ГЛК (гены)
| ГЛА | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | ГЛК , ГАЛА, галактозидаза альфа | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 300644 ; МГИ : 1347344 ; Гомологен : 90852 ; Генные карты : GLA ; ОМА : GLA – ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Галактозидаза альфа — это фермент , который у человека кодируется GLA геном . [ 5 ]
Две рекомбинантные формы α-галактозидазы человека называются агалсидазой α ( INN ) и агалсидазой β (INN). Форма, полученная из плесени, является основным ингредиентом добавок для облегчения газов.
Актуальность заболевания
[ редактировать ]Болезнь Фабри
[ редактировать ]Признаки и симптомы
[ редактировать ]Дефекты человеческой α-GAL приводят к болезни Фабри , редкому лизосомальному заболеванию накопления , и сфинголипидозу , который возникает в результате неспособности катаболизировать α- D -галактозилгликолипидные фрагменты. [ 6 ] Характерные признаки включают эпизоды боли в руках и ногах ( акропарестезия ), темно-красные пятна на коже ( ангиокератома ), снижение потоотделения ( гипогидроз ), снижение зрения (помутнение роговицы), желудочно-кишечные проблемы, потеря слуха, шум в ушах и т. д. Могут возникнуть осложнения. опасны для жизни и могут включать прогрессирующее повреждение почек, сердечный приступ и инсульт. Это заболевание может иметь позднее начало и поражать только сердце или почки. [ 7 ]
Болезнь Фабри — Х-сцепленное заболевание , поражающее 1 из 40 000 мужчин. Однако, в отличие от других Х-сцепленных заболеваний, это заболевание также создает серьезные медицинские проблемы для женщин, несущих только одну копию дефектного гена GLA. У этих женщин могут наблюдаться многие классические симптомы заболевания, включая проблемы с сердцем и почками. Однако у небольшого числа женщин, несущих только одну копию мутировавшего гена GLA, никогда не проявляются симптомы болезни Фабри . [ нужна ссылка ]
Причина
[ редактировать ]
Мутации гена GLA, кодирующего α-GAL, могут привести к полной потере функции фермента. α-GAL представляет собой лизосомальный белок, ответственный за расщепление глоботриаозилцерамида , жирного вещества, хранящегося в различных типах сердечных и почечных клеток. [ 8 ] Когда глоботриаозилцерамид не катаболизируется должным образом, он накапливается в клетках, выстилающих кровеносные сосуды кожи, клетках почек, сердца и нервной системы. В результате признаки и симптомы болезни Фабри . начинают проявляться [ 7 ]
Уход
[ редактировать ]Существует три варианта лечения болезни Фабри: заместительная терапия рекомбинантными ферментами , фармакологическая шаперонная терапия и органоспецифическое лечение.
Рекомбинантная ферментозаместительная терапия (ЗЗРТ)
[ редактировать ]РЭРТ была одобрена для лечения болезни Фабри в США в 2003 году. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]
два метода заместительной терапии рекомбинантными ферментами Для функциональной компенсации дефицита α-галактозидазы доступны . Агалсидаза α и β представляют собой рекомбинантные формы человеческого фермента α-галактозидазы А и обе имеют ту же аминокислотную последовательность, что и нативный фермент. Агалсидазы α и β различаются по строению боковых цепей олигосахаридов . [ 12 ]
У пациентов с болезнью Фабри у 88% пациентов вырабатываются IgG антитела к введенному рекомбинантному ферменту, поскольку он чужероден для их иммунной системы. Один из предложенных подходов к решению этой проблемы заключается в преобразовании паралогичного фермента α-НАГАЛ (NAGA) в фермент, обладающий активностью α-GAL. Поскольку у пациентов все еще есть функциональный ген NAGA, их иммунная система не будет вырабатывать антитела NAGA. [ 13 ]
Агалсидаза α
[ редактировать ]Фармацевтическая компания Shire производит агалсидазу альфа (МНН) под торговой маркой Replagal для лечения болезни Фабри. [ 14 ] и получил одобрение на продажу в ЕС в 2001 году. [ 15 ] Одобрение FDA было подано в США. [ 16 ] Однако в 2012 году компания Shire отозвала свою заявку на одобрение в США, сославшись на то, что перед одобрением агентству потребуются дополнительные клинические испытания. [ 17 ]
Агалсидаза β
[ редактировать ]| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Фабразим |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Данные лицензии |
|
| Маршруты администрация | внутривенный |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
