✖


Jump to content

Опухолевоассоциированные макрофаги

Опухолеассоциированные макрофаги ( ТАМ ) представляют собой класс иммунных клеток, присутствующих в большом количестве в микроокружении солидных опухолей. Они активно участвуют в воспалении, связанном с раком. Известно, что макрофаги происходят из моноцитов крови костномозгового происхождения (макрофаги, происходящие из моноцитов) или предшественников желточного мешка (макрофаги, находящиеся в тканях), но точное происхождение ТАМ в опухолях человека еще предстоит выяснить. [1] Состав макрофагов моноцитарного происхождения и тканерезидентных макрофагов в микроокружении опухоли зависит от типа, стадии, размера и локализации опухоли, поэтому было высказано предположение, что идентичность и гетерогенность ТАМ является результатом взаимодействия между тканями опухолевого происхождения. -специфические и онтогенетические сигналы. [2]

Функция

[ редактировать ]

Хотя существуют некоторые споры, большинство данных свидетельствуют о том, что ТАМ обладают фенотипом, способствующим развитию опухолей. ТАМ влияют на большинство аспектов биологии опухолевых клеток и вызывают патологические явления, включая пролиферацию опухолевых клеток, опухолевый ангиогенез, инвазию и метастазирование , иммуносупрессию и лекарственную устойчивость. [3] [4]

Ангиогенез

[ редактировать ]

Опухолевой ангиогенез — это процесс, посредством которого опухоль образует новые кровеносные сосуды, чтобы поддерживать запас питательных веществ и кислорода и достигать размера, превышающего несколько миллиметров. Формирование сосудистой сети также способствует выходу злокачественных клеток в кровообращение и возникновению метастазов. Одним из основных механизмов ТАМ, способствующих развитию опухоли, является секреция мощных проангиогенных факторов. Наиболее высоковыраженным и хорошо охарактеризованным ангиогенным фактором, продуцируемым ТАМ, является фактор роста эндотелия сосудов А (VEGF-A). [5] ТАМ накапливаются в гипоксических участках опухоли, что индуцирует экспрессию факторов, индуцируемых гипоксией (HIF-1), которые регулируют экспрессию VEGF. Было показано, что ТАМ не только производят VEGF-A, но и модулируют концентрацию VEGF-A посредством активности матриксной металлопротеиназы (MMP)-9. [6] и путем продукции WNT7B , который индуцирует эндотелиальные клетки вырабатывать VEGF-A. [7]

Помимо VEGF-A, ТАМ секретируют проангиогенные факторы, фактор некроза опухоли α (TNFα), основной фактор роста фибробластов , активатор плазминогена урокиназного типа , адреномедуллин и семафорин 4D . [5] Более того, цитокины, продуцируемые ТАМ, побуждают опухолевые клетки вырабатывать проангиогенные факторы, тем самым работая совместно, чтобы включить ангиогенный переключатель.

класс ТАМ, экспрессирующих Tie2 , индуцирует опухолевый ангиогенез. Было показано, что [8] Ничья 2 + ТАМ связываются с кровеносными сосудами через ангиопоэтин-2, продуцируемый эндотелиальными клетками, и активируют ангиогенез посредством паракринной передачи сигналов. Когда ангиопоэтин-2 связан, эти ТАМ усиливают экспрессию большего количества ангиогенных факторов, таких как тимидинфосфорилаза и катепсин B. Ангиопоэтин-2 также вызывает Tie2. + ТАМ для экспрессии факторов регулирования Т-клеток интерлейкина (IL)-10 и лиганда хемокина (CC-мотив) (CCL) 17 ; эти факторы ограничивают пролиферацию Т-клеток и усиливают рост регуляторных Т-клеток, позволяя опухолевым клеткам уклоняться от иммунных ответов. [9]

