Синдром истощения митохондриальной ДНК
| Синдром истощения митохондриальной ДНК | |
|---|---|
| Другие имена | синдром истощения мтДНК |
 | |
| Синдром истощения митохондриальной ДНК наследуется по аутосомно-рецессивному типу. | |
Синдром истощения митохондриальной ДНК ( MDDS или MDDS ), или болезнь Альпера , представляет собой любое из группы аутосомно-рецессивных заболеваний , которые вызывают значительное снижение митохондриальной ДНК в пораженных тканях. Симптомы могут представлять собой любую комбинацию миопатических , гепатопатических или энцефаломиопатических . [1] Эти синдромы поражают ткани мышц, печени или мышц и мозга соответственно. Это заболевание обычно приводит к летальному исходу в младенчестве и раннем детстве, хотя некоторые доживают до подросткового возраста с миопатическим вариантом, а некоторые доживают до взрослой жизни с энцефаломиопатическим вариантом SUCLA2. [2] [3] В настоящее время не существует радикального лечения какой-либо формы MDDS, хотя некоторые предварительные методы лечения показали уменьшение симптомов. [4]
Признаки и симптомы
[ редактировать ]Все формы MDDS очень редки. MDDS вызывает широкий спектр симптомов, которые могут проявляться у новорожденных, младенцев, детей или взрослых, в зависимости от класса MDDS; Внутри каждого класса симптомы также разнообразны. [5]
При MDDS, связанном с мутациями TK2 , дети в целом развиваются нормально, но примерно к двум годам начинают проявляться симптомы общей мышечной слабости (так называемой « гипотонии »), утомляемости, недостатка выносливости и затруднений при кормлении. Некоторые малыши начинают терять контроль над мышцами лица, рта и горла, и им может быть трудно глотать. двигательные навыки могут быть утрачены, но в целом функционирование мозга и способность мыслить не страдают. Приобретенные [5]
При MDDS, связанном с мутациями SUCLA2 или SUCLG1 , которые в первую очередь влияют на мозг и мышцы, у младенцев обычно возникает гипотония до достижения им возраста 6 месяцев, их мышцы начинают атрофироваться, а также наблюдается задержка психомоторного обучения (освоение базовых навыков, таких как ходьба, разговор). и намеренное, скоординированное движение). Позвоночник часто начинает искривляться ( сколиоз или кифоз ), у ребенка часто наблюдаются аномальные движения ( дистония , атетоз или хорея ), возникают трудности с кормлением, кислотный рефлюкс , потеря слуха, задержка роста и затрудненное дыхание, что может привести к частым легочным инфекциям. Иногда развивается эпилепсия . [5]
При MDDS, связанном с мутациями в RRM2B , которые в первую очередь поражают мозг и мышцы, снова наблюдается гипотония в первые месяцы, симптомы лактацидоза , такие как тошнота, рвота и учащенное глубокое дыхание, задержка в развитии, в том числе голова остается маленькой, задержка или регрессия. при движении и потере слуха. Поражаются многие системы организма. [5] [6] Случай Чарли Гарда был связан с этой подформой заболевания. [7]
При MDDS, связанном с мутациями DGUOK , которые в первую очередь поражают мозг и печень, выделяют две формы. Существует форма с ранним началом, при которой симптомы возникают из-за проблем во многих органах в первую неделю жизни, особенно симптомов лактацидоза , а также низкого уровня сахара в крови. В течение нескольких недель после рождения у них может развиться печеночная недостаточность и связанная с ней желтуха и вздутие живота, а также многие неврологические проблемы, включая задержку и регресс развития, а также неконтролируемые движения глаз . Редко в этом классе и без того редких заболеваний симптомы, относящиеся только к заболеванию печени, появляются позже, в младенчестве или детстве. [5]
При MDDS, связанном с мутациями MPV17 , которые в первую очередь поражают мозг и печень, симптомы аналогичны симптомам, вызванным DGUOK, и также появляются вскоре после рождения, как правило, с меньшим количеством и менее серьезными неврологическими проблемами. Существует подгруппа людей происхождения навахо , у которых развивается нейрогепатопатия навахо , у которых в дополнение к этим симптомам также легко ломаются кости, не вызывающие боли, деформируются руки или ноги, а также проблемы с роговицей . [5]
