Плексин
| Плексин | |||
|---|---|---|---|
 Внеклеточный домен плексина | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | PLXN | ||
| Пфам | PF08337 | ||
| ИнтерПро | ИПР031148 | ||
| Мембраном | 17 | ||
| |||
Плексин представляет собой белок, который действует как рецептор для сигнальных белков семейства семафоринов . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Он традиционно известен своей экспрессией на поверхности конусов роста аксонов и участием в передаче сигнала, чтобы направить рост аксонов в сторону от источника семафорина. [ 1 ] [ 4 ] Плексин также имеет значение в развитии других систем организма, активируя ГТФазы, ферменты вызывая ряд внутриклеточных биохимических изменений, приводящих к множеству последующих эффектов. [ 5 ] [ 6 ]
Структура
[ редактировать ]внеклеточный
[ редактировать ]Все плексины имеют внеклеточный домен SEMA на N-конце . [ 3 ] Это структурный мотив, общий для всех семафоринов и плексинов и ответственный за связывание димеров семафоринов , которые являются нативной конформацией для этих лигандов in vivo . [ 3 ] [ 7 ] За этим следуют чередующиеся домены плексина, семафорина и интегрина (PSI) и домены иммуноглобулиноподобных веществ , плексина и транскрипционных факторов (IPT). [ 3 ] [ 8 ] Каждый из них назван в честь белков, в которых сохраняется их структура. [ 9 ] [ 10 ] В совокупности внеклеточная область напоминает изогнутый стебель, выступающий по часовой стрелке. [ 8 ]
До связывания своего лиганда димера семафорина ассоциации между внеклеточными доменами предварительно сформированных димеров плексина сохраняют их внутриклеточные домены сегрегированными и неактивными. [ 11 ] [ 12 ] Это позволяет совместную локализацию димеров плексина подготовить к связыванию димеров семафорина и активации внутриклеточных механизмов. [ 3 ]
Внутриклеточный
[ редактировать ]Высококонсервативные внутриклеточные домены, состоящие из двудольного сегмента, который функционирует как белок, активирующий ГТФазу ( GAP ). [ 3 ] Плексин — единственная известная рецепторная молекула, имеющая домен GAP. [ 7 ] В неактивном состоянии эти два участка разделены доменом связывания Rho-GTPase (RBD). [ 7 ] Когда RBD связывается с Rho-GTPазами Rnd -семейства наряду с димеризацией плексина и связыванием с семафором, внутриклеточный сегмент претерпевает конформационные изменения, которые позволяют отдельным доменам GAP взаимодействовать и становиться активными в превращении Rho-GTPases семейства Rap . [ 7 ] [ 13 ] Эти ГТФазы могут иметь ряд последующих эффектов, но, в частности, из-за экспрессии плексина на конусах роста аксонов, концентрация вторичного мессенджера циклического гуанозинмонофосфата ( цГМФ ) внутри клетки увеличивается. [ 5 ] [ 6 ]
Классы
[ редактировать ]девять генов Были идентифицированы , которые делят плексины на четыре подкласса на основе структуры и гомологии . [ 3 ] Эти гены включают:
- Класс А: PLXNA1 , PLXNA2 , PLXNA3 , PLXNA4A
- Класс B: PLXNB1 , PLXNB2 , PLXNB3
- Класс С: PLXNC1
- Класс D: PLXND1
Плексины класса А взаимодействуют с нейропилина белками -корецепторами , усиливая взаимодействия связывания семафорина без изменения способа связывания. [ 4 ] [ 7 ] [ 14 ] Структура плексинов класса B имеет дополнительный внеклеточный сайт для расщепления конвертазами, ферментами, которые модифицируют предшественники полипептиды- плексина в их конечную пептидную последовательность , а также структурный мотив взаимодействия PDZ на его С-конце . [ нужна ссылка ] Плексины C-класса имеют меньше структурных метионин -родственных последовательностей (MRS) и доменов IPT. Плексины D-класса имеют дополнительную модификацию в одном из доменов MRS. [ 8 ] [ 15 ]
Функция
[ редактировать ]Рецепторы плексина в основном сигнализируют о связывании сигнальных белков семафорина ингибирующим способом на коротких расстояниях. Каждый класс плексинов обладает определенной специфичностью , что означает, что они могут специфически связываться с одним или несколькими изомерами семафорина . Плексины также оказывают различное влияние на развитие в зависимости от их экспрессии в разных типах тканей . Рецепторы плексина участвуют в развитии нервов и управлении ростом аксонов , ангиогенезе и развитии сердца, морфогенезе скелета и почек , а также в иммунной системе . [ 15 ] [ 16 ] Было показано, что генетический нокаут плексинов является летальным на эмбриональных стадиях из-за серьезных дефектов развития в системах организма, регулируемых передачей сигналов семафорин-плексин. [ 7 ] Нарушение сигнального пути плексина связано с заболеваниями человека, включая неврологические расстройства и рак . [ 14 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]
Наведение аксона
[ редактировать ]- Рецепторы плексина на конусах роста аксонов получают локальную передачу сигналов семафорина и препятствуют росту в этом направлении. [ 16 ]
- Активация плексина на конусах роста приводит к дестабилизации актина и микротрубочек полимера , а также клатрин -опосредованному эндоцитозу , что приводит к ретракции выступов конусов роста. [ 20 ]
Ангиогенез и развитие сердца
[ редактировать ]- PLXND1 участвует в управлении ростом новых кровеносных сосудов. Клетки, экспрессирующие Sema3E, не нуждаются в дополнительной васкуляризации. Рост развивающихся сосудов в направлении этих клеток будет ингибироваться при связывании PLXND1 с Sema3E независимо от нейропилина.
