✖


Jump to content

Янус киназа 3

(Перенаправлено с JAK3 )
ЯК3
Доступные структуры
ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы JAK3 , JAK-3, JAK3_ЧЕЛОВЕКА, JAKL, L-JAK, LJAK, Янус-киназа 3
Внешние идентификаторы Опустить : 600173 ; МГИ : 99928 ; Гомологен : 181 ; Генные карты : JAK3 ; ОМА : JAK3 — ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить

3718

16453

Вместе

ENSG00000105639

ENSMUSG00000031805

ЮниПрот

P52333

Q62137

RefSeq (мРНК)

НМ_000215

НМ_001190830
НМ_010589

RefSeq (белок)

НП_000206

НП_001177759
НП_034719

Местоположение (UCSC) Чр 19: 17,82 – 17,85 Мб Чр 8: 72,13 – 72,14 Мб
в PubMed Поиск [ 3 ] [ 4 ]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Тирозинкиназа JAK3 представляет собой тирозинкиназу фермент , который у человека кодируется JAK3 геном . [ 5 ] [ 6 ]

Янус-киназы

[ редактировать ]

Янус-киназа 3 представляет собой тирозинкиназу, принадлежащую к семейству киназ янус. Другие члены семейства Janus включают JAK1 , JAK2 и TYK2 . Янус-киназы (JAK) представляют собой относительно крупные киназы, содержащие примерно 1150 аминокислот с кажущейся молекулярной массой 120-130 кДа. [ 7 ] Это цитозольные тирозинкиназы, которые специфически связаны с цитокиновыми рецепторами. Поскольку белки рецепторов цитокинов лишены ферментативной активности, они зависят от JAK, инициирующих передачу сигналов при связывании их лигандов (например, цитокинов ). Рецепторы цитокинов можно разделить на пять основных подгрупп в зависимости от их различных доменов и мотивов активации. JAK3 необходим для передачи сигналов рецепторам типа I, которые используют общую гамма-цепь (γc). Исследования показывают, что Jak3 играет важную роль в физиологии иммунных и неиммунных клеток. Эпителиальный Jak3 важен для регуляции эпителиально-мезенхимального перехода, выживания клеток, роста, развития и дифференцировки клеток. Факторы роста и цитокины, продуцируемые клетками гемопоэтического происхождения, используют Jak-киназы для передачи сигнала как в иммунных, так и в неиммунных клетках. Среди Jaks Jak3 широко экспрессируется как в иммунных клетках, так и в эпителиальных клетках кишечника (IEC) как человека, так и мышей. Мутации, нарушающие функции Jak3, вызывают аутосомно-тяжелое комбинированное иммунодефицитное заболевание (SCID), тогда как активация мутаций Jak3 приводит к развитию гематологического и эпителиального рака. Селективный ингибитор Jak3. Тофацитиниб (Ксельянс), одобренный FDA для лечения некоторых хронических воспалительных состояний, демонстрирует иммуносупрессивную активность при ревматоидном артрите, псориазе и отторжении трансплантата. Однако препараты, направленные на Jak3, также вызывают побочные эффекты из-за его важной роли в функциях эпителия слизистой оболочки. Также объяснены структурные последствия доменов Jak3 за пределами иммунных клеток. Поскольку информация о роли Jak3 в желудочно-кишечных функциях и связанных с ними заболеваниях только появляется, в литературе расшифровываются его последствия для заживления желудочно-кишечных ран, воспалительных заболеваний кишечника, метаболического синдрома, связанного с ожирением, и эпителиального рака. [ 8 ]

Некоторые цитокиновые рецепторы и их участие в JAK-киназах [ 9 ]
Тип Подгруппа Цитокиновый рецептор JAK Киназа
я гомодимерный ЭПО , ТПО , GH , Г-КСФ ЯК2
использует общую бета-цепочку (CSF2RΒ) ИЛ-3 , ИЛ-5 , ГМ-КСФ ЯК2
использует gp130 цепочку Ил-6 , Ил-11 ЯК1, ЯК2, Тык2
использует общую гамма-цепь (γc) Ил-2 , Ил-4 , Ил-7 , Ил-9 , Ил-15 , Ил-21 ЯК1, ЯК3
II ИФН-α , ИФН-β , ИФН-γ ЯК1, ЯК2, Тык2

Функция

[ редактировать ]