При MDDS, связанном с мутациями POLG , которые в первую очередь поражают мозг и печень, [8] Симптомы очень разнообразны и могут появиться в любое время, начиная с момента рождения и заканчивая старостью. Первые признаки заболевания, включающие трудноизлечимые судороги и неспособность достичь значимых этапов развития, обычно возникают в младенчестве, после первого года жизни, но иногда и на пятом году жизни. Первичными симптомами заболевания являются задержка развития, прогрессирующая умственная отсталость , гипотония (низкий мышечный тонус), спастичность (жесткость конечностей), что может привести к квадриплегии , и прогрессирующая деменция . Приступы могут включать парциальную непрерывную эпилепсию , тип припадков, который состоит из повторяющихся миоклонических (мышечных) подергиваний. Также может возникнуть атрофия зрительного нерва , часто приводящая к слепоте . Также может произойти потеря слуха . Кроме того, хотя физические признаки хронической дисфункции печени могут отсутствовать, у многих людей наблюдается нарушение функции печени, приводящее к печеночной недостаточности. [9] [10]
При MDDS, связанном с мутациями PEO1 / C10orf2 , которые в первую очередь поражают мозг и печень, симптомы появляются вскоре после рождения или в раннем детстве, с гипотонией, симптомами лактацидоза, увеличением печени, проблемами с кормлением, отсутствием роста и задержкой психомоторных реакций. навыки. Неврологически развитие замедляется или останавливается, и возникает эпилепсия, а также сенсорные проблемы, такие как потеря контроля над глазами и глухота, нервно-мышечные проблемы, такие как отсутствие рефлексов, мышечная атрофия, подергивания и эпилепсия. [5]
При MDDS, связанном с мутациями в генах, связанных с мутациями ECGF1 / TYMP , которые в первую очередь влияют на мозг и желудочно-кишечный тракт, симптомы могут появиться в любое время в течение первых пятидесяти лет жизни; чаще всего они появляются до того, как человеку исполнится 20 лет. Часто наблюдается потеря веса, а также отсутствие способности желудка и кишечника автоматически расширяться и сжиматься и, таким образом, перемещаться по ним (так называемая моторика желудочно-кишечного тракта ) – это приводит к ощущению сытости только после еды. небольшое количество пищи, тошнота, кислотный рефлюкс. У всех больных развивается потеря веса и прогрессирующее нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, проявляющееся в виде раннего насыщения, тошноты, диареи, рвоты, боли и вздутия живота. У людей также развивается нейропатия со слабостью и покалыванием. Часто возникают проблемы со зрением и умственная отсталость. [5]
Причины
[ редактировать ]MDDS вызван мутациями , которые могут быть унаследованы от родителей или могут образоваться спонтанно во время развития плода. [5] Это связано с мутациями митохондриальных генов в ядре, и известно, что несколько генов, включая TK2 , FBXL4 , связаны с МДС. [11]
Миопатический МДС тесно коррелирует с различными мутациями в гене ТК2 , при этом наблюдается снижение активности ТК2 до менее чем 32% у людей с МДС, обнаруженным при наличии мутации. Поскольку TK2 играет ключевую роль в путях спасения митохондрий некоторых дезоксирибонуклеозидтрифосфатов (dNTP), пониженная активность приведет к меньшему циклированию нуклеотидов. Отсутствие рециркуляции нуклеотидов вредно, поскольку митохондрии не могут синтезировать совершенно новые дезоксинуклеотиды, а внутренняя мембрана митохондрий предотвращает попадание отрицательно заряженных нуклеотидов цитозоля. [12]
Ген SUCLA2 кодирует бета-субъединицу SCS-A. Этот фермент катализирует синтез сукцината и кофермента А в сукцинил-КоА, но также связан с комплексом, образуемым нуклеозиддифосфаткиназой (НДПК) на последнем этапе пути спасения dNTP. [13]
Ген RRM2B , который экспрессируется в ядре клетки , кодирует одну из двух версий субъединицы R2 рибонуклеотидредуктазы , которая генерирует предшественники нуклеотидов, необходимые для репликации ДНК, путем восстановления до рибонуклеозиддифосфатов дезоксирибонуклеозиддифосфатов. Версия R2, кодируемая RRM2B, индуцируется TP53 и необходима для нормальной репарации ДНК и синтеза мтДНК в непролиферирующих клетках. Другая форма R2 экспрессируется только в делящихся клетках. [14]