- PLXNA2 и PLXND1 модулируют правильное развитие сердечных структур. [ 15 ]
Развитие скелета и почек
[ редактировать ]- Во время развития PLXNA1 и PLXNA2 экспрессируются в хондроцитах и остеобластах , используя их для регуляции гомеостаза кости .
- PLXND1 играет роль в формировании тел позвонков позвоночного столба , передавая сигнал о правильном слиянии и расщеплении осевых элементов.
- PLXNB1 и PLXNB2 контролируют разветвление мочеточника в почке, ингибируя и стимулируя его соответственно. [ 15 ]
Иммунная система
[ редактировать ]- PLXNA1 способствует дендритов и Т-клеток пролиферации .
- PLXNA4 ингибирует ответ Т-клеток, но способствует воспалительных цитокинов выработке макрофагами .
- PLXNB1 способствует выживанию В-клеток , а также рекрутированию макрофагов. [ 15 ]
Роль в разведке
[ редактировать ]В полногеномном исследовании ассоциаций плексины, которые мутируют при некоторых моногенных нарушениях нервного развития , были значительно обогащены ассоциациями с высоким IQ . [ 21 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Первес Д., Августин Г.Дж., Фитцпатрик Д., Холл У.К., ЛаМантия А.С., Уайт Л.Е. (2012). Нейронаука (5-е изд.). Сандерленд, Массачусетс: Sinauer Associates. стр. 517–518. ISBN 978-0-87893-646-5 . OCLC 754389847 .
- ^ Винберг М.Л., Нордермеер Дж.Н., Таманьоне Л., Комольо П.М., Сприггс М.К., Тессье-Лавин М., Гудман К.С. (декабрь 1998 г.). «Плексин А — это нейрональный рецептор семафорина, который контролирует направление аксонов» . Клетка . 95 (7): 903–16. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81715-8 . ПМИД 9875845 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Конг Ю, Янссен Б.Дж., Малинаускас Т., Вангур В.Р., Коулс Ч., Кауфманн Р., Ни Т., Гилберт Р.Дж., Падилья-Парра С., Пастеркамп Р.Дж., Джонс Е.Ю. (август 2016 г.). «Структурная основа активации и регуляции плексина» . Нейрон 91 (3): 548–60. дои : 10.1016/neuron.2016.06.018 . ПМЦ 4980550 . ПМИД 27397516 .
- ^ Jump up to: а б Янссен Б.Дж., Малинаускас Т., Вейр Г.А., Кадер М.З., Зиболд С., Джонс Э.Ю. (декабрь 2012 г.). «Нейропилины фиксируют секретируемые семафорины на плексинах в тройном сигнальном комплексе» . Структурная и молекулярная биология природы . 19 (12): 1293–9. дои : 10.1038/nsmb.2416 . ПМК 3590443 . ПМИД 23104057 .
- ^ Jump up to: а б Элленбрук С.И., Коллард Дж.Г. (ноябрь 2007 г.). «Rho GTPases: функции и связь с раком». Клинические и экспериментальные метастазы . 24 (8): 657–72. дои : 10.1007/s10585-007-9119-1 . ПМИД 18000759 . S2CID 680659 .
- ^ Jump up to: а б Аюб Дж.К., Ю Х.Х., Терман М.Р., Колодкин А.Л. (июль 2004 г.). «Гуанилилциклаза Gyc76C рецептора дрозофилы необходима для опосредованного семафорин-1а-плексином А отталкивания аксонов» . Журнал неврологии . 24 (30): 6639–49. doi : 10.1523/JNEUROSCI.1104-04.2004 . ПМК 6729715 . ПМИД 15282266 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Паско Х.Г., Ван Ю, Чжан Х (сентябрь 2015 г.). «Структурные механизмы передачи сигналов плексина» . Прогресс биофизики и молекулярной биологии . 118 (3): 161–8. doi : 10.1016/j.pbiomolbio.2015.03.006 . ПМЦ 4537802 . ПМИД 25824683 .
- ^ Jump up to: а б с Сузуки К., Цунода Х., Омия Р., Матоба К., Баба Т., Сузуки С., Сегава Х., Куманогох А., Ивасаки К., Хаттори К., Такаги Дж. (июнь 2016 г.). «Структура эктодомена плексина, связанного антителами, имитирующими семафорин» . ПЛОС ОДИН . 11 (6): e0156719. Бибкод : 2016PLoSO..1156719S . дои : 10.1371/journal.pone.0156719 . ПМЦ 4892512 . ПМИД 27258772 .
