Опухолевоассоциированные макрофаги
Опухолеассоциированные макрофаги ( ТАМ ) представляют собой класс иммунных клеток, присутствующих в большом количестве в микроокружении солидных опухолей. Они активно участвуют в воспалении, связанном с раком. Известно, что макрофаги происходят из моноцитов крови костномозгового происхождения (макрофаги, происходящие из моноцитов) или предшественников желточного мешка (макрофаги, находящиеся в тканях), но точное происхождение ТАМ в опухолях человека еще предстоит выяснить. [1] Состав макрофагов моноцитарного происхождения и тканерезидентных макрофагов в микроокружении опухоли зависит от типа, стадии, размера и локализации опухоли, поэтому было высказано предположение, что идентичность и гетерогенность ТАМ является результатом взаимодействия между тканями опухолевого происхождения. -специфические и онтогенетические сигналы. [2]
Функция
[ редактировать ]Хотя существуют некоторые споры, большинство данных свидетельствуют о том, что ТАМ обладают фенотипом, способствующим развитию опухолей. ТАМ влияют на большинство аспектов биологии опухолевых клеток и вызывают патологические явления, включая пролиферацию опухолевых клеток, опухолевый ангиогенез, инвазию и метастазирование , иммуносупрессию и лекарственную устойчивость. [3] [4]
Ангиогенез
[ редактировать ]Опухолевой ангиогенез — это процесс, посредством которого опухоль образует новые кровеносные сосуды, чтобы поддерживать запас питательных веществ и кислорода и достигать размера, превышающего несколько миллиметров. Формирование сосудистой сети также способствует выходу злокачественных клеток в кровообращение и возникновению метастазов. Одним из основных механизмов ТАМ, способствующих развитию опухоли, является секреция мощных проангиогенных факторов. Наиболее высоковыраженным и хорошо охарактеризованным ангиогенным фактором, продуцируемым ТАМ, является фактор роста эндотелия сосудов А (VEGF-A). [5] ТАМ накапливаются в гипоксических участках опухоли, что индуцирует экспрессию факторов, индуцируемых гипоксией (HIF-1), которые регулируют экспрессию VEGF. Было показано, что ТАМ не только производят VEGF-A, но и модулируют концентрацию VEGF-A посредством активности матриксной металлопротеиназы (MMP)-9. [6] и путем продукции WNT7B , который индуцирует эндотелиальные клетки вырабатывать VEGF-A. [7]
Помимо VEGF-A, ТАМ секретируют проангиогенные факторы, фактор некроза опухоли α (TNFα), основной фактор роста фибробластов , активатор плазминогена урокиназного типа , адреномедуллин и семафорин 4D . [5] Более того, цитокины, продуцируемые ТАМ, побуждают опухолевые клетки вырабатывать проангиогенные факторы, тем самым работая совместно, чтобы включить ангиогенный переключатель.
класс ТАМ, экспрессирующих Tie2 , индуцирует опухолевый ангиогенез. Было показано, что [8] Ничья 2 + ТАМ связываются с кровеносными сосудами через ангиопоэтин-2, продуцируемый эндотелиальными клетками, и активируют ангиогенез посредством паракринной передачи сигналов. Когда ангиопоэтин-2 связан, эти ТАМ усиливают экспрессию большего количества ангиогенных факторов, таких как тимидинфосфорилаза и катепсин B. Ангиопоэтин-2 также вызывает Tie2. + ТАМ для экспрессии факторов регулирования Т-клеток интерлейкина (IL)-10 и лиганда хемокина (CC-мотив) (CCL) 17 ; эти факторы ограничивают пролиферацию Т-клеток и усиливают рост регуляторных Т-клеток, позволяя опухолевым клеткам уклоняться от иммунных ответов. [9]
Опухолевой лимфангиогенез тесно связан с опухолевым ангиогенезом, и имеются существенные доказательства того, что факторы, продуцируемые ТАМ, особенно из семейства VEGF и их рецепторных тирозинкиназ, ответственны за эту связь. [10] [11] В областях солидной опухоли с низким содержанием кислорода мононуклеарные миелоидные супрессорные клетки (M-MDSC) быстро превращаются в опухолеассоциированные макрофаги. Кроме того, взаимодействие между M-MDSC и другими макрофагами усиливает проопухолевую активность ТАМ. [12]
Подавление иммунитета
[ редактировать ]Одной из основных функций ТАМ является подавление противоопухолевого иммунного ответа, опосредованного Т-клетками. Анализ экспрессии генов на мышиных моделях рака молочной железы и фибросаркомы показывает, что ТАМ обладают иммуносупрессивными транскрипционными профилями и экспрессируют факторы, включая IL-10 и трансформирующий фактор роста β (TGFβ). [13] [14] Было показано, что у людей ТАМ напрямую подавляют функцию Т-клеток посредством поверхностной презентации лиганда запрограммированной смерти 1 (PD-L1) при гепатоцеллюлярной карциноме. [15] и B7-гомологи при раке яичников, [16] которые активируют белок 1 запрограммированной гибели клеток (PD-1) и антиген цитотоксических Т-лимфоцитов 4 (CTLA-4) соответственно на Т-клетках. Было показано, что как у мышей, так и у людей