследования . 4 (1): 9–17. ПМИД 2524025 .
Висвадер Дж., Верма И.М. (март 1989 г.). «Дифференциальная транскрипция экзона 1 гена c-fms человека в плацентарных трофобластах и моноцитах» . Молекулярная и клеточная биология . 9 (3): 1336–1341. дои : 10.1128/mcb.9.3.1336 . ПМЦ 362728 . ПМИД 2524648 .
Робертс В.М., Look AT, Руссель М.Ф., Шерр С.Дж. (ноябрь 1988 г.). «Тандемное соединение генов рецептора человеческого CSF-1 (c-fms) и рецептора PDGF». Клетка . 55 (4): 655–661. дои : 10.1016/0092-8674(88)90224-3 . ПМИД 2846185 . S2CID 44261532 .
Сюй ДК, Гийо С., Галиберт Ф (май 1985 г.). «Полиморфизм длины рестрикционного фрагмента гена c-fms человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 82 (9): 2862–2865. Бибкод : 1985PNAS...82.2862X . дои : 10.1073/pnas.82.9.2862 . JSTOR 25278 . ПМЦ 397666 . ПМИД 2986142 .
Шерр CJ, Реттенмьер CW (1986). «Ген fms и рецептор CSF-1». Исследования рака . 5 (2): 221–232. ПМИД 3022923 .
Ле Бо М.М., Уэстбрук К.А., Диас М.О., Ларсон Р.А., Роули Дж.Д., Гассон Дж.К. и др. (февраль 1986 г.). «Доказательства участия GM-CSF и FMS в делеции (5q) при миелоидных заболеваниях». Наука . 231 (4741): 984–987. Бибкод : 1986Sci...231..984L . дои : 10.1126/science.3484837 . ПМИД 3484837 .
Уилер Э.Ф., Руссель М.Ф., Хамп А., Уокер М.Х., Фрид В.А., Look AT и др. (август 1986 г.). «Амино-концевой домен онкогенного продукта v-fms включает функциональный сигнальный пептид, который направляет синтез трансформирующего гликопротеина в отсутствие gag-последовательностей вируса лейкоза кошек» . Журнал вирусологии . 59 (2): 224–233. doi : 10.1128/JVI.59.2.224-233.1986 . ПМК 253070 . ПМИД 3525854 .
Вербек Дж.С., Робрук А.Дж., ван ден Оувеланд А.М., Блумерс Х.П., Ван де Вен У.Дж. (февраль 1985 г.). «Протоонкоген c-fms человека: сравнительный анализ с аномальным аллелем» . Молекулярная и клеточная биология . 5 (2): 422–426. дои : 10.1128/mcb.5.2.422 . ПМЦ 366728 . ПМИД 3974576 .
Ли А.В., Ниенхейс А.В. (сентябрь 1990 г.). «Механизм активации киназы в рецепторе колониестимулирующего фактора 1» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 87 (18): 7270–7274. Бибкод : 1990PNAS...87.7270L . дои : 10.1073/pnas.87.18.7270 . ПМК 54725 . ПМИД 2169623 .

Внешние ссылки

CSF1R+белок,+человек Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .

[refGRCh38Ensembl-1] Jump up to: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000182578 – Ensembl , май 2017 г.

[refGRCm38Ensembl-2] Jump up to: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000024621 – Ensembl , май 2017 г.

[3] «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[4] «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[entrez-5] Jump up to: ^а ^б EnterGene 1436

[pmid1611909-6] Галланд Ф., Стефанова М., Лафаж М., Бирнбаум Д. (1992). «Локализация 5'-конца онкогена MCF2 на хромосоме человека 15q15----q23». Цитогенетика и клеточная генетика . 60 (2): 114–116. дои : 10.1159/000133316 . ПМИД 1611909 .

[Stanley_2014-7] Jump up to: ^а ^б ^с Стэнли Э.Р., Читу В. (июнь 2014 г.). «Передача сигналов рецептора CSF-1 в миелоидных клетках» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 6 (6): а021857. doi : 10.1101/cshperspect.a021857 . ПМК 4031967 . ПМИД 24890514 .