- ^ Мессина А., Джакобини П. (сентябрь 2013 г.). «Передача сигналов семафоринов в развитии и функционировании системы гонадотропин-рилизинг-гормона» . Границы эндокринологии . 4 : 133. дои : 10.3389/fendo.2013.00133 . ПМЦ 3779810 . ПМИД 24065959 .
- ^ Козлов Г., Перро А., Шраг Дж.Д., Парк М., Циглер М., Геринг К., Экиль И. (август 2004 г.). «Изучение функции доменов PSI на основе структуры домена PSI рецептора Met». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 321 (1): 234–40. дои : 10.1016/j.bbrc.2004.06.132 . ПМИД 15358240 .
- ^ Такахаши Т., Стритматтер С.М. (февраль 2001 г.). «Аутоингибирование Plexina1 сема-доменом плексина» . Нейрон . 29 (2): 429–39. дои : 10.1016/S0896-6273(01)00216-1 . ПМИД 11239433 .
- ^ Марита М., Ван Ю., Калишевски М.Дж., Скиннер К.К., Комар В.Д., Ши Х, Дасари П., Чжан Х., Смит А.В. (ноябрь 2015 г.). «Плексины класса А организованы в виде заранее сформированных неактивных димеров на поверхности клетки» . Биофизический журнал . 109 (9): 1937–45. Бибкод : 2015BpJ...109.1937M . дои : 10.1016/j.bpj.2015.04.043 . ПМЦ 4643210 . ПМИД 26536270 .
- ^ Чжан Л., Полянский А., Бак М. (2 апреля 2015 г.). «Моделирование димеров/тримеров трансмембранных доменов рецепторов плексина: значение для механизмов передачи сигнала через мембрану» . ПЛОС ОДИН . 10 (4): e0121513. Бибкод : 2015PLoSO..1021513Z . дои : 10.1371/journal.pone.0121513 . ПМЦ 4383379 . ПМИД 25837709 .
- ^ Jump up to: а б Гу С, Жиродо Э (май 2013 г.). «Роль семафоринов и их рецепторов в развитии сосудов и раке» . Экспериментальные исследования клеток . 319 (9): 1306–16. дои : 10.1016/j.yexcr.2013.02.003 . ПМЦ 3648602 . ПМИД 23422037 .
- ^ Jump up to: а б с д и Перяля Н., Сариола Х., Иммонен Т. (январь 2012 г.). «Более чем нервно: новая роль плексинов». Дифференциация; Исследования биологического разнообразия . 83 (1): 77–91. дои : 10.1016/j.diff.2011.08.001 . ПМИД 22099179 .
- ^ Jump up to: а б Фудзисава Х., Ота К., Камеяма Т., Мураками Ю. (1997). «Функция молекулы клеточной адгезии плексина в формировании нейронной сети». Развивающая нейронаука . 19 (1): 101–5. дои : 10.1159/000111192 . ПМИД 9078440 .
- ^ Сакурай А., Дочи С.Л., Дочи С., Гуткинд Дж.С. (январь 2012 г.). «Передача сигналов семафоринов при ангиогенезе, лимфангиогенезе и раке» . Клеточные исследования . 22 (1): 23–32. дои : 10.1038/cr.2011.198 . ПМК 3351930 . ПМИД 22157652 .
- ^ Таманьоне Л (август 2012 г.). «Новая роль семафоринов как основных регуляторных сигналов и потенциальных терапевтических мишеней при раке» . Раковая клетка . 22 (2): 145–52. дои : 10.1016/j.ccr.2012.06.031 . ПМИД 22897846 .
- ^ Нойфельд Г., Мумблат Ю., Смолкин Т., Толедано С., Нир-Цви И., Зив К., Кесслер О. (ноябрь 2016 г.). «Семафорины и их рецепторы как модуляторы опухолевой прогрессии». Обновления по лекарственной устойчивости . 29 : 1–12. дои : 10.1016/j.drup.2016.08.001 . ПМИД 27912840 .
- ^ Акияма Х., Фукуда Т., Тодзима Т., Николаев В.О., Камигути Х. (май 2016 г.). «Циклический нуклеотидный контроль динамики микротрубочек для управления аксонами» . Журнал неврологии . 36 (20): 5636–49. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3596-15.2016 . ПМК 6601770 . ПМИД 27194341 .
- ^ Забане, Д.; Краполь, Э.; Гаспар, штат Ха; Кертис, К.; Ли, Ш.; Патель, Х.; Ньюхаус, С.; Ву, ХМ; Симпсон, Массачусетс; Путаллаз, М.; Любинский, Д. (май 2018 г.). «Полногеномное исследование ассоциации чрезвычайно высокого интеллекта» . Молекулярная психиатрия . 23 (5): 1226–1232. дои : 10.1038/mp.2017.121 . ISSN 1476-5578 . ПМЦ 5987166 . ПМИД 29731509 .