Поскольку JAK3 экспрессируется в гемопоэтических и эпителиальных клетках, считается, что его роль в передаче сигналов цитокинов более ограничена, чем у других JAK. Чаще всего он экспрессируется в Т-клетках и NK-клетках . [ 7 ] но также был обнаружен в эпителиальных клетках кишечника. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] JAK3 участвует в передаче сигнала рецепторами, которые используют общую гамма-цепь (γc) семейства рецепторов цитокинов I типа (например, IL-2R, IL-4R, IL-7R, IL-9R, IL-15R и IL-21R). ). [ 13 ] Мутации, которые нарушают функцию Янус-киназы 3, вызывают аутосомный ТКИД ( тяжелый комбинированный иммунодефицит ). [ 14 ] при активации мутации Янус-киназы 3 приводят к развитию лейкемии. [ 15 ]

в дополнение к своей хорошо известной роли в Т-клетках и NK-клетках Было обнаружено, что JAK3 опосредует стимуляцию IL-8 в нейтрофилах человека . IL-8 в первую очередь действует, индуцируя хемотаксис в нейтрофилах и лимфоцитах , а подавление JAK3 серьезно ингибирует IL-8-опосредованный хемотаксис. [ 16 ]

Эпителиальные клетки кишечника

[ редактировать ]

Jak3 взаимодействует с актин-связывающим белком виллином, тем самым способствуя ремоделированию цитоскелета и заживлению ран слизистой оболочки. [ 12 ] структурные детерминанты, регулирующие взаимодействия Jak3 с цитоскелетными белками семейства виллин / гельзолин Охарактеризованы также . Функциональное восстановление киназной активности с помощью рекомбинантного Jak3 с использованием Jak3-wt или виллина/гельзолина-wt в качестве субстрата показало, что аутофосфорилирование Jak3 было лимитирующей стадией во время взаимодействий между Jak3 и цитоскелетными белками. Кинетические параметры показали, что фосфорилированный (P) Jak3 связывается с P- виллином с константой диссоциации (K d ) 23 нМ и коэффициентом Хилла 3,7. Парное связывание между мутантами Jak3 и виллином показало, что FERM-домен Jak3 был достаточен для связывания с P-виллином с K d 40,0 нМ. Однако домен SH2 Jak3 препятствовал связыванию P-виллина с доменом FERM нефосфорилированного белка. Внутримолекулярное взаимодействие между доменами FERM и SH2 нефосфорилированного Jak3 предотвращало связывание Jak3 с виллином, а аутофосфорилирование тирозина Jak3 в домене SH2 уменьшало эти внутримолекулярные взаимодействия и облегчало связывание домена FERM с виллином. Они демонстрируют молекулярный механизм взаимодействий между Jak3 и белками цитоскелета, при котором фосфорилирование тирозина домена SH2 действовало как внутримолекулярный переключатель для взаимодействий между Jak3 и белками цитоскелета. [ 10 ]

Устойчивое повреждение слизистой оболочки у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) способствует транслокации кишечных микробов в подслизистые иммунные клетки, что приводит к хроническому воспалению. IL-2 играет роль в гомеостазе эпителиальных клеток кишечника (IEC) посредством зависимой от концентрации регуляции пролиферации IEC и гибели клеток. Активация IL-2 приводила к зависимым от фосфорилирования тирозина взаимодействиям между Jak3 и p52ShcA только при более низких концентрациях. Более высокие концентрации IL-2 снижали фосфорилирование Jak3, нарушали его взаимодействие с p52ShcA, перераспределяли Jak3 в ядро ​​и индуцировали апоптоз в IEC. IL-2 также вызывал дозозависимое подавление мРНК jak3. Исследования конститутивной сверхэкспрессии и нокдауна, опосредованного mir-shRNA, показали, что экспрессия Jak3 необходима для IL-2-индуцированной пролиферации IEC. Кроме того, подавление jak3-мРНК, вызванное IL-2, было ответственным за более высокий уровень IL-2-индуцированного апоптоза при ИЭК. Таким образом, IL-2 индуцирует гомеостаз слизистой оболочки посредством посттрансляционной и транскрипционной регуляции Jak3. [ 11 ]

Jak3 также участвует в дифференцировке слизистой оболочки и предрасположенности к воспалительным заболеваниям кишечника на модели мышей. Эти исследования показывают, что Jak3 экспрессируется в слизистой оболочке толстой кишки мышей, а потеря экспрессии Jak3 в слизистой оболочке приводит к снижению экспрессии маркеров дифференцировки для клеток как энтероцитарной, так и секреторной линии. У мышей Jak3 KO наблюдалось снижение экспрессии виллина толстой кишки, карбоангидразы, секреторного муцина muc2 и усиление базального воспаления толстой кишки, что отражалось повышенными уровнями провоспалительных цитокинов IL-6 и IL-17A в толстой кишке, а также повышенной активностью миелопероксидазы толстой кишки. Воспаления у мышей KO были связаны с укорочением длины толстой кишки, уменьшением длины слепой кишки, уменьшением высоты крипт и увеличением тяжести колита, вызванного декстрансульфатом натрия. В дифференцированных эпителиальных клетках толстой кишки человека Jak3 перераспределялся на базолатеральные поверхности и взаимодействовал с белком адгезивного соединения (AJ) β-катенином. Экспрессия Jak3 в этих клетках была важна для AJ-локализации β-катенина и поддержания эпителиальных барьерных функций. В совокупности эти результаты демонстрируют важную роль Jak3 в толстой кишке, где он облегчает дифференцировку слизистой оболочки, способствуя экспрессии маркеров дифференцировки и усиливая барьерные функции толстой кишки за счет AJ-локализации β-катенина. [ 17 ]