[Mun_2020-8] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Мун Ш., Пак П.С., Пак-Мин К.Х. (август 2020 г.). «Рецептор M-CSF в остеокластах и за его пределами» . Экспериментальная и молекулярная медицина . 52 (8): 1239–1254. дои : 10.1038/s12276-020-0484-z . ПМК 8080670 . ПМИД 32801364 .

[Pixley_2004-9] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Пиксли Ф.Дж., Стэнли Э.Р. (ноябрь 2004 г.). «Регуляция CSF-1 блуждающих макрофагов: сложность в действии». Тенденции в клеточной биологии . 14 (11): 628–638. дои : 10.1016/j.tcb.2004.09.016 . ПМИД 15519852 .

[El-Gamal_2018-10] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Эль-Гамаль М.И., Аль-Амин С.К., Аль-Куми Д.М., Хамад М.Г., Джалал Н.А., О Ч. (июль 2018 г.). «Последние достижения киназы рецептора колониестимулирующего фактора-1 (CSF-1R) и ее ингибиторов». Журнал медицинской химии . 61 (13): 5450–5466. doi : 10.1021/acs.jmedchem.7b00873 . ПМИД 29293000 .

[Chitu_2017-11] Jump up to: ^а ^б ^с Читу В., Стэнли Э.Р. (2017). «Регуляция эмбрионального и постнатального развития рецептором CSF-1» . Актуальные темы биологии развития . 123 . Эльзевир: 229–275. дои : 10.1016/bs.ctdb.2016.10.004 . ISBN 978-0-12-801513-1 . ПМЦ 5479137 . ПМИД 28236968 .

[Chitu_2016-12] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я Читу В., Гохан Ш., Нанди С., Мелер М.Ф., Стэнли Э.Р. (июнь 2016 г.). «Новая роль рецептора CSF-1 и его лигандов в нервной системе» . Тенденции в нейронауках . 39 (6): 378–393. дои : 10.1016/j.tins.2016.03.005 . ПМЦ 4884457 . ПМИД 27083478 .

[Green_2020-13] Jump up to: ^а ^б Грин К.Н., Крэпсер Дж.Д., Хохсфилд, Лос-Анджелес (сентябрь 2020 г.). «Убить микроглию: аргументы в пользу ингибиторов CSF1R» . Тенденции в иммунологии . 41 (9): 771–784. дои : 10.1016/j.it.2020.07.001 . ПМЦ 7484341 . ПМИД 32792173 .

[14] Мбалавиеле Г., Новак Д.В., Шетт Г., Тейтельбаум С.Л. (июнь 2017 г.). «Воспалительный остеолиз: заговор против кости» . Журнал клинических исследований . 127 (6): 2030–2039. дои : 10.1172/JCI93356 . ПМК 5451216 . ПМИД 28569732 .

[15] Чжао Р. (2012). «Иммунная регуляция функции остеокластов при постменопаузальном остеопорозе: критический междисциплинарный взгляд» . Международный журнал медицинских наук . 9 (9): 825–832. дои : 10.7150/ijms.5180 . ПМЦ 3491443 . ПМИД 23136547 .

[Cannarile_2017-16] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Каннариле М.А., Вайссер М., Джейкоб В., Джегг А.М., Рис CH, Рюттингер Д. (июль 2017 г.). «Ингибиторы колониестимулирующего рецептора фактора 1 (CSF1R) в терапии рака» . Журнал иммунотерапии рака . 5 (1): 53. дои : 10.1186/s40425-017-0257-y . ПМК 5514481 . ПМИД 28716061 .

[pmid2406720-17] Ридж С.А., Уорвуд М., Осьер Д., Джейкобс А., Падуя Р.А. (февраль 1990 г.). «Мутации FMS у миелодиспластических, лейкемических и нормальных субъектов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 87 (4): 1377–1380. Бибкод : 1990PNAS...87.1377R . дои : 10.1073/pnas.87.4.1377 . JSTOR 2353838 . ПМК 53478 . ПМИД 2406720 .

[18] Джей Т.Р., фон Заукен В.Е., Ландрет Г.Е. (август 2017 г.). «TREM2 при нейродегенеративных заболеваниях» . Молекулярная нейродегенерация . 12 (1): 56. дои : 10.1186/s13024-017-0197-5 . ПМК 5541421 . ПМИД 28768545 .

