Синаптическая обрезка

Нейронная обрезка перенаправляется сюда .

Модельный вид синапса

Синаптическая обрезка , фаза развития нервной системы , представляет собой процесс устранения синапсов , который происходит между ранним детством и началом полового созревания у многих млекопитающих , включая человека . Обрезка начинается ближе к моменту рождения и продолжается до конца 20-х годов. Во время обрезки синапса аксон и дендрит распадаются и отмирают. Традиционно считалось, что синаптическая обрезка завершается к моменту полового созревания , но исследования МРТ опровергли эту идею.

К взрослому возрасту мозг младенца увеличится в размере до 5 раз, достигнув окончательного размера примерно в 86 (± 8) миллиардов нейронов . Этому росту способствуют два фактора: рост синаптических связей между нейронами и миелинизация нервных волокон ; однако общее число нейронов остается прежним. После подросткового возраста объем синаптических связей снова уменьшается из-за синаптической обрезки.

На обрезку влияют факторы окружающей среды, и широко распространено мнение, что она представляет собой обучение .

Вариации

Нормативная обрезка

При рождении нейроны зрительной и моторной коры связаны с верхними бугорками , спинным мозгом и мостом . Нейроны в каждой коре выборочно отсекаются, оставляя связи с функционально соответствующими центрами обработки. Таким образом, нейроны зрительной коры обрезают синапсы с нейронами спинного мозга, а моторная кора разрывает связи с верхними холмиками. Этот вариант обрезки известен как крупномасштабная стереотипная обрезка аксонов. Нейроны посылают длинные ветви аксонов в подходящие и неподходящие целевые области, а неподходящие связи в конечном итоге отсекаются.

Регрессивные события уточняют изобилие связей, наблюдаемых в нейрогенезе , чтобы создать специфическую и зрелую схему. Апоптоз и обрезка — два основных метода разрыва нежелательных связей. При апоптозе нейрон погибает, а также уничтожаются все связи, связанные с нейроном. Напротив, нейрон не умирает при обрезке, а требует ретракции аксонов из синаптических соединений, которые функционально не подходят.

Считается, что цель синаптической обрезки — удалить ненужные нейронные структуры из мозга; По мере развития человеческого мозга необходимость понимать более сложные структуры становится все более актуальной, и считается, что более простые ассоциации, сформированные в детстве, заменяются сложными структурами.

Несмотря на то, что обрезка имеет несколько значений, связанных с регуляцией когнитивного развития детей, считается, что обрезка — это процесс удаления нейронов, которые могли быть повреждены или деградированы, с целью дальнейшего улучшения «сетевых» возможностей определенной области мозга. Более того, было установлено, что этот механизм работает не только в отношении развития и репарации, но и как средство постоянного поддержания более эффективной функции мозга за счет удаления нейронов за счет их синаптической эффективности.

Обрезка в созревающем мозге

Обрезка, связанная с обучением, известна как мелкомасштабная обрезка терминальных ветвей аксонов. Аксоны расширяют короткие концевые ветви аксонов к нейронам в целевой области. Некоторые конечные беседки подрезаются в результате конкуренции. Выбор обрезанных концевых ветвей следует принципу «используй или потеряй», наблюдаемому в синаптической пластичности . Это означает, что часто используемые синапсы имеют прочные связи, а редко используемые синапсы удаляются. Примеры, наблюдаемые у позвоночных, включают обрезку окончаний аксонов в нервно-мышечных соединениях периферической нервной системы и обрезку входов лазающих волокон в мозжечок в центральной нервной системе .

У людей синаптическая обрезка наблюдалась благодаря различиям в предполагаемом количестве глиальных клеток и нейронов у детей и взрослых, которые сильно различаются в медиодорсальном таламическом ядре .

В исследовании, проведенном в 2007 году Оксфордским университетом , ученые сравнили мозг восьми новорожденных людей с мозгом восьми взрослых, используя оценки, основанные на размерах и данных, полученных в результате стереологического фракционирования . Они показали, что в среднем оценки популяций нейронов у взрослых были на 41% ниже, чем у новорожденных в области, которую они измеряли, — медиодорсальном ядре таламуса.

Однако что касается глиальных клеток, у взрослых оценки были гораздо выше, чем у новорожденных; В мозге взрослого человека их в среднем 36,3 миллиона, по сравнению с 10,6 миллионами в образцах новорожденных. Считается, что структура мозга изменяется при возникновении дегенерации и деафферентации в постнатальных ситуациях, хотя в некоторых исследованиях эти явления не наблюдались. В случае развития нейроны, которые находятся в процессе утраты в результате запрограммированной гибели клеток, вряд ли будут повторно использованы, а скорее заменены новыми нейрональными структурами или синаптическими структурами, и, как было обнаружено, происходят одновременно со структурными изменениями в суб-клетках. -корковое серое вещество .

Синаптическое прунинг классифицируется отдельно от регрессивных событий, наблюдаемых в старшем возрасте. Хотя обрезка развития зависит от опыта, ухудшение связей, которое является синонимом старости, таковым не является. Стереотипную обрезку можно сравнить с процессом долбления и формования из камня статуи. Как только статуя будет завершена, погода начнет разрушать статую, и это представляет собой независимое от опыта удаление связей.