Хотя конститутивная активация Янус-киназы 3 (Jak3) приводит к различным видам рака, о механизме трансмолекулярной регуляции активации Jak3 сообщалось лишь недавно. Это исследование показало, что аутофосфорилирование Jak3 было стадией, ограничивающей скорость во время Jak3-трансфосфорилирования Shc, когда Jak3 напрямую фосфорилировал (P) два остатка тирозина в SH-2-домене и по одному остатку тирозина в доменах CH-1 и PID. Щ. Прямые взаимодействия между мутантами Jak3 и Shc показали, что, хотя домен FERM Jak3 был достаточен для связывания с Shc, домены CH-1 и PID Shc были ответственны за связывание с Jak3. Функционально Jak3 аутофосфорилировался при стимуляции IL-2 в эпителиальных клетках. Однако Shc рекрутирует тирозинфосфатазу SHP-2 и PTP-1B в Jak3 и тем самым дефосфорилирует Jak3. Таким образом, исследование не только охарактеризовало взаимодействие Jak3 с Shc, но также продемонстрировало механизм внутриклеточной регуляции активации Jak3, при котором взаимодействия Jak3 с Shc действовали как регулятор дефосфорилирования Jak3 посредством прямых взаимодействий Shc как с Jak3, так и с тирозинфосфатазами. [ 18 ]

Хроническое воспаление низкой степени тяжести (CLGI) играет ключевую роль в ухудшении метаболизма у людей с ожирением. Экспрессия и активация Jak3 обеспечивают защиту от развития CLGI и связанных с ним осложнений со здоровьем. Исследования на моделях грызунов показывают, что потеря Jak3 приводит к увеличению массы тела, базальному системному CLGI, нарушению гликемического гомеостаза, гиперинсулинемии и ранним симптомам стеатоза печени. Отсутствие Jak3 также приводит к усилению симптомов метаболического синдрома при западной диете с высоким содержанием жиров. Механически показано, что Jak3 необходим для снижения экспрессии и активации toll-подобных рецепторов (TLR) в слизистой оболочке кишечника мыши и эпителиальных клетках кишечника человека, где Jak3 взаимодействовал и активировал p85, регуляторную субъединицу PI3K, посредством фосфорилирования тирозина. адапторного белка-субстрата инсулинового рецептора (IRS1). Эти взаимодействия приводили к активации оси PI3K-Akt, что было важно для снижения экспрессии TLR и связанной с TLR активации NF-κB. В целом, Jak3 играет важную роль в повышении толерантности слизистой оболочки посредством подавления экспрессии и ограничения активации TLR, тем самым предотвращая кишечный и системный CLGI и связанное с ним ожирение и МетС. [ 19 ]

Нарушение слипчивых соединений (АС) связано с рядом хронических воспалительных заболеваний. Функциональная характеристика показала, что аутофосфорилирование Jak3 было стадией, лимитирующей скорость во время Jak3-трансфосфорилирования β-катенина, где Jak3 непосредственно фосфорилировал три остатка тирозина, а именно. Tyr30, Tyr64 и Tyr86 в N-концевом домене (NTD) β-катенина. Однако предварительное фосфорилирование β-катенина по Tyr654 было важно для дальнейшего фосфорилирования β-катенина с помощью Jak3. Исследования взаимодействия показали, что фосфорилированный Jak3 связывается с фосфорилированным β-катенином с константой диссоциации 0,28 мкм, и хотя как киназный, так и FERM (полоса 4.1, эзрин, радиксин и моэзин) домены Jak3 взаимодействовали с β-катенином, домен NTD β-катенина облегчает его взаимодействие с Jak3. Физиологически Jak3-опосредованное фосфорилирование β-катенина подавляет EGF-опосредованный эпителиально-мезенхимальный переход (EMT) и облегчает эпителиальные барьерные функции за счет AJ-локализации фосфорилированного β-катенина посредством его взаимодействия с α-катенином. Более того, потеря Jak3-опосредованных сайтов фосфорилирования в β-catenin отменяет его AJ-локацию и ставит под угрозу эпителиальные барьерные функции. В совокупности это исследование не только охарактеризовало взаимодействие Jak3 с β-катенином, но также продемонстрировало механизм молекулярного взаимодействия между динамикой AJ и EMT посредством Jak3-опосредованного NTD фосфорилирования β-катенина. [ 20 ]