Опухолевой лимфангиогенез тесно связан с опухолевым ангиогенезом, и имеются существенные доказательства того, что факторы, продуцируемые ТАМ, особенно из семейства VEGF и их рецепторных тирозинкиназ, ответственны за эту связь. [10] [11] В областях солидной опухоли с низким содержанием кислорода мононуклеарные миелоидные супрессорные клетки (M-MDSC) быстро превращаются в опухолеассоциированные макрофаги. Кроме того, взаимодействие между M-MDSC и другими макрофагами усиливает проопухолевую активность ТАМ. [12]

Подавление иммунитета

[ редактировать ]

Одной из основных функций ТАМ является подавление противоопухолевого иммунного ответа, опосредованного Т-клетками. Анализ экспрессии генов на мышиных моделях рака молочной железы и фибросаркомы показывает, что ТАМ обладают иммуносупрессивными транскрипционными профилями и экспрессируют факторы, включая IL-10 и трансформирующий фактор роста β (TGFβ). [13] [14] Было показано, что у людей ТАМ напрямую подавляют функцию Т-клеток посредством поверхностной презентации лиганда запрограммированной смерти 1 (PD-L1) при гепатоцеллюлярной карциноме. [15] и B7-гомологи при раке яичников, [16] которые активируют белок 1 запрограммированной гибели клеток (PD-1) и антиген цитотоксических Т-лимфоцитов 4 (CTLA-4) соответственно на Т-клетках. Было показано, что как у мышей, так и у людей ТАМ, совместно экспрессирующие Т-клеточный иммуноглобулин и муцин-домен-3 (TIM-3) и Ig-супрессор V-домена активации Т-клеток (VISTA), способствуют устойчивости к иммунотерапии и ингибируют иммуногенность. клеточная смерть (ИКД). [17] Ингибирующие сигналы для PD-1 и CTLA-4 являются иммунными контрольными точками, и связывание этих ингибирующих рецепторов их лигандами предотвращает передачу сигналов рецепторам Т-клеток, ингибирует цитотоксическую функцию Т-клеток и способствует апоптозу Т-клеток. [2] [18] HIF-1α также индуцирует ТАМ подавлять функцию Т-клеток посредством аргиназы-1, но механизм, посредством которого это происходит, еще не до конца понятен. [19] Недавно сиглек-15 также был идентифицирован как иммуносупрессорная молекула, которая экспрессируется исключительно на ТАМ и может быть потенциальной терапевтической мишенью для иммунотерапии рака. [20]

Подтипы

[ редактировать ]

ТАМ исторически подразделялись на две категории: M1 и M2. M1 относится к макрофагам, которые подвергаются «классической» активации интерфероном-γ (IFNγ) либо липополисахаридом (LPS), либо TNF, тогда как M2 относится к макрофагам, которые подвергаются «альтернативной» активации IL-4 . [21] Макрофаги M1 обладают провоспалительной и цитотоксической (противоопухолевой) функцией; Макрофаги М2 обладают противовоспалительным (проопухолевым) действием и способствуют заживлению ран. Однако использование парадигмы поляризации M1/M2 привело к путанице в терминологии, поскольку M1/M2 используются для описания зрелых макрофагов, но процесс активации сложен и включает в себя множество родственных клеток семейства макрофагов. Более того, с учетом недавних данных о том, что популяции макрофагов ткане- и опухолеспецифичны, [2] Было высказано предположение, что классификация макрофагов, включая ТАМ, как принадлежащих к одному из двух отдельных стабильных подмножеств, недостаточна. [21] Скорее, ТАМ следует рассматривать как существующие в спектре. Были предложены более полные системы классификации, учитывающие динамическую природу макрофагов. [2] но не были приняты иммунологическим исследовательским сообществом.