ТАМ, совместно экспрессирующие Т-клеточный иммуноглобулин и муцин-домен-3 (TIM-3) и Ig-супрессор V-домена активации Т-клеток (VISTA), способствуют устойчивости к иммунотерапии и ингибируют иммуногенность. клеточная смерть (ИКД). [17] Ингибирующие сигналы для PD-1 и CTLA-4 являются иммунными контрольными точками, и связывание этих ингибирующих рецепторов их лигандами предотвращает передачу сигналов рецепторам Т-клеток, ингибирует цитотоксическую функцию Т-клеток и способствует апоптозу Т-клеток. [2] [18] HIF-1α также индуцирует ТАМ подавлять функцию Т-клеток посредством аргиназы-1, но механизм, посредством которого это происходит, еще не до конца понятен. [19] Недавно сиглек-15 также был идентифицирован как иммуносупрессорная молекула, которая экспрессируется исключительно на ТАМ и может быть потенциальной терапевтической мишенью для иммунотерапии рака. [20]
Подтипы
[ редактировать ]ТАМ исторически подразделялись на две категории: M1 и M2. M1 относится к макрофагам, которые подвергаются «классической» активации интерфероном-γ (IFNγ) либо липополисахаридом (LPS), либо TNF, тогда как M2 относится к макрофагам, которые подвергаются «альтернативной» активации IL-4 . [21] Макрофаги M1 обладают провоспалительной и цитотоксической (противоопухолевой) функцией; Макрофаги М2 обладают противовоспалительным (проопухолевым) действием и способствуют заживлению ран. Однако использование парадигмы поляризации M1/M2 привело к путанице в терминологии, поскольку M1/M2 используются для описания зрелых макрофагов, но процесс активации сложен и включает в себя множество родственных клеток семейства макрофагов. Более того, с учетом недавних данных о том, что популяции макрофагов ткане- и опухолеспецифичны, [2] Было высказано предположение, что классификация макрофагов, включая ТАМ, как принадлежащих к одному из двух отдельных стабильных подмножеств, недостаточна. [21] Скорее, ТАМ следует рассматривать как существующие в спектре. Были предложены более полные системы классификации, учитывающие динамическую природу макрофагов. [2] но не были приняты иммунологическим исследовательским сообществом.
Клиническое значение
[ редактировать ]Показано, что при многих типах опухолей уровень инфильтрации ТАМ имеет важное прогностическое значение. ТАМ связаны с плохим прогнозом при раке молочной железы , раке яичников , типах глиомы и лимфомы ; лучший прогноз при раке толстой кишки и желудка , а также плохой и лучший прогноз при раке легких и простаты . [22] [17]
Клинически у 128 пациентов с раком молочной железы было обнаружено, что пациенты с большим количеством опухолеассоциированных макрофагов М2 имели опухоли более высокой степени злокачественности, большую плотность микрососудов и худшую общую выживаемость. У пациентов с большим количеством опухолеассоциированных макрофагов M1 наблюдался противоположный эффект. [23] [24]
Как мишень для наркотиков
[ редактировать ]Ингибиторы CSF1R были разработаны как потенциальный путь снижения присутствия ТАМ в микроокружении опухоли. [25] По состоянию на 2017 год ингибиторы CSF1R, которые в настоящее время находятся на ранней стадии клинических испытаний, включают пексидартиниб , PLX7486 , ARRY-382, JNJ-40346527, BLZ945, эмактузумаб , AMG820, IMC-CS4, MCS110 и кабирализумаб. [26] [27] [28] [29] Также было показано, что ингибиторы CSF1R, такие как PLX3397, изменяют распределение ТАМ по всей опухоли и способствуют обогащению классически активированного M1-подобного фенотипа. [30] [31]
Другие подходы к усилению реакции опухоли на химиотерапию, которые были протестированы на доклинических моделях, включают блокирование рекрутирования макрофагов в участок опухоли, реполяризацию ТАМ и содействие активации ТАМ. [32] Остающиеся проблемы в нацеливании на ТАМ включают определение того, следует ли нацеливать истощение или реполяризацию в комбинированной терапии, а также для каких типов опухолей и на какой стадии опухоли терапия, нацеленная на ТАМ, эффективна. [32] Реполяризация ТАМ с фенотипа М2 на М1 с помощью медикаментозного лечения показала способность контролировать рост опухоли. [33] [17] в том числе в сочетании с терапией ингибиторами контрольных точек . [31] [17]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Комохара Ю., Фудзивара Ю., Ониси К., Такея М. (апрель 2016 г.). «Опухолеассоциированные макрофаги: потенциальные терапевтические мишени для противораковой терапии». Обзоры расширенной доставки лекарств . 99 (Часть Б): 180–185. дои : 10.1016/j.addr.2015.11.009 . ПМИД 26621196 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Остуни Р., Краточвилл Ф., Мюррей П.Дж., Натоли Дж. (апрель 2015 г.). «Макрофаги и рак: от механизмов к терапевтическим последствиям». Тенденции в иммунологии . 36 (4): 229–239. дои : 10.1016/j.it.2015.02.004 . ПМИД 25770924 .