Белок устойчивости к раку молочной железы (BCRP) является членом белков-переносчиков АТФ-связывающей кассеты (ABC), основная функция которых заключается в оттоке субстратов, связанных с плазматической мембраной. Нарушение барьерных функций кишечника играет важную роль в ожирении, связанном с хроническим вялотекущим воспалением (CLGI), но регуляция BCRP во время ожирения и его роль в поддержании барьерной функции кишечника во время ожирения, связанного с CLGI, были неизвестны. Используя несколько подходов, включая анализы оттока, иммунопреципитацию/блоттинг/гистохимию, анализ парацеллюлярной проницаемости, сортировку активированных флуоресценцией клеток, анализ цитокинов и иммунофлуоресцентную микроскопию, недавние исследования показывают, что у людей с ожирением нарушены функции кишечного BCRP и что ожирение у мышей, вызванное диетой резюмировать эти результаты. Было также продемонстрировано, что нарушение функций BCRP при ожирении происходит из-за потери опосредованного Янус-киназой 3 (JAK3) фосфорилирования тирозина BCRP. Результаты исследований показали, что JAK3-опосредованное фосфорилирование BCRP способствует его взаимодействию с мембранно-локализованным β-катенином, необходимым не только для экспрессии BCRP и поверхностной локализации, но также для поддержания BCRP-опосредованного оттока лекарств из кишечника и барьерных функций. Было замечено, что снижение экспрессии JAK3 в кишечнике при ожирении у человека или нокаут JAK3 у мышей или опосредованный siRNA нокдаун β-катенина в эпителиальных клетках кишечника человека - все это приводит к значительной потере экспрессии BCRP в кишечнике и нарушению оттока лекарства из толстой кишки и барьерных функций. Эти результаты раскрывают механизм опосредованного BCRP кишечного оттока лекарств и барьерных функций, а также устанавливают роль BCRP в предотвращении ожирения, связанного с CLGI, как у людей, так и у мышей. Эти исследования имеют более широкое значение не только для нашего понимания физиологических и патофизиологических механизмов барьерных функций кишечника и хронических воспалительных заболеваний, связанных с CLGI, но также для фармакокинетических и фармакодинамических характеристик пероральных лекарственных форм лекарств, опосредованных белком. [ 21 ]

Нарушение функций слизистой оболочки кишечника связано с рядом хронических воспалительных заболеваний. В предыдущем отчете говорилось, что у людей, страдающих ожирением, снижена экспрессия кишечного Jak3, а дефицит Jak3 у мышей приводит к предрасположенности к метаболическому синдрому, связанному с ожирением. Поскольку метаанализы показывают, что когнитивные нарушения являются сопутствующими заболеваниями ожирения, недавние исследования демонстрируют механистическую роль Jak3 в когнитивных нарушениях, связанных с ожирением. Показано, что диета с высоким содержанием жиров (HFD) подавляет экспрессию Jak3 как в слизистой оболочке кишечника, так и в мозге мышей дикого типа. Повторяя эти состояния с использованием глобальных (Jak3-KO) и условных мышей, специфичных для кишечных эпителиальных клеток (IEC-Jak3-KO) и используя когнитивное тестирование, вестерн-анализ, проточную цитометрию, иммунофлуоресцентную микроскопию и секвенирование 16s рРНК, было продемонстрировано, что HFD-индуцированный Дефицит Jak3 ответственен за когнитивные нарушения у мышей, и они частично связаны с дефицитом Jak3 в эпителии кишечника. Было обнаружено, что дефицит Jak3 приводит к дисбактериозу кишечника, нарушению TREM-2-опосредованной активации микроглиальных клеток, увеличению экспрессии TLR-4 и HIF1-α-опосредованному воспалению в головном мозге. В совокупности это привело к нарушению функций микроглии, опосредованному повышенному отложению Aβ и pTau, ответственных за когнитивные нарушения. В совокупности эти данные продемонстрировали, как факторы ожирения способствуют когнитивным нарушениям, и продемонстрировали основной механизм, в котором опосредованное HFD воздействие на дефицит IEC-Jak3 ответственно за дефицит Jak3 в мозге, снижение экспрессии TREM2 в микроглии, активацию микроглии и нарушение клиренса Aβ и pTau как механизм когнитивных нарушений, связанных с ожирением. Таким образом, исследование не только продемонстрировало механизм когнитивных нарушений, связанных с ожирением, но и охарактеризовало тканеспецифическую роль Jak3 в таких условиях через толерантность слизистой оболочки, ось кишечник-мозг и регуляцию функций микроглии. [ 22 ]

Модель передачи сигнала

[ редактировать ]
Активация JAK3 рецепторами цитокинов, которые содержат общую гамма-цепь (γc).