Фармацевтическая компания Genzyme производит синтетическую агалсидазу β (МНН) под торговой маркой Fabrazyme для лечения болезни Фабри. В 2009 году заражение на заводе Genzyme в Олстоне, штат Массачусетс , вызвало нехватку препарата Фабразим во всем мире, и пациенты получали его в количестве, равном одной трети рекомендованной дозы. Некоторые пациенты подали прошение о нарушении патента компании на препарат в соответствии с положениями Закона Бэя-Доула . [ 16 ]
Фармакологическая сопровождающая терапия
[ редактировать ]
Пациенты с Фабри, у которых наблюдаются неврологические симптомы, не могут получать РЭРТ, поскольку рекомбинантные ферменты обычно не могут проникать через гематоэнцефалический барьер. Таким образом, используется более подходящее альтернативное лечение: фармакологическая сопровождающая терапия. [ нужна ссылка ]
Было показано, что более мощные конкурентные ингибиторы фермента могут действовать как более мощный химический шаперон для соответствующего мутантного фермента, который не может поддерживать правильное сворачивание и конформацию, несмотря на неповрежденный активный центр . Эти химические шапероны связываются с активным центром мутантного фермента, что может способствовать правильному сворачиванию и стабилизации мутантного фермента. Таким образом, это приводит к появлению функциональных мутантных ферментов, которые не будут разрушаться по пути убиквитин-протеасома . [ нужна ссылка ]
1-дезоксигалактоноджиримицин Было показано, что (DGJ) является одновременно мощным конкурентным ингибитором α-GAL и эффективным шапероном при болезни Фабри , увеличивая внутриклеточную активность α-GAL в 14 раз. [ 23 ] [ 24 ]
Изменение группы крови B на группу O
[ редактировать ]α-GAL, известная в этом контексте как B-зим , также продемонстрировала свою способность преобразовывать группу крови человека B в группу крови человека O , которую можно переливать пациентам всех групп крови по классификации групп крови ABO. Используемый в настоящее время B-зим происходит из Bacteroides fragilis . [ 22 ] Идея поддержания кровоснабжения в медицинских учреждениях с преобразованием всех единиц, не являющихся О, в единицы О, достигается с помощью технологии преобразования ферментов в группу О, впервые разработанной в 1982 году. [ 25 ]
Преимущества
[ редактировать ]Банк крови с кровью ЭКО демонстрирует следующие преимущества: [ 26 ]
- Совместим и пригоден для переливания пациентам всех групп крови.
- Снизить потребность в определенных группах крови АВО A, B, AB.
- Сокращение затрат на поддержание запасов банка крови в больницах
- Уменьшить реакции на переливание крови из-за человеческой ошибки и несовместимости по системе ABO.
- Сокращение потерь менее необходимых групп крови
Механизм действия
[ редактировать ]
Поверхность эритроцитов (RBC) украшена гликопротеинами и гликолипидами , которые имеют одинаковую основную последовательность с концевым сахаром α1-2-связанной фукозой, связанной с предпоследней галактозой . Эта молекула галактозы называется H-антигеном . [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] Группы крови A, B, AB и O различаются только сахаром (красная молекула на иллюстрации), связанным с предпоследней галактозой. Для группы крови B этот связанный сахар представляет собой α-1-3-связанную галактозу. Используя α-GAL, эту концевую молекулу галактозы можно удалить, превратив эритроциты в тип O.
Добавки
[ редактировать ]α-GAL, полученная из плесени Aspergillus niger, является активным ингредиентом продуктов, продаваемых для снижения образования газов в желудке после употребления в пищу продуктов, которые, как известно, вызывают газообразование. Он оптимально активен при температуре 55 °C, после чего его период полураспада составляет 120 минут. [ 30 ]
Коммерческие продукты с α-галактозидазой включают:
- Беано
- CVS БинЭйд
- BeanAssist от Enzymedica
- Газфикс
- Bloateez (в Индии как Cogentrix)
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000102393 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031266 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Калхун Д.Х., Бишоп Д.Ф., Бернштейн Х.С., Куинн М., Ханцопулос П., Десник Р.Дж. (ноябрь 1985 г.). «Болезнь Фабри: выделение клона кДНК, кодирующего α-галактозидазу А человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 82 (21): 7364–8. Бибкод : 1985PNAS...82.7364C . дои : 10.1073/pnas.82.21.7364 . ПМЦ 391345 . ПМИД 2997789 .