Клиническое значение

[ редактировать ]

Показано, что при многих типах опухолей уровень инфильтрации ТАМ имеет важное прогностическое значение. ТАМ связаны с плохим прогнозом при раке молочной железы , раке яичников , типах глиомы и лимфомы ; лучший прогноз при раке толстой кишки и желудка , а также плохой и лучший прогноз при раке легких и простаты . [22] [17]

Клинически у 128 пациентов с раком молочной железы было обнаружено, что пациенты с большим количеством опухолеассоциированных макрофагов М2 имели опухоли более высокой степени злокачественности, большую плотность микрососудов и худшую общую выживаемость. У пациентов с большим количеством опухолеассоциированных макрофагов M1 наблюдался противоположный эффект. [23] [24]

Как мишень для наркотиков

[ редактировать ]

Ингибиторы CSF1R были разработаны как потенциальный путь снижения присутствия ТАМ в микроокружении опухоли. [25] По состоянию на 2017 год ингибиторы CSF1R, которые в настоящее время находятся на ранней стадии клинических испытаний, включают пексидартиниб , PLX7486 , ARRY-382, JNJ-40346527, BLZ945, эмактузумаб , AMG820, IMC-CS4, MCS110 и кабирализумаб. [26] [27] [28] [29] Также было показано, что ингибиторы CSF1R, такие как PLX3397, изменяют распределение ТАМ по всей опухоли и способствуют обогащению классически активированного M1-подобного фенотипа. [30] [31]