JAK3 активируется только цитокинами , рецепторы которых содержат субъединицу общей гамма-цепи (γc): IL-2 , IL-4 , IL-7 , IL-9 , IL-15 и IL-21 . Связывание цитокинов индуцирует ассоциацию отдельных субъединиц цитокинового рецептора и активацию рецептор-ассоциированных JAK. В отсутствие цитокина JAK теряют активность протеинтирозинкиназы . После активации JAK создают сайты стыковки для факторов транскрипции STAT путем фосфорилирования специфических остатков тирозина на субъединицах цитокинового рецептора. STAT (сигнальная трансдукция и активаторы транскрипции) являются членами семейства факторов транскрипции и имеют домены src гомологии 2 ( SH2 ), которые позволяют им связываться с этими фосфорилированными остатками тирозина. После JAK-опосредованного фосфорилирования факторы транскрипции STAT димеризуются, перемещаются в ядро, связывают ДНК с определенными элементами и индуцируют экспрессию определенных генов. [ 7 ] Цитокиновые рецепторы избирательно активируют определенные пути JAK-STAT, индуцируя транскрипцию различных генов. IL-2 и IL-4 активируют JAK1, JAK3 и STAT5 . [ 23 ]

Актуальность заболевания

[ редактировать ]

Мутации, активирующие JAK3, обнаруживаются у 16% пациентов с Т-клеточным острым лимфобластным лейкозом (T-ALL). [ 24 ] Кроме того, онкогенные мутации JAK3 были выявлены при остром мегакариобластном лейкозе, Т-клеточном пролимфоцитарном лейкозе, ювенильном миеломоноцитарном лейкозе и Т-клеточной лимфоме естественных киллеров (NK/Т-лимфоме). Большинство мутаций локализовано в псевдокиназном и киназном домене белка JAK3. Трансформирующая способность большинства мутаций JAK3 зависит от активности киназы JAK1. [ 15 ]

Инактивирующие мутации JAK3 являются известными причинами иммунодефицита. [ 25 ] Мутации в общей гамма-цепи (γc) приводят к Х-сцепленному тяжелому комбинированному иммунодефициту ( X-SCID ). Поскольку γc специфически связывается с JAK3, мутации в JAK3 также приводят к SCID . [ 26 ] Дефицит JAK3 блокирует передачу сигналов следующих цитокинов и их эффектов: [ 9 ]

В целом, дефицит JAK3 приводит к фенотипу SCID , характеризующемуся T − Б + и т. д. − , что указывает на отсутствие Т-клеток и NK-клеток . [ 27 ] Хотя В-клетки присутствуют, они нефункциональны из-за дефектной активации В-клеток и нарушения переключения классов антител.

Поскольку JAK3 необходим для развития иммунных клеток, нацеливание на JAK3 может стать полезной стратегией для создания нового класса иммунодепрессантов . Более того, в отличие от других JAK, JAK3 преимущественно экспрессируется в гемопоэтических клетках, поэтому высокоспецифичный ингибитор JAK3 должен оказывать точное воздействие на иммунные клетки и минимальные плейотропные дефекты. [ 9 ] Селективность ингибитора JAK3 также будет иметь преимущества перед широко используемыми в настоящее время иммунодепрессантами, которые имеют множество мишеней и разнообразные побочные эффекты. Ингибитор JAK3 может быть полезен для лечения аутоиммунных заболеваний , особенно тех, при которых конкретный цитокиновый рецептор играет непосредственную роль в патогенезе заболевания. Например, IL-15 известно, что передача сигналов через рецептор важна при развитии ревматоидного артрита . [ 28 ] а рецепторы IL-4 и IL-9 играют роль в развитии аллергических реакций. [ 29 ]

Селективный ингибитор JAK3, тофацитиниб ( CP-690550 ), был разработан и показал многообещающие результаты в клинических испытаниях. Этот препарат обладает наномолярной активностью против JAK3 и, как было показано, эффективен в предотвращении отторжения трансплантата на модели трансплантации почки примата, отличного от человека. [ 9 ] Тофацитиниб также продемонстрировал иммуносупрессивную активность в I и II фазах клинических исследований ревматоидного артрита , псориаза и отторжения трансплантата . [ 30 ] Тофацитиниб в настоящее время продается компанией Pfizer под названием Xeljanz для лечения ревматоидного артрита. [ 31 ]

Взаимодействия

[ редактировать ]