Забывание проблем с обучением посредством обрезки

Все попытки создать системы искусственного интеллекта , которые обучаются путем сокращения неиспользуемых связей, имеют проблему: каждый раз, когда они изучают что-то новое, они забывают все, что узнали раньше . Поскольку биологический мозг подчиняется тем же законам физики, что и искусственный интеллект, как и все физические объекты, эти исследователи утверждают, что, если бы биологический мозг учился путем обрезки, он столкнулся бы с теми же катастрофическими проблемами забывания. На это указывают как на особенно серьезную проблему, если обучение считается частью процесса развития, поскольку сохранение старых знаний необходимо для типов обучения, связанных с развитием, и поэтому утверждается, что синаптическая обрезка не может быть механизмом умственного развития. . Утверждается, что типы обучения, направленные на развитие, должны использовать другие механизмы, которые не полагаются на синаптическое сокращение.

Экономия энергии при воспроизводстве и прерывистых различиях

Одна из теорий, объясняющая, почему у многих людей мозг подвергается синаптической обрезке, когда взрослеет человек или другой примат, заключается в том, что для поддержания синапсов требуются питательные вещества , которые могут потребоваться в других частях тела во время роста и полового созревания. Эта теория не предполагает никакой ментальной функции синаптической обрезки. Эмпирическое наблюдение о том, что человеческий мозг делится на две отдельные категории: одна, которая снижает синапическую плотность примерно на 41% в процессе взросления, и другая, синаптически неотенический тип, при котором снижение синаптической плотности практически отсутствует, но нет континуума между ними. объясняется этой теорией как адаптация к физиологии с различными потребностями в питании, при которой одному типу необходимо высвободить питательные вещества, чтобы пройти период полового созревания, в то время как другой может достичь половой зрелости за счет других перенаправлений питательных веществ, которые не предполагают снижения потребления питательных веществ мозгом. Ссылаясь на то, что большая часть затрат питательных веществ в мозге приходится на поддержание клеток мозга и их синапсов, а не на само возбуждение, эта теория объясняет наблюдение, согласно которому мозг некоторых людей продолжает сокращаться спустя годы после полового созревания в результате того, что у некоторых мозгов появляется больше питательных веществ. надежные синапсы, что позволяет им годами пренебрегать, прежде чем синаптические отростки окончательно распадутся. Другая гипотеза, которая может объяснить разрыв, заключается в ограниченности функционального генетического пространства, ограниченного тем фактом, что большая часть человеческого генома должна испытывать недостаток в функциях, специфичных для последовательностей, чтобы избежать слишком большого количества вредных мутаций, предсказывая, что эволюция происходит за счет нескольких мутаций, происходящих с имеют большие эффекты, в то время как большинство мутаций вообще не имеют никаких эффектов.

Механизмы

Три модели, объясняющие синаптическое обрезку, - это дегенерация аксонов, ретракция аксонов и отторжение аксонов. Во всех случаях синапсы образуются временным окончанием аксона , а устранение синапса вызвано обрезкой аксона. Каждая модель предлагает свой метод удаления аксона для удаления синапса. Считается, что при мелкомасштабной обрезке ветвей аксонов нервная активность является важным регулятором. но молекулярный механизм остается неясным. Считается, что гормоны и трофические факторы являются основными внешними факторами, регулирующими крупномасштабное стереотипное отсечение аксонов.

Дегенерация аксонов

У дрозофилы в нервной системе происходят обширные изменения в процессе метаморфоза . Метаморфоза запускается экдизоном , и в этот период происходит обширное сокращение и реорганизация нейронной сети. Таким образом, предполагается, что обрезка у дрозофилы запускается активацией рецепторов экдизона. Исследования денервации нервно-мышечных соединений позвоночных показали, что механизм удаления аксонов очень напоминает валлерову дегенерацию . Однако глобальная и одновременная обрезка, наблюдаемая у дрозофилии, отличается от обрезки нервной системы млекопитающих, которая происходит локально и на нескольких стадиях развития.

Ретракция аксона

Ветви аксонов втягиваются дистально - проксимально . Считается, что втянутое содержимое аксона возвращается в другие части аксона. Биологический механизм, с помощью которого происходит обрезка аксонов, все еще остается неясным для центральной нервной системы млекопитающих. Однако обрезка была связана с направляющими молекулами у мышей. Направляющие молекулы служат для контроля поиска путей аксонов посредством отталкивания, а также инициируют сокращение обильных синаптических связей. семафоринов Лиганды и рецепторы нейропилины и плексины используются для индукции ретракции аксонов и инициации обрезки гиппокампо-перегородочного и инфрапирамидного пучков (IPB). Было обнаружено, что стереотипное сокращение проекций гиппокампа значительно нарушено у мышей с дефектом плексина-А3. В частности, аксоны, которые связаны с временной мишенью, втягиваются, как только рецепторы плексина-А3 активируются семафориновыми лигандами класса 3. При ИПБ экспрессия мРНК Sema3F присутствует в гиппокампе. пренатально, теряется постнатально и возвращается в stratum oriens . По совпадению, начало обрезки IPB происходит примерно в то же время. В случае проекций гиппокампа-перегородки экспрессия мРНК Sema3A сопровождалась началом обрезки через 3 дня. Это предполагает, что обрезка запускается, когда лиганд достигает порогового уровня белка в течение нескольких дней после обнаруживаемой экспрессии мРНК . Обрезка аксонов вдоль зрительного кортикоспинального тракта (CST) дефектна у мутантов нейропилина-2 и мышей с двойными мутантами по плексину-А3 и плексину-А4. Sema3F также экспрессируется в дорсальном отделе спинного мозга во время процесса обрезки. У этих мутантов не наблюдается дефекта обрезки моторного CST.