- ^ «Ген Энтреза: GLA-галактозидаза, альфа» .
- ^ Jump up to: а б «болезнь Фабри» . Домашний справочник по генетике . Проверено 9 марта 2019 г.
- ^ Ронко С., Белломо Р., Белласи А. (2019). «Глава 115. Кардиоренальный синдром 5 типа». В Ронко С., Белломо Р., Келлум Дж.А., Белласи А. (ред.). Нефрология интенсивной терапии (Третье изд.). Эльзевир. стр. 704–711.e2. дои : 10.1016/B978-0-323-44942-7.00115-1 . ISBN 978-0-323-44942-7 . S2CID 86482134 .
- ^ Шиффманн Р., Копп Дж.Б., Остин Х.А., Сабнис С., Мур Д.Ф., Вейбель Т., Балоу Дж.Э., Брейди Р.О. (июнь 2001 г.). «Ферментозаместительная терапия при болезни Фабри: рандомизированное контролируемое исследование» . ДЖАМА . 285 (21): 2743–9. дои : 10.1001/jama.285.21.2743 . ПМИД 11386930 .
- ^ Энг КМ, Гуффон Н., Уилкокс В.Р., Жермен Д.П., Ли П., Вальдек С., Каплан Л., Линторст Г.Е., Десник Р.Дж. (июль 2001 г.). «Безопасность и эффективность заместительной терапии рекомбинантной человеческой α-галактозидазой А при болезни Фабри» . Медицинский журнал Новой Англии . 345 (1): 9–16. дои : 10.1056/nejm200107053450102 . ПМИД 11439963 .
- ^ Десник Р.Дж., Шухман Э.Х. (декабрь 2002 г.). «Ферментозаместительная и усиливающая терапия: уроки лизосомальных заболеваний». Обзоры природы. Генетика . 3 (12): 954–66. дои : 10.1038/nrg963 . ПМИД 12459725 . S2CID 11492320 .
- ^ Фервенца, Торра Р., Уорнок Д.Г. (декабрь 2008 г.). «Безопасность и эффективность заместительной ферментной терапии при нефропатии болезни Фабри» . Биологические препараты: мишени и терапия . 2 (4): 823–43. дои : 10.2147/btt.s3770 . ПМЦ 2727881 . ПМИД 19707461 .
- ^ Томасик И.Б., Меткалф MC, Гус А.И., Кларк Н.Е., Гарман СК (июль 2010 г.). «Взаимное преобразование особенностей лизосомальных ферментов человека, связанных с болезнями Фабри и Шиндлера» . Журнал биологической химии . 285 (28): 21560–6. дои : 10.1074/jbc.M110.118588 . ПМЦ 2898384 . ПМИД 20444686 .
- ^ Китинг GM (октябрь 2012 г.). «Агалсидаза альфа: обзор использования при лечении болезни Фабри». Биопрепараты . 26 (5): 335–54. дои : 10.2165/11209690-000000000-00000 . ПМИД 22946754 .
- ^ «Шир подает заявку на получение лицензии на биологические препараты (BLA) для REPLAGAL в Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA)» . Свирепая биотехнология. 22 декабря 2009 г.
- ^ Jump up to: а б «Поскольку жизненно важных лекарств в дефиците, пациенты хотят нарушить патент» . NPR.org . 4 августа 2010 года. Архивировано из оригинала 14 сентября 2010 года . Проверено 2 сентября 2010 г.
- ^ Гроган К. (15 марта 2012 г.). «Шайр отзывает препарат Реплагал в США, поскольку FDA хочет провести дополнительные испытания» . ФармаТаймс. Архивировано из оригинала 19 августа 2014 года.
- ^ «Генетические нарушения» . Здоровье Канады . 9 мая 2018 года . Проверено 13 апреля 2024 г.
- ^ «Фабразимеагалсидаза бета для инъекций, порошок, лиофилизированный, для приготовления раствора» . ДейлиМед . 23 февраля 2024 г. Проверено 24 марта 2024 г.