Другие подходы к усилению реакции опухоли на химиотерапию, которые были протестированы на доклинических моделях, включают блокирование рекрутирования макрофагов в участок опухоли, реполяризацию ТАМ и содействие активации ТАМ. [32] Остающиеся проблемы в нацеливании на ТАМ включают определение того, следует ли нацеливать истощение или реполяризацию в комбинированной терапии, а также для каких типов опухолей и на какой стадии опухоли терапия, нацеленная на ТАМ, эффективна. [32] Реполяризация ТАМ с фенотипа М2 на М1 с помощью медикаментозного лечения показала способность контролировать рост опухоли. [33] [17] в том числе в сочетании с терапией ингибиторами контрольных точек . [31] [17]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Комохара Ю., Фудзивара Ю., Ониси К., Такея М. (апрель 2016 г.). «Опухолеассоциированные макрофаги: потенциальные терапевтические мишени для противораковой терапии». Обзоры расширенной доставки лекарств . 99 (Часть Б): 180–185. дои : 10.1016/j.addr.2015.11.009 . ПМИД   26621196 .
  2. ^ Перейти обратно: а б с д Остуни Р., Краточвилл Ф., Мюррей П.Дж., Натоли Дж. (апрель 2015 г.). «Макрофаги и рак: от механизмов к терапевтическим последствиям». Тенденции в иммунологии . 36 (4): 229–239. дои : 10.1016/j.it.2015.02.004 . ПМИД   25770924 .
  3. ^ Цянь Б.З., Поллард Дж.В. (апрель 2010 г.). «Разнообразие макрофагов усиливает прогрессирование опухоли и метастазирование» . Клетка . 141 (1): 39–51. дои : 10.1016/j.cell.2010.03.014 . ПМЦ   4994190 . ПМИД   20371344 .
  4. ^ Мантовани А., Маркези Ф., Малеши А., Лаги Л., Аллавена П. (июль 2017 г.). «Опухолеассоциированные макрофаги как мишени лечения онкологии» . Обзоры природы. Клиническая онкология . 14 (7): 399–416. дои : 10.1038/nrclinonc.2016.217 . ПМК   5480600 . ПМИД   28117416 .
  5. ^ Перейти обратно: а б Рябов В, Гудима А, Ван Н, Микли А, Орехов А, Кжышковска Дж (5 марта 2014 г.). «Роль опухолеассоциированных макрофагов в опухолевом ангиогенезе и лимфангиогенезе» . Границы в физиологии . 5 : 75. дои : 10.3389/fphys.2014.00075 . ПМЦ   3942647 . ПМИД   24634660 .
  6. ^ Бергерс Г., Бреккен Р., МакМахон Г., Ву Т.Х., Ито Т., Тамаки К. и др. (октябрь 2000 г.). «Матричная металлопротеиназа-9 запускает ангиогенный переключатель во время канцерогенеза» . Природная клеточная биология . 2 (10): 737–744. дои : 10.1038/35036374 . ПМЦ   2852586 . ПМИД   11025665 .
  7. ^ Йео Э.Дж., Кассетта Л., Цянь Б.З., Левкович И., Ли Дж.Ф., Стефатер Дж.А. и др. (июнь 2014 г.). «Миелоид WNT7b опосредует ангиогенное переключение и метастазирование при раке молочной железы» . Исследования рака . 74 (11): 2962–2973. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-13-2421 . ПМК   4137408 . ПМИД   24638982 .
  8. ^ Де Пальма М., Веннери М.А., Галли Р., Сержи Сержи Л., Полити Л.С., Сампаолеси М., Налдини Л. (сентябрь 2005 г.). «Tie2 идентифицирует гемопоэтическую линию проангиогенных моноцитов, необходимых для формирования опухолевых сосудов, и мезенхимальную популяцию предшественников перицитов» . Раковая клетка . 8 (3): 211–226. дои : 10.1016/j.ccr.2005.08.002 . ПМИД   16169466 .
  9. ^ Коффелт С.Б., Чен Ю.Ю., Мутана М., Уэлфорд А.Ф., Таль А.О., Шольц А. и др. (апрель 2011 г.). «Ангиопоэтин 2 стимулирует TIE2-экспрессирующие моноциты, подавляя активацию Т-клеток и способствуя расширению регуляторных Т-клеток» . Журнал иммунологии . 186 (7): 4183–4190. doi : 10.4049/jimmunol.1002802 . ПМИД   21368233 .
  10. ^ Гомес Ф.Г., Недель Ф., Алвес А.М., Нёр Й.Е., Тарквинио С.Б. (февраль 2013 г.). «Опухолевой ангиогенез и лимфангиогенез: перекрестные помехи опухоли/эндотелия и клеточные/микроокружающие механизмы передачи сигналов» . Науки о жизни . 92 (2): 101–107. дои : 10.1016/j.lfs.2012.10.008 . ПМК   3740377 . ПМИД   23178150 .