[19] Ульрих Дж.Д., Улланд Т.К., Колонна М., Хольцман Д.М. (апрель 2017 г.). «Выяснение роли TREM2 в болезни Альцгеймера» . Нейрон . 94 (2): 237–248. дои : 10.1016/j.neuron.2017.02.042 . ПМИД 28426958 . S2CID 4943986 .

[20] Де Струпер Б., Карран Э. (февраль 2016 г.). «Клеточная фаза болезни Альцгеймера» . Клетка . 164 (4): 603–615. дои : 10.1016/j.cell.2015.12.056 . ПМИД 26871627 . S2CID 14832382 .

[21] Сонг ВМ, Колонна М (октябрь 2018 г.). «Идентичность и функция микроглии при нейродегенерации». Природная иммунология . 19 (10): 1048–1058. дои : 10.1038/s41590-018-0212-1 . ПМИД 30250185 . S2CID 52822422 .

[22] Подлесный-Драбинок А., Маркора Э., Гоат А.М. (декабрь 2020 г.). «Микроглиальный фагоцитоз: процесс, связанный с заболеванием, возникающий из генетики болезни Альцгеймера» . Тенденции в нейронауках . 43 (12): 965–979. doi : 10.1016/j.tins.2020.10.002 . ПМК 9080913 . ПМИД 33127097 .

[23] Сьерксма А., Эскотт-Прайс В., Де Струпер Б. (октябрь 2020 г.). «Перевод генетического риска болезни Альцгеймера в механистическое понимание и цели лекарств» . Наука . 370 (6512): 61–66. Бибкод : 2020Sci...370...61S . дои : 10.1126/science.abb8575 . ПМИД 33004512 . S2CID 222080969 .

[24] Центр оценки и исследований лекарств (20 декабря 2019 г.). «FDA одобрило пексидартиниб для лечения теносиновиальной гигантоклеточной опухоли» . FDA .

[25] Грин К.Н., Хьюм Д.А. (январь 2021 г.). «О полезности ингибиторов CSF1R» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 118 (4): e2019695118. Бибкод : 2021PNAS..11819695G . дои : 10.1073/pnas.2019695118 . ПМЦ 7848745 . ПМИД 33446486 .

[26] Лей Ф., Цуй Н., Чжоу С., Ходош Дж., Ваввас Д.Г., Пасхалис Э.И. (январь 2021 г.). «Ответ Грину и Хьюму: периферические иммунные эффекты немикроглии при кратковременном ингибировании CSF1R с помощью PLX5622» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 118 (4): e2020660118. Бибкод : 2021PNAS..11820660L . дои : 10.1073/pnas.2020660118 . ПМЦ 7848750 . PMID 33446487 .

[pmid11847211-27] Манчини А., Кох А., Уилмс Р., Тамура Т. (апрель 2002 г.). «c-Cbl напрямую связывается с C-концевым хвостом рецептора колониестимулирующего фактора макрофагов, c-Fms, и понижает модуляцию этого рецептора, но не вирусного онкогена v-Fms» . Журнал биологической химии . 277 (17): 14635–14640. дои : 10.1074/jbc.M109214200 . ПМИД 11847211 .

[pmid7681396-28] Кортнидж С.А., Дханд Р., Пилат Д., Твамли ГМ, Уотерфилд МД, Руссель МФ (март 1993 г.). «Активация киназ семейства Src колониестимулирующим фактором-1 и их связь с его рецептором» . Журнал ЭМБО . 12 (3): 943–950. дои : 10.1002/j.1460-2075.1993.tb05735.x . ПМК 413295 . ПМИД 7681396 .

[pmid9380408-29] Манчини А., Ниденталь Р., Йоос Х., Кох А., Трулиарис С., Ниманн Х., Тамура Т. (сентябрь 1997 г.). «Идентификация второго сайта связывания Grb2 в тирозинкиназе v-Fms» . Онкоген . 15 (13): 1565–1572. дои : 10.1038/sj.onc.1201518 . ПМИД 9380408 .

[pmid11297560-30] Буретт Р.П., Де Сепульведа П., Арно С., Дюбрей П., Роттапель Р., Муширу Г. (июнь 2001 г.). «Супрессор передачи сигналов цитокина 1 взаимодействует с рецептором колониестимулирующего фактора макрофагов и отрицательно регулирует его сигнал пролиферации» . Журнал биологической химии . 276 (25): 22133–22139. дои : 10.1074/jbc.M101878200 . ПМИД 11297560 .

