Плексин
| Плексин | |||
|---|---|---|---|
 Плексин внеклеточный домен | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | Plxn | ||
| Pfam | PF08337 | ||
| InterPro | IPR031148 | ||
| Мембраном | 17 | ||
| |||
Плексин рецептор - это белок, который действует как для сигнальных семафоринов . белков семейства [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Он классически известен своей экспрессией на поверхности конусов роста аксонов и участия в трансдукции сигнала к росту аксона вдали от источника семафорина. [ 1 ] [ 4 ] Плексин также имеет значение в разработке других систем организма путем активации GTPase ферментов , чтобы вызвать ряд внутриклеточных биохимических изменений, приводящих к различным последующим эффектам. [ 5 ] [ 6 ]
Структура
[ редактировать ]Внеклеточный
[ редактировать ]Все плексины имеют внеклеточный домен SEMA на своем N-конце . [ 3 ] Это структурный мотив, общий среди всех семафоринов и плексинов, и отвечает за это связывание димеров семафорина , которые являются нативной конформацией для этих лигандов in vivo . [ 3 ] [ 7 ] За этим следует домены перемен в доменах плексина, семафорина и интегрина (PSI) и доменов иммуноглобулина , плексин и транскрипционных факторов (IPT). [ 3 ] [ 8 ] Каждый из них назван в честь белков, в которых их структура сохраняется. [ 9 ] [ 10 ] В совокупности внеклеточная область напоминает изогнутый стебель, выступающий в направлении по часовой стрелке. [ 8 ]
Перед привязками его лиганда димера семафорина, ассоциации между внеклеточными доменами предварительно сформированных димеров плексина сохраняют свои внутриклеточные домены сегрегированными и неактивными. [ 11 ] [ 12 ] Это позволяет приправить совместную локализацию димеров плексина для связывания димеров семафорина и активации внутриклеточного механизма. [ 3 ]
Внутриклеточный
[ редактировать ]Высококонсервативные внутриклеточные домены, состоящие из двухпартийного сегмента, который функционирует как активирующий GTPase белок ( GAP ). [ 3 ] Плексин является единственной известной рецепторной молекулой, имеющей домен зазора. [ 7 ] В неактивном состоянии эти две секции разделены доменом связывания Rho-GTPase (RBD). [ 7 ] Когда RBD связывается с RND -семейными Rho-GTPases вместе с димеризацией плексина и семафорированием связывания, внутриклеточный сегмент подвергается конформационным изменениям, которые позволяют взаимодействовать отдельные домены GAP и становятся активными при повороте RAP -семейства RHO-GTPases. [ 7 ] [ 13 ] Эти GTPases могут иметь ряд нижестоящих эффектов, но, в частности, для плексина, экспрессируемого на конусах роста аксонов, концентрация вторичного циклического гуанозин -монофосфата мессенджера ( CGMP ) увеличивается в клетке. [ 5 ] [ 6 ]
Классы
[ редактировать ]девять генов Было идентифицировано , которые делят плексины на четыре подклассы, основанные на структуре и гомологии . [ 3 ] Эти гены включают:
- Класс A: PLXNA1 , PLXNA2 , PLXNA3 , PLXNA4A
- Класс B: PLXNB1 , PLXNB2 , PLXNB3
- Класс C: PLXNC1
- Класс D: PLXND1
Плексины класса А взаимодействуют с чтобы белками с помощью нейропилина, укрепить взаимодействие связывания семафорина без изменения режима связывания. [ 4 ] [ 7 ] [ 14 ] Структура плексинов класса В имеет дополнительный внеклеточный сайт для расщепления конвертазами, ферментами, которые модифицируют предшественника полипептиды плексина в их конечную пептидную последовательность , а также структурный ПДЗ мотив взаимодействия на его С-конце . [ Цитация необходима ] Плексины C -класса имеют меньше структурных метионином доменов, связанных с (MRS) и IPT. Плексины D-класса имеют дополнительную модификацию в одном из доменов MRS [ 8 ] [ 15 ]
Функция
[ редактировать ]Рецепторы плексина в значительной степени действуют, чтобы сигнализировать о связывании сертификационных белков семафорина в краткосрочной ингибировании. Каждый класс плексина имеет ряд специфичности , что означает, что они могут связаться конкретно с одним или несколькими изомерами семафорина . Плексины также оказывают различное влияние на развитие в зависимости от их экспрессии в различных тканей типах . Рецепторы плексина имеют значение для развития нервного нерва и аксонов руководства роста , ангиогенеза и развития сердца, морфогенеза скелета и почек , а также в иммунной системе . [ 15 ] [ 16 ] генетический нокаут плексинов летал на эмбриональных стадиях из-за серьезных дефектов развития в системах организма, регулируемых передачей сигналов семафорина-плексина. Показано, что [ 7 ] Неисправность сигнального пути плексина была вовлечена в заболевания человека, включая неврологические расстройства и рак . [ 14 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]
Аксонское руководство
[ редактировать ]- Рецепторы плексина на конусах роста аксонов получают локальную передачу сигналов семафорина и препятствуют росту в этом направлении. [ 16 ]
- Активация плексина на рост -конусах приводит к дестабилизации актина и микротрубочек , а также клатрином , опосредованному эндоцитозу , что приводит к восстановлению проекций роста. [ 20 ]
Ангиогенез и развитие сердца
[ редактировать ]- PLXND1 участвует в управлении ростом новых кровеносных сосудов. Клетки, экспрессирующие SEMA3E , не нуждаются в дополнительной васкуляризации. Развивающиеся сосуды будут иметь свой рост в отношении этих клеток, ингибируемых при связывании PLXND1 с SEMA3E, независимым от нейропилина.