Ген DGUOK кодирует митохондриальную дезоксигуанозинкиназу (dGK), которая катализирует фосфорилирование дезоксирибонуклеозидов в нуклеотиды. [15] POLG кодирует каталитическую субъединицу pol γA, которая является частью митохондриальной ДНК-полимеразы. [16]
Другими причинами являются мутации тимидинфосфорилазы (TyMP), сукцинат-КоА-лигазы, альфа-субъединицы ( SUCLG1 ) и TWNK (также известных как PEO1 и C10orf2). [3] [17]
Диагностика
[ редактировать ]Диагноз MDDS диагностируется на основании системных симптомов, проявляющихся у младенцев, с последующим клиническим обследованием и лабораторными тестами (например, часто встречаются высокие уровни лактата ), медицинской визуализацией и обычно окончательно подтверждается и официально идентифицируется с помощью генетического тестирования . [5]
Классификация
[ редактировать ]MDDS — это группа генетических нарушений , которые имеют общую патологию — отсутствие функционирующей ДНК в митохондриях . [5] Обычно существует четыре класса MDDS: [5]
- форма, поражающая преимущественно мышцы , связанная с мутациями гена ТК2 ;
- форма, поражающая преимущественно мозг и мышцы, связанная с мутациями в генах SUCLA2 , SUCLG1 или RRM2B ;
- форма, которая в первую очередь поражает мозг и печень , связанная с мутациями в DGUOK , MPV17 , POLG или TWNK (также называемая PEO1 ); и
- форма, которая в первую очередь поражает мозг и желудочно-кишечный тракт, связанная с мутациями ECGF1 (также называемого TYMP ).
Уход
[ редактировать ]Лечения MDDS не существует, но с некоторыми симптомами можно справиться. Для выживших, живущих с MDDS, существуют лекарства для контроля эпилепсии , а физиотерапия может помочь контролировать мышцы. Трансплантация печени может принести пользу людям с поражением печени. [5]
Прогноз
[ редактировать ]Миопатическая форма
[ редактировать ], Миопатическая форма , связанная с ТК2 приводит к мышечной слабости, быстро прогрессирует, приводя к дыхательной недостаточности и смерти в течение нескольких лет после начала заболевания. Наиболее распространенной причиной смерти является легочная инфекция. Лишь немногие люди дожили до позднего детства и подросткового возраста. [5]
Энцефаломиопатическая форма
[ редактировать ]Связанные с SUCLA2 и RRM2B формы приводят к деформациям мозга. [5] Исследование 2007 года, основанное на 12 случаях с Фарерских островов (где наблюдается относительно высокая заболеваемость из-за эффекта основателя ), показало, что исход часто бывает плохим с ранней летальностью. [18] Более поздние исследования (2015 г.) с участием 50 человек с мутациями SUCLA2 и диапазоном из 16 различных мутаций показывают высокую вариабельность результатов, при этом ряд людей доживают до взрослого возраста (медиана выживаемости составила 20 лет). Существуют убедительные доказательства (p = 0,020) того, что люди с миссенс-мутациями имеют более высокую выживаемость, что может означать, что часть образовавшегося белка имеет некоторую остаточную ферментативную активность. [2]
Мутации RRM2B были зарегистрированы у 16 младенцев с тяжелым энцефаломиопатическим МДС, который связан с ранним началом (неонатальный или младенческий), полиорганным проявлением и смертностью в младенчестве. [5]
Гепатопатическая форма
[ редактировать ]Формы, связанные с DGUOK- , POLG- и MPV17 , приводят к дефектам печени. [5] Дисфункция печени прогрессирует у большинства людей с обеими формами МДС, связанного с ДГУОК, и является наиболее частой причиной смерти. Детям с полиорганной формой трансплантация печени не дает никакой пользы для выживания. [19]
Заболевание печени обычно прогрессирует до печеночной недостаточности у детей с МДС, связанным с MPV17, и трансплантация печени остается единственным вариантом лечения печеночной недостаточности. Примерно половина заболевших детей не подверглась трансплантации печени и умерла из-за прогрессирующей печеночной недостаточности – большинство в младенчестве или раннем детстве. Сообщалось, что несколько детей выжили без трансплантации печени. [20]
Исследовать
[ редактировать ]Нуклеозидная шунтирующая терапия — это экспериментальное лечение, направленное на восстановление нормального уровня дезоксирибонуклеотидов (dNTP) в митохондриях . [5] [21] [22]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Элпелег О (2003). «Наследственное истощение митохондриальной ДНК» . Педиатр Рес . 54 (2): 153–9. дои : 10.1203/01.PDR.0000072796.25097.A5 . ПМИД 12736387 .