  11. ^ Скавелли К., Вакка А., Ди Пьетро Дж., Даммакко Ф., Рибатти Д. (июнь 2004 г.). «Перекресток между ангиогенезом и лимфангиогенезом при прогрессировании опухоли». Лейкемия . 18 (6): 1054–1058. дои : 10.1038/sj.leu.2403355 . ПМИД   15057248 . S2CID   11295697 .
  12. ^ Остранд-Розенберг, Сюзанна (04 марта 2021 г.). «Миелоидные супрессорные клетки: способствующие развитию рака и рака, вызванного ожирением» . Ежегодный обзор биологии рака . 5 (1): 17–38. doi : 10.1146/annurev-cancerbio-042120-105240 . HDL : 11603/20256 . ISSN   2472-3428 .
  13. ^ Бисвас С.К., Ганги Л., Пол С., Скиоппа Т., Саккани А., Сирони М. и др. (март 2006 г.). «Отличная и уникальная программа транскрипции, экспрессируемая опухолеассоциированными макрофагами (дефектный NF-kappaB и повышенная активация IRF-3/STAT1)» . Кровь . 107 (5): 2112–2122. дои : 10.1182/кровь-2005-01-0428 . ПМИД   16269622 . S2CID   5884781 .
  14. ^ Охалво Л.С., Кинг В., Кокс Д., Поллард Дж.В. (март 2009 г.). «Анализ экспрессии генов высокой плотности опухолеассоциированных макрофагов из опухолей молочной железы мышей» . Американский журнал патологии . 174 (3): 1048–1064. дои : 10.2353/ajpath.2009.080676 . ПМЦ   2665764 . ПМИД   19218341 .
  15. ^ Куанг Д.М., Чжао Ц., Пэн С., Сюй Дж., Чжан Дж.П., Ву С., Чжэн Л. (июнь 2009 г.). «Активированные моноциты в перитуморальной строме гепатоцеллюлярной карциномы способствуют развитию иммунитета и прогрессированию заболевания через PD-L1» . Журнал экспериментальной медицины . 206 (6): 1327–1337. дои : 10.1084/jem.20082173 . ПМК   2715058 . ПМИД   19451266 .
  16. ^ Крычек И., Зоу Л., Родригес П., Чжу Г., Вэй С., Моттрам П. и др. (апрель 2006 г.). «Экспрессия B7-H4 идентифицирует новую популяцию супрессивных макрофагов при карциноме яичника человека» . Журнал экспериментальной медицины . 203 (4): 871–881. дои : 10.1084/jem.20050930 . ПМК   2118300 . ПМИД   16606666 .
  17. ^ Перейти обратно: а б с д Ванмеербек И., Наулаертс С., Спроотен Дж., Лауреано Р.С., Говертс Дж., Тротта Р. и др. (июль 2024 г.). «Нацеливание на консервативный TIM3 + ПЕРСПЕКТИВА + опухолеассоциированные макрофаги преодолевают устойчивость к иммунотерапии рака» . Science Advances . 10 (29): eadm8660. : 10.1126 /sciadv.adm8660 . PMC   11259173. . PMID   39028818 doi
  18. ^ Ной Р., Поллард Дж.В. (июль 2014 г.). «Опухолеассоциированные макрофаги: от механизмов к терапии» . Иммунитет . 41 (1): 49–61. doi : 10.1016/j.immuni.2014.06.010 . ПМК   4137410 . ПМИД   25035953 .
  19. ^ Доеденс А.Л., Стокманн С., Рубинштейн М.П., ​​Ляо Д., Чжан Н., ДеНардо Д.Г. и др. (октябрь 2010 г.). «Экспрессия макрофагами индуцируемого гипоксией фактора-1 альфа подавляет функцию Т-клеток и способствует прогрессированию опухоли» . Исследования рака . 70 (19): 7465–7475. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-10-1439 . ПМЦ   2948598 . ПМИД   20841473 .
  20. ^ Ван Дж., Сунь Дж., Лю Л.Н., Флис Д.Б., Не Икс, Токи М. и др. (апрель 2019 г.). «Сиглек-15 как иммуносупрессор и потенциальная мишень для нормализации иммунотерапии рака» . Природная медицина . 25 (4): 656–666. дои : 10.1038/s41591-019-0374-x . ПМЦ   7175920 . ПМИД   30833750 .
  21. ^ Перейти обратно: а б Мартинес Ф.О., Гордон С. (3 марта 2014 г.). «Парадигма активации макрофагов M1 и M2: время для переоценки» . Отчеты F1000Prime . 6:13 . дои : 10.12703/P6-13 . ПМЦ   3944738 . ПМИД   24669294 .
  22. ^ Аллавена П., Сика А., Солинас Г., Порта С., Мантовани А. (апрель 2008 г.). «Воспалительное микроокружение в прогрессировании опухоли: роль опухолеассоциированных макрофагов». Критические обзоры по онкологии/гематологии . 66 (1): 1–9. doi : 10.1016/j.critrevonc.2007.07.004 . ПМИД   17913510 .