- PLXNA2 и PLXND1 модулируют правильное развитие сердечных структур. [ 15 ]
Развитие скелета и почки
[ редактировать ]- Во время развития PLXNA1 и PLXNA2 экспрессируются в хондроцитах и остеобластах , внедряя их при регулировании костого гомеостаза .
- PLXND1 играет роль в формировании тел позвоночных путем позвоночника передачи сигналов для правильного слияния и расщепления осевых элементов.
- Контроль управления PLXNB1 и PLXNB2 мочеточника в почке, ингибируя и пропагандируя ее соответственно. [ 15 ]
Иммунная система
[ редактировать ]- PLXNA1 способствует дендритов и Т -клеток пролиферации .
- PLXNA4 ингибирует ответ Т -клеток, но способствует воспалительных цитокинов выработке макрофагами .
- PLXNB1 способствует выживанию В -клеток , а также на рекрутинг макрофагов. [ 15 ]
Роль в интеллекте
[ редактировать ]В исследовании ассоциации по всему геному плексины, которые мутируют при нескольких моногенных расстройствах развития нервно-развития , были значительно обогащены ассоциациями с высоким IQ . [ 21 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, Hall WC, Lamantia AS, White LE (2012). Нейробиология (5 -е изд.). Sunderland, Mass.: Sinauer Associates. С. 517–518. ISBN 978-0-87893-646-5 Полем OCLC 754389847 .
- ^ Винберг М.Л., Нодермир Дж. Н., Тамагноне Л., Комоглио П.М., Сприггс М.К., Тессиер-Лавинь М., Гудман С.С. (декабрь 1998 г.). «Плексин А - это нейрональный рецептор семафорина, который контролирует руководство аксонов» . Клетка . 95 (7): 903–16. doi : 10.1016/s0092-8674 (00) 81715-8 . PMID 9875845 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин Kong Y, Janssen BJ, Malinusaskawes T, Vangoor VR, Coles CH, Kaufmann R, T, T, Gilbert RJ, Pasterkamp RJ, Jones EY (август 2016 г.). «Структурная основа для активации и регуляции плексина » Нейрон 91 (3): 548–6 Doi : 10.1016/ j.neuron.2016.06.0 PMC 4980550 PMID 27397516 .
- ^ Jump up to: а беременный Янссен BJ, Malinauskas T, Weir GA, Cader MZ, Siebold C, Jones EY (декабрь 2012 г.). «Нейропилины блокируют секретируемые семафорины на плексины в тройном сигнальном комплексе» . Природа структурная и молекулярная биология . 19 (12): 1293–9. doi : 10.1038/nsmb.2416 . PMC 3590443 . PMID 23104057 .
- ^ Jump up to: а беременный Ellenbroek Si, Collard JG (ноябрь 2007 г.). «Rho GTPases: функции и связь с раком». Клинические и экспериментальные метастазы . 24 (8): 657–72. doi : 10.1007/s10585-007-9119-1 . PMID 18000759 . S2CID 680659 .
- ^ Jump up to: а беременный Ayoob JC, Yu HH, Terman Jr, Kolodkin AL (июль 2004 г.). «Рецептор Drosophila Guanylylyclase GYC76C необходим для опосредованного семифорином-1-плексином A-опосредованным аксональным отталкиванием» . Журнал нейробиологии . 24 (30): 6639–49. doi : 10.1523/jneurosci.1104-04.2004 . PMC 6729715 . PMID 15282266 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон Паско Х.Г., Ван Ю, Чжан Х (сентябрь 2015 г.). «Структурные механизмы передачи сигналов плексина» . Прогресс в биофизике и молекулярной биологии . 118 (3): 161–8. doi : 10.1016/j.pbiomolbio.2015.03.006 . PMC 4537802 . PMID 25824683 .
- ^ Jump up to: а беременный в Suzuki K, Tsunoda H, Omiya R, Matoba K, Baba T, Suzuki S, Segawa H, Kumanogoh A, Iwasaki K, Hattori K, Takagi J (июнь 2016 г.). «Структура эктодомена плексина, связанного антителами, имитирующими семафорин» . Plos один . 11 (6): E0156719. BIBCODE : 2016PLOSO..1156719S . doi : 10.1371/journal.pone.0156719 . PMC 4892512 . PMID 27258772 .