- ^ Jump up to: а б Карроццо Р., Верриньи Д., Расмуссен М., де Ку Р., Амартино Х., Бьянки М. и др. (март 2016 г.). «Дефицит сукцинат-КоА-лигазы из-за мутаций в SUCLA2 и SUCLG1: корреляция фенотипа и генотипа у 71 пациента». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 39 (2): 243–52. дои : 10.1007/s10545-015-9894-9 . ПМИД 26475597 . S2CID 7881205 .
- ^ Jump up to: а б Финстерер, Дж; Ахтинг, У (сентябрь 2013 г.). «Синдромы истощения митохондрий у детей и взрослых» . Канадский журнал неврологических наук . 40 (5): 635–44. дои : 10.1017/S0317167100014852 . ПМИД 23968935 .
- ^ Сайто К., Кимура Н., Ода Н., Симомура Х., Кумада Т., Миядзима Т., Мураяма К., Танака М., Фуджи Т. (май 2012 г.). «Пируватная терапия синдрома истощения митохондриальной ДНК». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Общие предметы . 1820 (5): 632–6. дои : 10.1016/j.bbagen.2011.08.006 . ПМИД 21855607 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р Эль-Хаттаб AW, Скалья Ф (апрель 2013 г.). «Синдромы истощения митохондриальной ДНК: обзор и обновление генетической основы, проявлений и вариантов лечения» . Нейротерапия . 10 (2): 186–98. дои : 10.1007/s13311-013-0177-6 . ПМЦ 3625391 . ПМИД 23385875 .
- ^ Горман, Грайне С.; Тейлор, Роберт В. (17 апреля 2014 г.). «Митохондриальные заболевания, связанные с RRM2B» . Джин Обзоры . Вашингтонский университет, Сиэтл. ПМИД 24741716 .
- ^ Уитон, Оливер (25 июля 2017 г.). «Что такое синдром истощения митохондриальной ДНК Чарли Гарда (или MDDS)?» . Метро . Проверено 24 сентября 2021 г.
- ^ Эту форму MDDS также называют «болезнью Альперса», также называемой «синдромом Альперса», «синдромом Альперса-Хаттенлохера», «прогрессирующей склерозирующей полиодистрофией» и «прогрессирующей детской полиодистрофией». Он назван в честь Бернарда Якоба Альперса ( болезнь Альперса в книге « Кто это назвал?» ) и Питера Хуттенлохера (см. Истон, Джон (19 августа 2013 г.). «Питер Хуттенлохер, детский невролог, 1931–2013» . Чикагский университет . Проверено 1 ноября 2013 г. )
- ^ «Информационная страница о болезни Альперса» . Национальный институт неврологических расстройств и инсульта . Проверено 24 июля 2017 г.
- ^ Коэн, Б.Х.; Чиннери, ПФ; Коупленд, WC (18 декабря 2014 г.). Пагон, РА; и др. (ред.). « Расстройства, связанные с ПОЛГ ». Джин Обзоры . ПМИД 20301791 .