- ^ «Европейское агентство лекарственных средств» . Фабразим ЭПАР . 8 августа 2000 года . Проверено 15 мая 2024 г.
- ^ Фрустачи А., Чименти С., Риччи Р., Натале Л., Руссо М.А., Пьерони М., Энг К.М., Десник Р.Дж. (июль 2001 г.). «Улучшение функции сердца при кардиальном варианте болезни Фабри на фоне инфузионной терапии галактозой» . Медицинский журнал Новой Англии . 345 (1): 25–32. дои : 10.1056/nejm200107053450104 . ПМИД 11439944 .
- ^ Jump up to: а б Лю К.П., Сульценбахер Г., Юань Х., Беннетт Э.П., Питц Г., Сондерс К., Спенс Дж., Нудельман Э., Левери С.Б., Уайт Т., Неве Дж.М., Лейн В.С., Борн Ю., Олссон М.Л., Хенриссат Б., Клаузен Х. (апрель 2007 г.) ). «Бактериальные гликозидазы для производства универсальных эритроцитов». Природная биотехнология . 25 (4): 454–64. дои : 10.1038/nbt1298 . ПМИД 17401360 . S2CID 29804004 .
- ^ Асано Н., Исии С., Кизу Х., Икеда К., Ясуда К., Като А., Мартин О.Р., Фан JQ (июль 2000 г.). «Ингибирование in vitro и внутриклеточное усиление активности лизосомальной альфа-галактозидазы А в лимфобластах Фабри с помощью 1-дезоксигалактоноджиримицина и его производных» . Европейский журнал биохимии . 267 (13): 4179–86. дои : 10.1046/j.1432-1327.2000.01457.x . PMID 10866822 .
- ^ Фан JQ, Исии С., Асано Н., Сузуки Ю. (январь 1999 г.). «Ускоренный транспорт и созревание лизосомальной α-галактозидазы А в лимфобластах Фабри с помощью ингибитора фермента». Природная медицина . 5 (1): 112–5. дои : 10.1038/4801 . ПМИД 9883849 . S2CID 13193351 .
- ^ Гольдштейн Дж., Сивилья Г., Херст Р., Ленни Л., Райх Л. (январь 1982 г.). «Эритроциты группы B, ферментативно преобразованные в группу O, нормально выживают у людей A, B и O». Наука . 215 (4529): 168–70. Бибкод : 1982Sci...215..168G . дои : 10.1126/science.6274021 . ПМИД 6274021 .
- ^ Олссон М.Л., Клаузен Х. (январь 2008 г.). «Модификация поверхности эритроцитов: к универсальному кровоснабжению АВО» . Британский журнал гематологии . 140 (1): 3–12. дои : 10.1111/j.1365-2141.2007.06839.x . ПМИД 17970801 . S2CID 10668327 .
- ^ Уоткинс WM (1980). «Биохимия и генетика систем групп крови ABO, Льюиса и P». Достижения в области генетики человека 10 . Том. 10. Спрингер США. стр. 1–136, 379–85. дои : 10.1007/978-1-4615-8288-5_1 . ISBN 9781461582908 . ПМИД 6156588 .
- ^ Ориол Р., Ле Пенду Дж., Молликоне Р. (1986). «Генетика АВО, Н, Льюиса, Х и родственных антигенов » Вокс Сангвинис 51 (3): 161–71. doi : 10.1111/j.1423-0410.1986.tb01946.x . ПМИД 2433836 .
- ^ Клаузен Х., Хакомори С. (1989). «ABH и родственные антигены гистогруппы крови; иммунохимические различия в изотипах носителей и их распределении». Вокс Сангвинис . 56 (1): 1–20. дои : 10.1159/000460912 . ПМИД 2464874 .
- ^ Патил А.Г., К.П.К., Мулимани В.Х., Виранагуда Ю., Ли К. (ноябрь 2010 г.). «А-галактозидаза из Bacillus megaterium VHM1 и ее применение для удаления факторов, вызывающих метеоризм, из соевого молока». Журнал микробиологии и биотехнологии . 20 (11): 1546–54. дои : 10.4014/jmb.0912.12012 . ПМИД 21124061 . S2CID 24801055 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- альфа-галактозидаза в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- человека GLA Расположение генома GLA и страница сведений о гене в браузере генома UCSC .