[1]

[2]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

v т и Белки : кластеры дифференциации (см. также список кластеров дифференцировки человека )
1–50	CD1 a-c 1A 1B 1D 1E CD2 CD3 γ δ ε CD4 CD5 CD6 CD7 CD8 a CD9 CD10 CD11 a b c d CD13 CD14 CD15 CD16 A B CD18 CD19 CD20 CD21 CD22 CD23 CD24 CD25 CD26 CD27 CD28 CD29 CD30 CD31 CD32 A B CD33 CD34 CD35 CD36 CD37 CD38 CD39 CD40 CD41 CD42 a b c d CD43 CD44 CD45 CD46 CD47 CD48 CD49 a b c d e f CD50
51–100	CD51 CD52 CD53 CD54 CD55 CD56 CD57 CD58 CD59 CD61 CD62 E L P CD63 CD64 A B C CD66 a b c d e f CD68 CD69 CD70 CD71 CD72 CD73 CD74 CD78 CD79 a b CD80 CD81 CD82 CD83 CD84 CD85 a d e h j k CD86 CD87 CD88 CD89 CD90 CD91 - CD92 CD93 CD94 CD95 CD96 CD97 CD98 CD99 CD100
101–150	CD101 CD102 CD103 CD104 CD105 CD106 CD107 a b CD108 CD109 CD110 CD111 CD112 CD113 CD114 CD115 CD116 CD117 CD118 CD119 CD120 a b CD121 a b CD122 CD123 CD124 CD125 CD126 CD127 CD129 CD130 CD131 CD132 CD133 CD134 CD135 CD136 CD137 CD138 CD140b CD141 CD142 CD143 CD144 CD146 CD147 CD148 CD150
151–200	CD151 CD152 CD153 CD154 CD155 CD156 a b c CD157 CD158 (a d e i k) CD159 a c CD160 CD161 CD162 CD163 CD164 CD166 CD167 a b CD168 CD169 CD170 CD171 CD172 a b g CD174 CD177 CD178 CD179 a b CD180 CD181 CD182 CD183 CD184 CD185 CD186 CD191 CD192 CD193 CD194 CD195 CD196 CD197 CDw198 CDw199 CD200
201–250	CD201 CD202b CD204 CD205 CD206 CD207 CD208 CD209 CDw210 a b CD212 CD213a 1 2 CD217 CD218 (a b) CD220 CD221 CD222 CD223 CD224 CD225 CD226 CD227 CD228 CD229 CD230 CD233 CD234 CD235 a b CD236 CD238 CD239 CD240CE CD240D CD241 CD243 CD244 CD246 CD247 - CD248 CD249
251–300	CD252 CD253 CD254 CD256 CD257 CD258 CD261 CD262 CD263 CD264 CD265 CD266 CD267 CD268 CD269 CD271 CD272 CD273 CD274 CD275 CD276 CD278 CD279 CD280 CD281 CD282 CD283 CD284 CD286 CD288 CD289 CD290 CD292 CDw293 CD294 CD295 CD297 CD298 CD299
301–350	CD300A CD301 CD302 CD303 CD304 CD305 CD306 CD307 CD309 CD312 CD314 CD315 CD316 CD317 CD318 CD320 CD321 CD322 CD324 CD325 CD326 CD327 CD328 CD329 CD331 CD332 CD333 CD334 CD335 CD336 CD337 CD338 CD339 CD340 CD344 CD349 CD350

v т и Ферменты
Activity	Active site Binding site Catalytic triad Oxyanion hole Enzyme promiscuity Diffusion-limited enzyme Cofactor Enzyme catalysis
Regulation	Allosteric regulation Cooperativity Enzyme inhibitor Enzyme activator
Classification	EC number Enzyme superfamily Enzyme family List of enzymes
Kinetics	Enzyme kinetics Eadie–Hofstee diagram Hanes–Woolf plot Lineweaver–Burk plot Michaelis–Menten kinetics
Types	EC1 Oxidoreductases (list) EC2 Transferases (list) EC3 Hydrolases (list) EC4 Lyases (list) EC5 Isomerases (list) EC6 Ligases (list) EC7 Translocases (list)