Было показано, что Янус-киназа 3 взаимодействует с CD247 . [ 32 ] ТИАФ1 [ 33 ] и ИЛ2РГ . [ 34 ] [ 35 ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000105639 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031805 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Риди MC, Дутра А.С., Блейк Т.Б., Моди В., Лал Б.К., Дэвис Дж., Босс А., О'Ши Дж.Дж., Джонстон Дж.А. (октябрь 1996 г.). «Геномная последовательность, организация и хромосомная локализация JAK3 человека» . Геномика . 37 (1): 57–61. дои : 10.1006/geno.1996.0520 . ПМИД   8921370 .
  6. ^ Хоффман С.М., Лай К.С., Томфорде Дж., Боукок А., Гордон Л.А., Моренвейзер Х.В. (июль 1997 г.). «JAK3 картируется на хромосоме человека 19p12 в кластере протоонкогенов и факторов транскрипции» . Геномика . 43 (1): 109–11. дои : 10.1006/geno.1997.4792 . ПМИД   9226382 .
  7. ^ Перейти обратно: а б с Леонард У.Дж., О'Ши Дж.Дж. (1998). «Jaks и STAT: биологические последствия» . Ежегодный обзор иммунологии . 16 : 293–322. doi : 10.1146/annurev.immunol.16.1.293 . ПМИД   9597132 .
  8. ^ Кумар, Нарендра; Куанг, Лунсян; Вилла, Райан; Кумар, Приям; Мишра, Джейшри (17 марта 2021 г.). «Эпителиальные Jak-киназы слизистой оболочки в здоровье и заболеваниях» . Медиаторы воспаления . 2021 : 1–17. дои : 10.1155/2021/6618924 . ПМЦ   7990561 . ПМИД   33814980 .
  9. ^ Перейти обратно: а б с д О'Ши Дж.Дж., Пак Х., Песу М., Бори Д., Чангелиан П. (май 2005 г.). «Новые стратегии иммуносупрессии: вмешательство в цитокины путем воздействия на путь Jak/Stat» . Современное мнение в ревматологии . 17 (3): 305–11. дои : 10.1097/01.bor.0000160781.07174.db . ПМИД   15838241 . S2CID   25413202 .
  10. ^ Перейти обратно: а б Мишра Дж., Каранки С.С., Кумар Н. (ноябрь 2012 г.). «Идентификация молекулярного переключателя, регулирующего взаимодействие Янус-киназы 3 с белками цитоскелета» . Журнал биологической химии . 287 (49): 41386–91. дои : 10.1074/jbc.C112.363507 . ПМК   3510836 . ПМИД   23012362 .
  11. ^ Перейти обратно: а б Мишра Дж., Уотерс К.М., Кумар Н. (март 2012 г.). «Молекулярный механизм гомеостаза слизистой оболочки, индуцированного интерлейкином-2» . Американский журнал физиологии. Клеточная физиология . 302 (5): C735-47. doi : 10.1152/ajpcell.00316.2011 . ПМЦ   3311301 . ПМИД   22116305 .
  12. ^ Перейти обратно: а б Кумар Н., Мишра Дж., Наранг В.С., Уотерс К.М. (октябрь 2007 г.). «Янус-киназа 3 регулирует индуцированное интерлейкином 2 заживление ран слизистой оболочки посредством фосфорилирования тирозина виллина» . Журнал биологической химии . 282 (42): 30341–5. дои : 10.1074/jbc.C600319200 . ПМИД   17537734 .
  13. ^ Джонстон Дж.А., Кавамура М., Киркен Р.А., Чен Ю.К., Блейк Т.Б., Сибуя К., Ортальдо Дж.Р., Маквикар Д.В., О'Ши Дж.Дж. (июль 1994 г.). «Фосфорилирование и активация киназы Януса Jak-3 в ответ на интерлейкин-2» . Природа . 370 (6485): 151–3. Бибкод : 1994Natur.370..151J . дои : 10.1038/370151a0 . ПМИД   8022485 . S2CID   4363750 .
  14. ^ Фудзимото М., Нака Т., Накагава Р., Кавазоэ Ю., Морита Ю., Татейши А., Окумура К., Наразаки М., Кишимото Т. (август 2000 г.). «Дефектное развитие тимоцитов и нарушенный гомеостаз Т-клеток у STAT-индуцированных ингибитора-1/супрессоров STAT трансгенных мышей, передающих сигнал цитокина-1» . Журнал иммунологии . 165 (4): 1799–806. doi : 10.4049/jimmunol.165.4.1799 . ПМИД   10925257 .