  23. ^ Де ла Крус-Мерино Л., Барко-Санчес А., Энао Карраско Ф. и др.: Новое понимание роли иммунного микроокружения при раке молочной железы. Дев Иммунол 2013; 2013: 785317.
  24. ^ Уильямс CB, Йе ES, Солофф AC (20 января 2016 г.). «Макрофаги, ассоциированные с опухолями: невольные соучастники злокачественного новообразования рака молочной железы» . НПЖ Рак молочной железы . 2 (1): 15025–. дои : 10.1038/npjbcancer.2015.25 . ПМЦ   4794275 . ПМИД   26998515 .
  25. ^ Пионтек С.М., Аккари Л., Шумахер А.Дж., Боуман Р.Л., Севенич Л., Куэйл Д.Ф. и др. (октябрь 2013 г.). «Ингибирование CSF-1R изменяет поляризацию макрофагов и блокирует прогрессирование глиомы» . Природная медицина . 19 (10): 1264–1272. дои : 10.1038/нм.3337 . ПМЦ   3840724 . ПМИД   24056773 .
  26. ^ Каннариле М.А., Вайссер М., Джейкоб В., Джегг А.М., Рис CH, Рюттингер Д. (июль 2017 г.). «Ингибиторы колониестимулирующего рецептора фактора 1 (CSF1R) в терапии рака» . Журнал иммунотерапии рака . 5 (1): 53. дои : 10.1186/s40425-017-0257-y . ПМК   5514481 . ПМИД   28716061 .
  27. ^ Санкхала К.К., Блей Дж.Ю., Ганджу К.Н., Итальяно А., Хассан А.Б., Ким ТМ и др. (2017). «Исследование фазы I/II повышения дозы и расширения кабирализумаба (cabira; FPA-008), антитела против CSF1R, при теносиновиальной гигантоклеточной опухоли (TGCT, диффузный пигментный виллонодулярный синовит D-PVNS)». Журнал клинической онкологии . 35 (15_дополнение): 11078. doi : 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.11078 .
  28. ^ Номер клинического испытания NCT03158272 «Исследование применения кабиралзумаба отдельно или вместе с ниволумабом при распространенном раке или распространившемся раке» на сайте ClinicalTrials.gov.
  29. ^ Инман С. (12 ноября 2017 г.). «Новая комбинация показывает многообещающие результаты при раке поджелудочной железы» . ОнкЛайв .
  30. ^ Куккарезе М.Ф., Дубач Дж.М., Пфиршке С., Энгблом С., Гаррис С., Миллер М.А. и др. (февраль 2017 г.). «Гетерогенность инфильтрации макрофагов и терапевтического ответа при карциноме легкого, выявленная с помощью 3D-визуализации органов» . Природные коммуникации . 8 : 14293. Бибкод : 2017NatCo...814293C . дои : 10.1038/ncomms14293 . ПМК   5309815 . ПМИД   28176769 .
  31. ^ Перейти обратно: а б Роделл CB, Арлаукас С.П., Куккарезе М.Ф., Гаррис К.С., Ли Р., Ахмед М.С. и др. (август 2018 г.). «Наночастицы, нагруженные агонистами TLR7/8, способствуют поляризации опухолеассоциированных макрофагов, что усиливает иммунотерапию рака» . Природная биомедицинская инженерия . 2 (8): 578–588. дои : 10.1038/s41551-018-0236-8 . ПМК   6192054 . ПМИД   31015631 .
  32. ^ Перейти обратно: а б Раффелл Б., Куссенс Л.М. (апрель 2015 г.). «Макрофаги и терапевтическая резистентность рака» . Раковая клетка . 27 (4): 462–472. дои : 10.1016/j.ccell.2015.02.015 . ПМК   4400235 . ПМИД   25858805 .
  33. ^ Герриеро Дж.Л., Сотайо А., Понихтера Х.Э., Кастрильон Дж.А., Пурция А.Л., Шад С. и др. (март 2017 г.). «Ингибирование HDAC класса IIa уменьшает опухоли молочной железы и метастазы за счет противоопухолевых макрофагов» . Природа . 543 (7645): 428–432. Бибкод : 2017Natur.543..428G . дои : 10.1038/nature21409 . ПМК   8170529 . ПМИД   28273064 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Tumor-associated_macrophage&oldid=1236667003"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 1eda907525b0af3e175bda7656a9cfc7__1721938560
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/1e/c7/1eda907525b0af3e175bda7656a9cfc7.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Tumor-associated macrophage - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)