- ^ Цянь Б.З., Поллард Дж.В. (апрель 2010 г.). «Разнообразие макрофагов усиливает прогрессирование опухоли и метастазирование» . Клетка . 141 (1): 39–51. дои : 10.1016/j.cell.2010.03.014 . ПМЦ 4994190 . ПМИД 20371344 .
- ^ Мантовани А., Маркези Ф., Малеши А., Лаги Л., Аллавена П. (июль 2017 г.). «Опухолеассоциированные макрофаги как мишени лечения онкологии» . Обзоры природы. Клиническая онкология . 14 (7): 399–416. дои : 10.1038/nrclinonc.2016.217 . ПМК 5480600 . ПМИД 28117416 .
- ^ Перейти обратно: а б Рябов В, Гудима А, Ван Н, Микли А, Орехов А, Кжышковска Дж (5 марта 2014 г.). «Роль опухолеассоциированных макрофагов в опухолевом ангиогенезе и лимфангиогенезе» . Границы в физиологии . 5 : 75. дои : 10.3389/fphys.2014.00075 . ПМЦ 3942647 . ПМИД 24634660 .
- ^ Бергерс Г., Бреккен Р., МакМахон Г., Ву Т.Х., Ито Т., Тамаки К. и др. (октябрь 2000 г.). «Матричная металлопротеиназа-9 запускает ангиогенный переключатель во время канцерогенеза» . Природная клеточная биология . 2 (10): 737–744. дои : 10.1038/35036374 . ПМЦ 2852586 . ПМИД 11025665 .
- ^ Йео Э.Дж., Кассетта Л., Цянь Б.З., Левкович И., Ли Дж.Ф., Стефатер Дж.А. и др. (июнь 2014 г.). «Миелоид WNT7b опосредует ангиогенное переключение и метастазирование при раке молочной железы» . Исследования рака . 74 (11): 2962–2973. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-13-2421 . ПМК 4137408 . ПМИД 24638982 .
- ^ Де Пальма М., Веннери М.А., Галли Р., Сержи Сержи Л., Полити Л.С., Сампаолеси М., Налдини Л. (сентябрь 2005 г.). «Tie2 идентифицирует гемопоэтическую линию проангиогенных моноцитов, необходимых для формирования опухолевых сосудов, и мезенхимальную популяцию предшественников перицитов» . Раковая клетка . 8 (3): 211–226. дои : 10.1016/j.ccr.2005.08.002 . ПМИД 16169466 .
- ^ Коффелт С.Б., Чен Ю.Ю., Мутана М., Уэлфорд А.Ф., Таль А.О., Шольц А. и др. (апрель 2011 г.). «Ангиопоэтин 2 стимулирует TIE2-экспрессирующие моноциты, подавляя активацию Т-клеток и способствуя расширению регуляторных Т-клеток» . Журнал иммунологии . 186 (7): 4183–4190. doi : 10.4049/jimmunol.1002802 . ПМИД 21368233 .
- ^ Гомес Ф.Г., Недель Ф., Алвес А.М., Нёр Й.Е., Тарквинио С.Б. (февраль 2013 г.). «Опухолевой ангиогенез и лимфангиогенез: перекрестные помехи опухоли/эндотелия и клеточные/микроокружающие механизмы передачи сигналов» . Науки о жизни . 92 (2): 101–107. дои : 10.1016/j.lfs.2012.10.008 . ПМК 3740377 . ПМИД 23178150 .