  15. ^ Перейти обратно: а б Дегриз С., де Бок С.Э., Кокс Л., Демейер С., Гилен О., Ментенс Н., Джейкобс К., Герденс Е., Джанфеличи В., Хульсельманс Г., Фирс М., Аэртс С., Мейеринк Дж.П., Туссейн Т., Кулс Дж. (ноябрь 2014 г.). «Мутанты JAK3 трансформируют гемопоэтические клетки посредством активации JAK1, вызывая Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз на мышиной модели» . Кровь . 124 (20): 3092–100. дои : 10.1182/blood-2014-04-566687 . ПМИД   25193870 .
  16. ^ Хенкельс К.М., Фрондорф К., Гонсалес-Мехиа М.Е., Досефф А.Л., Гомес-Камбронеро Дж. (январь 2011 г.). «Хемотаксис нейтрофилов, индуцированный IL-8, опосредуется Янус-киназой 3 (JAK3)» . Письма ФЭБС . 585 (1): 159–66. дои : 10.1016/j.febslet.2010.11.031 . ПМК   3021320 . ПМИД   21095188 .
  17. ^ Мишра Дж., Верма Р.К., Альпини Дж., Мэн Ф., Кумар Н. (ноябрь 2013 г.). «Роль Янус-киназы 3 в дифференцировке слизистой оболочки и предрасположенности к колиту» . Журнал биологической химии . 288 (44): 31795–806. дои : 10.1074/jbc.M113.504126 . ПМЦ   3814773 . ПМИД   24045942 .
  18. ^ Мишра Дж., Кумар Н. (июнь 2014 г.). «Адаптерный белок Shc регулирует фосфорилирование Янус-киназы 3» . Журнал биологической химии . 289 (23): 15951–6. дои : 10.1074/jbc.C113.527523 . ПМК   4047368 . ПМИД   24795043 .
  19. ^ Мишра Дж., Верма Р.К., Альпини Дж., Мэн Ф., Кумар Н. (декабрь 2015 г.). «Роль Янус-киназы 3 в предрасположенности к метаболическому синдрому, связанному с ожирением» . Журнал биологической химии . 290 (49): 29301–12. дои : 10.1074/jbc.M115.670331 . ПМЦ   4705936 . ПМИД   26451047 .
  20. ^ Мишра, Джейшри; Дас, Джугал Кишор; Кумар, Нарендра (2017). «Янус-киназа 3 регулирует слипчивые соединения и эпителиально-мезенхимальный переход через β-катенин» . Журнал биологической химии . 292 (40): 16406–16419. дои : 10.1074/jbc.M117.811802 . ПМК   5633104 . ПМИД   28821617 .
  21. ^ Мишра, Джейшри; Симонсен, Рэндалл; Кумар, Нарендра (2019). «Белок резистентности к кишечному раку молочной железы (BCRP) требует активности Янус-киназы 3 для оттока лекарств и барьерных функций при ожирении» . Журнал биологической химии . 294 (48): 18337–18348. дои : 10.1074/jbc.RA119.007758 . ПМЦ   6885638 . ПМИД   31653704 .
  22. ^ Кумар, Премранджан; Мишра, Джейшри; Кумар, Нарендра (2022). «Механистическая роль Jak3 в когнитивных нарушениях, связанных с ожирением» . Питательные вещества . 14 (18): 3715. дои : 10.3390/nu14183715 . ПМЦ   9505565 . ПМИД   36145091 .
  23. ^ Виттун Б.А., Сильвеннойнен О, Миура О, Лай К.С., Цвик С, Лю Э.Т., Иле Ю.Н. (июль 1994 г.). «Участие киназы Jak-3 Janus в передаче сигналов интерлейкинами 2 и 4 в лимфоидных и миелоидных клетках». Природа . 370 (6485): 153–7. Бибкод : 1994Natur.370..153W . дои : 10.1038/370153a0 . ПМИД   8022486 . S2CID   11711979 .
  24. ^ Висенте С, Шваб С, Бру М, Герденс Е, Дегрис С, Демейер С, Лахортига И, Эллиотт А, Чилтон Л, Ла Старза Р, Мекуччи С, Ванденберге П, Гулден Н, Вора А, Мурман А.В., Сулье Дж, Харрисон CJ, Clappier E, Cools J (октябрь 2015 г.). «Целевое секвенирование выявляет связи между мутациями IL7R-JAK и эпигенетическими модуляторами при остром Т-клеточном лимфобластном лейкозе» . Гематология . 100 (10): 1301–10. дои : 10.3324/haematol.2015.130179 . ПМК   4591762 . ПМИД   26206799 .
  25. ^ Кокс Л., Кулс Дж. (март 2011 г.). «Ингибиторы специфической киназы JAK3: когда специфичности недостаточно» . Химия и биология . 18 (3): 277–8. doi : 10.1016/j.chembiol.2011.03.002 . ПМИД   21439469 .
  26. ^ Сузуки К., Накадзима Х., Сайто Ю., Сайто Т., Леонард В.Дж., Ивамото И. (февраль 2000 г.). «Янус-киназа 3 (Jak3) необходима для общей гамма-цепи рецептора цитокинов (гамма (с))-зависимой передачи сигналов: сравнительный анализ гамма (с), Jak3 и мышей с двойным дефицитом гамма (с) и Jak3» . Международная иммунология . 12 (2): 123–32. дои : 10.1093/интимм/12.2.123 . ПМИД   10653847 .