Стереотипное сокращение также наблюдалось при формировании чрезмерно растянутых ветвей аксонов в результате образования ретинотопии . эфрин и рецепторы эфрина Было обнаружено, что прямая передача сигналов между эфрином-А и EphA вдоль передне - задней , Eph, регулируют и направляют ветви аксонов сетчатки. Было обнаружено, что оси ингибирует образование ветвей аксонов сетчатки позади терминальной зоны. Прямая передача сигналов также способствует обрезке аксонов, достигших терминальной зоны. Однако остается неясным, применяется ли механизм ретракции, наблюдаемый при обрезке IPB, в аксонах сетчатки.

обратная передача сигналов между белками эфрина-B и их тирозинкиназами рецептора Было обнаружено, что Eph инициирует механизм ретракции в IPB. Обнаружено, что эфрин-B3 передает зависимые от фосфорилирования тирозина обратные сигналы в аксоны гиппокампа, которые вызывают обрезку избыточных волокон IPB. Предлагаемый путь предполагает экспрессию EphB на поверхности клеток-мишеней, что приводит к фосфорилированию тирозина эфрина-B3. Последующее связывание эфрина-B3 с цитоплазматическим адапторным белком Grb4 приводит к привлечению и связыванию Dock180 и p21-активированных киназ (PAK). Связывание Dock180 увеличивает уровни Rac-GTP, а PAK опосредует нисходящую передачу сигналов активного Rac , что приводит к ретракции аксона и возможному обрезке.

Отторжение аксонов

Покадровая визуализация отступающих аксонов в нервно-мышечных соединениях мышей показала, что отторжение аксонов является возможным механизмом обрезки. Отступающий аксон двигался в дистальном направлении к проксимальному и напоминал ретракцию. Однако было много случаев, когда остатки отпадали по мере втягивания аксонов. Остатки, называемые аксосомами, содержали те же органеллы, что и в луковицах, прикрепленных к концам аксонов, и обычно обнаруживались вблизи луковиц. Это указывает на то, что аксосомы происходят из луковиц. Более того, аксосомы не имели электронно-плотной цитоплазмы или разрушенных митохондрий, что указывает на то, что они не образовались в результате валлеровской дегенерации.

Потенциальная роль при шизофрении

Было высказано предположение, что синаптическая обрезка играет роль в патологии расстройств нервного развития, таких как шизофрения , а также в расстройствах аутистического спектра .

Микроглия участвует в обрезке синапсов, поскольку они играют роль как в иммунном ответе в качестве макрофагов , так и в поддержании работы нейронов и синаптической пластичности в ЦНС во время развития плода, раннего постнатального развития и подросткового возраста, когда они поглощают ненужные или избыточные синапсы. посредством фагоцитоза . Было обнаружено, что поглощение и поглощение синапсов микроглии усиливается в изолированных синаптосомах пациентов мужского пола с шизофренией по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы, что позволяет предположить усиление индуцированного микроглией сокращения синапсов у этих людей. Также наблюдалось усиление синаптической обрезки, опосредованной микроглией, в позднем подростковом и раннем взрослом возрасте, что также может объяснять возраст начала шизофрении, о которой часто сообщается примерно в этот период развития (от подросткового до 20-летнего возраста для мужчин и в середине 20-летнего возраста). до 20 лет для женщин) Было обнаружено, что препарат миноциклин, полусинтетический тетрациклиновый антибиотик, проникающий в мозг, несколько обращает вспять эти изменения, внесенные в синаптосомы пациентов, путем подавления синаптической обрезки.

Гены в локусе компонента комплемента 4 (C4) главного комплекса гистосовместимости (MHC), который кодирует факторы комплемента , также были связаны с риском шизофрении посредством исследований сцепления генов . Тот факт, что некоторые из этих факторов комплемента участвуют в передаче сигналов во время синаптической обрезки, также, по-видимому, предполагает, что риск шизофрении может быть связан с синаптической обрезкой. В частности, было обнаружено, что факторы комплемента C1q и C3 играют роль в опосредованном микроглией обрезке синапсов. Также было обнаружено, что носители вариантов риска C4 связаны с такого рода чрезмерным сокращением синапсов в микроглии. Предполагаемый механизм этого взаимодействия заключается в увеличении отложения фактора комплемента C3 на синаптосомах вследствие повышенной экспрессии C4A у носителей этих вариантов риска.

См. также

• Нейропластичность