- ^ Скавелли К., Вакка А., Ди Пьетро Дж., Даммакко Ф., Рибатти Д. (июнь 2004 г.). «Перекресток между ангиогенезом и лимфангиогенезом при прогрессировании опухоли». Лейкемия . 18 (6): 1054–1058. дои : 10.1038/sj.leu.2403355 . ПМИД 15057248 . S2CID 11295697 .
- ^ Остранд-Розенберг, Сюзанна (04 марта 2021 г.). «Миелоидные супрессорные клетки: способствующие развитию рака и рака, вызванного ожирением» . Ежегодный обзор биологии рака . 5 (1): 17–38. doi : 10.1146/annurev-cancerbio-042120-105240 . HDL : 11603/20256 . ISSN 2472-3428 .
- ^ Бисвас С.К., Ганги Л., Пол С., Скиоппа Т., Саккани А., Сирони М. и др. (март 2006 г.). «Отличная и уникальная программа транскрипции, экспрессируемая опухолеассоциированными макрофагами (дефектный NF-kappaB и повышенная активация IRF-3/STAT1)» . Кровь . 107 (5): 2112–2122. дои : 10.1182/кровь-2005-01-0428 . ПМИД 16269622 . S2CID 5884781 .
- ^ Охалво Л.С., Кинг В., Кокс Д., Поллард Дж.В. (март 2009 г.). «Анализ экспрессии генов высокой плотности опухолеассоциированных макрофагов из опухолей молочной железы мышей» . Американский журнал патологии . 174 (3): 1048–1064. дои : 10.2353/ajpath.2009.080676 . ПМЦ 2665764 . ПМИД 19218341 .
- ^ Куанг Д.М., Чжао Ц., Пэн С., Сюй Дж., Чжан Дж.П., Ву С., Чжэн Л. (июнь 2009 г.). «Активированные моноциты в перитуморальной строме гепатоцеллюлярной карциномы способствуют развитию иммунитета и прогрессированию заболевания через PD-L1» . Журнал экспериментальной медицины . 206 (6): 1327–1337. дои : 10.1084/jem.20082173 . ПМК 2715058 . ПМИД 19451266 .
- ^ Крычек И., Зоу Л., Родригес П., Чжу Г., Вэй С., Моттрам П. и др. (апрель 2006 г.). «Экспрессия B7-H4 идентифицирует новую популяцию супрессивных макрофагов при карциноме яичника человека» . Журнал экспериментальной медицины . 203 (4): 871–881. дои : 10.1084/jem.20050930 . ПМК 2118300 . ПМИД 16606666 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Ванмеербек И., Наулаертс С., Спроотен Дж., Лауреано Р.С., Говертс Дж., Тротта Р. и др. (июль 2024 г.). «Нацеливание на консервативный TIM3 + ПЕРСПЕКТИВА + опухолеассоциированные макрофаги преодолевают устойчивость к иммунотерапии рака» . Science Advances . 10 (29): eadm8660. : 10.1126 /sciadv.adm8660 . PMC 11259173. . PMID 39028818 doi
- ^ Ной Р., Поллард Дж.В. (июль 2014 г.). «Опухолеассоциированные макрофаги: от механизмов к терапии» . Иммунитет . 41 (1): 49–61. doi : 10.1016/j.immuni.2014.06.010 . ПМК 4137410 . ПМИД 25035953 .
- ^ Доеденс А.Л., Стокманн С., Рубинштейн М.П., Ляо Д., Чжан Н., ДеНардо Д.Г. и др. (октябрь 2010 г.). «Экспрессия макрофагами индуцируемого гипоксией фактора-1 альфа подавляет функцию Т-клеток и способствует прогрессированию опухоли» . Исследования рака . 70 (19): 7465–7475. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-10-1439 . ПМЦ 2948598 . ПМИД 20841473 .
- ^ Ван Дж., Сунь Дж., Лю Л.Н., Флис Д.Б., Не Икс, Токи М. и др. (апрель 2019 г.). «Сиглек-15 как иммуносупрессор и потенциальная мишень для нормализации иммунотерапии рака» . Природная медицина . 25 (4): 656–666. дои : 10.1038/s41591-019-0374-x . ПМЦ 7175920 . ПМИД 30833750 .
- ^ Перейти обратно: а б Мартинес Ф.О., Гордон С. (3 марта 2014 г.). «Парадигма активации макрофагов M1 и M2: время для переоценки» . Отчеты F1000Prime . 6:13 . дои : 10.12703/P6-13 . ПМЦ 3944738 . ПМИД 24669294 .