- ^ Мессина А., Джакобини П (сентябрь 2013 г.). «Передача сигналов семафорина в развитии и функции системы гормональной гормональной системы гонадотропина» . Границы в эндокринологии . 4 : 133. doi : 10.3389/fendo.2013.00133 . PMC 3779810 . PMID 24065959 .
- ^ Козлов Г., Перро А., Шраг Д.Д., Парк М., Киглер М., Геринг К, Экиэль I (август 2004 г.). «Понимание функции доменов PSI из структуры домена PSI рецептора MET». Биохимическая и биофизическая исследовательская коммуникация . 321 (1): 234–40. doi : 10.1016/j.bbrc.2004.06.132 . PMID 15358240 .
- ^ Takahashi T, Strittmatter SM (февраль 2001 г.). «Автоингибирование Plexina1 с помощью домена плексина SEMA» . Нейрон . 29 (2): 429–39. doi : 10.1016/s0896-6273 (01) 00216-1 . PMID 11239433 .
- ^ Марита М., Ван Ю., Калишевский М.Дж., Скиннер К.С., Комар В.Д., Ши Х, Дасари П., Чжан Х, Смит А.В. (ноябрь 2015). «Плексины класса А организованы как предварительно сформированные неактивные димеры на клеточной поверхности» . Биофизический журнал . 109 (9): 1937–45. Bibcode : 2015bpj ... 109.1937M . doi : 10.1016/j.bpj.2015.04.043 . PMC 4643210 . PMID 26536270 .
- ^ Чжан Л., Полианский А., Бак М. (2015-04-02). «Моделирование трансмембранных доменных димеров/тримеров рецепторов плексина: последствия для механизмов передачи сигнала через мембрану» . Plos один . 10 (4): E0121513. BIBCODE : 2015PLOSO..1021513Z . doi : 10.1371/journal.pone.0121513 . PMC 4383379 . PMID 25837709 .
- ^ Jump up to: а беременный Gu C, Giraudo E (май 2013 г.). «Роль семафоринов и их рецепторов в развитии сосудов и раке» . Экспериментальные исследования клеток . 319 (9): 1306–16. doi : 10.1016/j.yexcr.2013.02.003 . PMC 3648602 . PMID 23422037 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Perälä N, Sariola H, Immonen T (январь 2012 г.). «Больше, чем нервное: новые роли плексинов». Дифференциация; Исследования в области биологического разнообразия . 83 (1): 77–91. doi : 10.1016/j.diff.2011.08.001 . PMID 22099179 .
- ^ Jump up to: а беременный Fujisawa H, Ohta K, Kameyama T, Murakami Y (1997). «Функция молекулы клеточной адгезии, плексин, в формировании нейронной сети». Нейробиология развития . 19 (1): 101–5. doi : 10.1159/000111192 . PMID 9078440 .
- ^ Sakurai A, DoCi CL, Doci C, Gutkind JS (январь 2012 г.). «Передача сигналов семафорина в ангиогенезе, лимфангиогенезе и раке» . Клеточные исследования . 22 (1): 23–32. doi : 10.1038/cr.2011.198 . PMC 3351930 . PMID 22157652 .
- ^ Тамагнон L (август 2012 г.). «Новая роль семафоринов как основные регуляторные сигналы и потенциальные терапевтические мишени при раке» . Раковая клетка . 22 (2): 145–52. doi : 10.1016/j.ccr.2012.06.031 . PMID 22897846 .
- ^ Neufeld G, Mumblat Y, Smolkin T, Toledano S, Nir-Zvi I, Ziv K, Kessler O (ноябрь 2016 г.). «Семфорины и их рецепторы как модуляторы прогрессирования опухоли». Обновления лекарственной устойчивости . 29 : 1–12. doi : 10.1016/j.drup.2016.08.001 . PMID 27912840 .
- ^ Акияма Х, Фукуда Т., Тоджима Т., Николаев Во, Камигучи Х (май 2016 г.). «Циклический нуклеотидный контроль динамики микротрубочек для наведения аксонов» . Журнал нейробиологии . 36 (20): 5636–49. doi : 10.1523/jneurosci.3596-15.2016 . PMC 6601770 . PMID 27194341 .
- ^ Забане, Д.; Krapohl, E.; Гаспар, ха; Кертис, C.; Ли, Ш; Patel, H.; Newhouse, S.; Wu, hm; Симпсон, Массачусетс; Putallaz, M.; Любинский Д. (май 2018). «Исследование ассоциации по всему геному для чрезвычайно высокого интеллекта» . Молекулярная психиатрия . 23 (5): 1226–1232. doi : 10.1038/mp.2017.121 . ISSN 1476-5578 . PMC 5987166 . PMID 29731509 .