  27. ^ О'Ши Дж.Дж., Гадина М., Шрайбер Р.Д. (апрель 2002 г.). «Передача сигналов цитокинов в 2002 году: новые сюрпризы на пути Jak/Stat» . Клетка . 109 (Дополнение): С121-31. дои : 10.1016/S0092-8674(02)00701-8 . ПМИД   11983158 . S2CID   8251837 .
  28. ^ Феррари-Лакраз С., Занелли Е., Нойберг М., Донской Е., Ким Ю.С., Чжэн XX, Хэнкок WW, Маслински W, Ли XC, Стром ТБ, Молл Т (ноябрь 2004 г.). «Нацеливание на клетки, несущие рецептор IL-15, с помощью антагонистического мутантного белка IL-15/Fc предотвращает развитие и прогрессирование заболевания при мышином коллаген-индуцированном артрите» . Журнал иммунологии . 173 (9): 5818–26. дои : 10.4049/jimmunol.173.9.5818 . ПМИД   15494535 .
  29. ^ Таунсенд Дж.М., Фэллон Г.П., Мэтьюз Дж.Д., Смит П., Джолин Э.Х., Маккензи Н.А. (октябрь 2000 г.). «Мыши с дефицитом IL-9 устанавливают фундаментальную роль IL-9 в легочном мастоцитозе и гиперплазии бокаловидных клеток, но не в развитии Т-клеток» (PDF) . Иммунитет . 13 (4): 573–83. дои : 10.1016/S1074-7613(00)00056-X . hdl : 2262/82420 . ПМИД   11070175 .
  30. ^ Вест К. (май 2009 г.). «CP-690550, ингибитор JAK3 в качестве иммунодепрессанта для лечения ревматоидного артрита, отторжения трансплантата, псориаза и других иммуноопосредованных заболеваний». Текущее мнение об исследуемых препаратах . 10 (5): 491–504. ПМИД   19431082 .
  31. ^ «Долгосрочная эффективность и безопасность CP-690,550 для лечения ревматоидного артрита» . ClinicalTrials.gov. 29 февраля 2012 года . Проверено 1 марта 2012 г.
  32. ^ Томита К., Сайджо К., Ямасаки С., Иида Т., Накацу Ф., Арасе Х., Оно Х., Ширасава Т., Курияма Т., О'Ши Дж.Дж., Сайто Т. (июль 2001 г.). «Цитокин-независимая активация Jak3 при стимуляции Т-клеточного рецептора (TCR) посредством прямой ассоциации Jak3 и комплекса TCR» . Журнал биологической химии . 276 (27): 25378–85. дои : 10.1074/jbc.M011363200 . ПМИД   11349123 .
  33. ^ Цзи Х, Чжай Ц, Чжу Дж, Ян М, Сунь Л, Лю X, Чжэн Цз (апрель 2000 г.). «Новый белок MAJN связывается с Jak3 и ингибирует апоптоз, вызванный лишением IL-2». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 270 (1): 267–71. дои : 10.1006/bbrc.2000.2413 . ПМИД   10733938 .
  34. ^ Миядзаки Т., Кавахара А., Фуджи Х., Накагава Ю., Минами Ю., Лю З.Дж., Оиси И., Сильвеннойнен О., Виттун Б.А., Иле Дж.Н. (ноябрь 1994 г.). «Функциональная активация Jak1 и Jak3 путем избирательной ассоциации с субъединицами рецептора IL-2». Наука . 266 (5187): 1045–7. Бибкод : 1994Sci...266.1045M . дои : 10.1126/science.7973659 . ПМИД   7973659 .
  35. ^ Рассел С.М., Джонстон Дж.А., Ногучи М., Кавамура М., Бэкон С.М., Фридман М., Берг М., Маквикар Д.В., Виттун Б.А., Сильвеннойнен О (ноябрь 1994 г.). «Взаимодействие цепей бета- и гамма-с IL-2R с Jak1 и Jak3: значение для XSCID и XCID» . Наука . 266 (5187): 1042–5. Бибкод : 1994Sci...266.1042R . дои : 10.1126/science.7973658 . ПМИД   7973658 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]


Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Janus_kinase_3&oldid=1136075837"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: db67bf197d4b18f67218a1c3fbc6a775__1674913500
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/db/75/db67bf197d4b18f67218a1c3fbc6a775.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Janus kinase 3 - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)