- ^ Аллавена П., Сика А., Солинас Г., Порта С., Мантовани А. (апрель 2008 г.). «Воспалительное микроокружение в прогрессировании опухоли: роль опухолеассоциированных макрофагов». Критические обзоры по онкологии/гематологии . 66 (1): 1–9. doi : 10.1016/j.critrevonc.2007.07.004 . ПМИД 17913510 .
- ^ Де ла Крус-Мерино Л., Барко-Санчес А., Энао Карраско Ф. и др.: Новое понимание роли иммунного микроокружения при раке молочной железы. Дев Иммунол 2013; 2013: 785317.
- ^ Уильямс CB, Йе ES, Солофф AC (20 января 2016 г.). «Макрофаги, ассоциированные с опухолями: невольные соучастники злокачественного новообразования рака молочной железы» . НПЖ Рак молочной железы . 2 (1): 15025–. дои : 10.1038/npjbcancer.2015.25 . ПМЦ 4794275 . ПМИД 26998515 .
- ^ Пионтек С.М., Аккари Л., Шумахер А.Дж., Боуман Р.Л., Севенич Л., Куэйл Д.Ф. и др. (октябрь 2013 г.). «Ингибирование CSF-1R изменяет поляризацию макрофагов и блокирует прогрессирование глиомы» . Природная медицина . 19 (10): 1264–1272. дои : 10.1038/нм.3337 . ПМЦ 3840724 . ПМИД 24056773 .
- ^ Каннариле М.А., Вайссер М., Джейкоб В., Джегг А.М., Рис CH, Рюттингер Д. (июль 2017 г.). «Ингибиторы колониестимулирующего рецептора фактора 1 (CSF1R) в терапии рака» . Журнал иммунотерапии рака . 5 (1): 53. дои : 10.1186/s40425-017-0257-y . ПМК 5514481 . ПМИД 28716061 .
- ^ Санкхала К.К., Блей Дж.Ю., Ганджу К.Н., Итальяно А., Хассан А.Б., Ким ТМ и др. (2017). «Исследование фазы I/II повышения дозы и расширения кабирализумаба (cabira; FPA-008), антитела против CSF1R, при теносиновиальной гигантоклеточной опухоли (TGCT, диффузный пигментный виллонодулярный синовит D-PVNS)». Журнал клинической онкологии . 35 (15_дополнение): 11078. doi : 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.11078 .
- ^ Номер клинического испытания NCT03158272 «Исследование применения кабиралзумаба отдельно или вместе с ниволумабом при распространенном раке или распространившемся раке» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Инман С. (12 ноября 2017 г.). «Новая комбинация показывает многообещающие результаты при раке поджелудочной железы» . ОнкЛайв .
- ^ Куккарезе М.Ф., Дубач Дж.М., Пфиршке С., Энгблом С., Гаррис С., Миллер М.А. и др. (февраль 2017 г.). «Гетерогенность инфильтрации макрофагов и терапевтического ответа при карциноме легкого, выявленная с помощью 3D-визуализации органов» . Природные коммуникации . 8 : 14293. Бибкод : 2017NatCo...814293C . дои : 10.1038/ncomms14293 . ПМК 5309815 . ПМИД 28176769 .
- ^ Перейти обратно: а б Роделл CB, Арлаукас С.П., Куккарезе М.Ф., Гаррис К.С., Ли Р., Ахмед М.С. и др. (август 2018 г.). «Наночастицы, нагруженные агонистами TLR7/8, способствуют поляризации опухолеассоциированных макрофагов, что усиливает иммунотерапию рака» . Природная биомедицинская инженерия . 2 (8): 578–588. дои : 10.1038/s41551-018-0236-8 . ПМК 6192054 . ПМИД 31015631 .
- ^ Перейти обратно: а б Раффелл Б., Куссенс Л.М. (апрель 2015 г.). «Макрофаги и терапевтическая резистентность рака» . Раковая клетка . 27 (4): 462–472. дои : 10.1016/j.ccell.2015.02.015 . ПМК 4400235 . ПМИД 25858805 .
- ^ Герриеро Дж.Л., Сотайо А., Понихтера Х.Э., Кастрильон Дж.А., Пурция А.Л., Шад С. и др. (март 2017 г.). «Ингибирование HDAC класса IIa уменьшает опухоли молочной железы и метастазы за счет противоопухолевых макрофагов» . Природа . 543 (7645): 428–432. Бибкод : 2017Natur.543..428G . дои : 10.1038/nature21409 . ПМК 8170529 . ПМИД 28273064 .