- ^ Ван Х, Хань Ю, Ли С, Чен Ю, Чэнь Ю, Ван Дж, Чжан Ю, Чжан Ю, Ван Дж, Ся Ю, Юань Дж (2021). «Синдром истощения митохондриальной ДНК и связанные с ним заболевания сердца» . Фронт Кардиоваск Мед . 8 : 808115. doi : 10.3389/fcvm.2021.808115 . ПМЦ 8882844 . ПМИД 35237671 .
- ^ Саада А. (декабрь 2004 г.). «Дезоксирибонуклеотиды и нарушения целостности митохондриальной ДНК». ДНК и клеточная биология . 23 (12): 797–806. дои : 10.1089/dna.2004.23.797 . ПМИД 15684706 . S2CID 20619194 .
- ^ Элпелег О, Миллер С, Гершковитц Е, Битнер-Глинджич М, Бонди-Рубинштейн Г, Рахман С, Пагнамента А, Эшхар С, Саада А (июнь 2005 г.). «Дефицит активности АДФ-образующей сукцинил-КоА-синтазы связан с энцефаломиопатией и истощением митохондриальной ДНК» . Американский журнал генетики человека . 76 (6): 1081–6. дои : 10.1086/430843 . ПМК 1196446 . ПМИД 15877282 .
- ^ Коупленд, WC (2012). «Дефекты репликации митохондриальной ДНК и болезни человека» . Критические обзоры по биохимии и молекулярной биологии . 47 (1): 64–74. дои : 10.3109/10409238.2011.632763 . ПМК 3244805 . ПМИД 22176657 .
- ^ Ван Л., Лимонджелли А., Вила М.Р., Каррара Ф., Зевиани М., Эрикссон С. (январь 2005 г.). «Молекулярный взгляд на синдром истощения митохондриальной ДНК у двух пациентов с новыми мутациями в генах дезоксигуанозинкиназы и тимидинкиназы 2». Молекулярная генетика и обмен веществ . 84 (1): 75–82. дои : 10.1016/j.ymgme.2004.09.005 . ПМИД 15639197 .
- ^ Ван Гетхем Г., Дермаут Б., Лёфгрен А., Мартин Дж. Дж., Ван Броекховен С. (июль 2001 г.). «Мутация POLG связана с прогрессирующей внешней офтальмоплегией, характеризующейся делециями мтДНК» . Природная генетика . 28 (3): 211–2. дои : 10.1038/90034 . ПМИД 11431686 . S2CID 35417835 .
- ^ «Синдром истощения митохондрий (МДС)» . Labor Lademannbogen (на немецком языке). Архивировано из оригинала 26 января 2022 г. Проверено 14 апреля 2017 г.
- ^ Остергаард Э (18 мая 2017 г.). «Синдром истощения митохондриальной ДНК, связанный с SUCLA2, энцефаломиопатическая форма с метилмалоновой ацидурией» . В Пагон Р.А., Адам М.П., Ардингер Х.Х., Уоллес С.Е., Амемия А., Бин Л.Дж., Берд Т.Д., Фонг К.Т., Меффорд Х.К., Смит Р.Дж., Стивенс К. (ред.). Синдром истощения митохондриальной ДНК, связанный с SUCLA2, энцефаломиопатическая форма с легкой метилмалоновой акудурией . Вашингтонский университет, Сиэтл. ПМИД 20301762 . Проверено 8 июля 2020 г. - через книжную полку NCBI (Национальная медицинская библиотека).
{{cite book}}:|journal=игнорируется ( помогите ) - ^ Диммок Д.П., Данн Дж.К., Фейгенбаум А., Рупар А., Хорват Р., Фрейзингер П., Муссон де Камаре Б., Вонг Л.Дж., Скалья Ф (октябрь 2008 г.). «Аномальные неврологические особенности предсказывают плохую выживаемость и должны исключать трансплантацию печени у пациентов с дефицитом дезоксигуанозинкиназы» . Трансплантация печени . 14 (10): 1480–5. дои : 10.1002/lt.21556 . ПМИД 18825706 . S2CID 28819842 .
- ^ Эль-Хаттаб А.В., Ли Ф.Ю., Шмитт Э., Чжан С., Крейген В.Дж., Вонг Л.Дж. (март 2010 г.). «Синдром истощения гепатоцеребральной митохондриальной ДНК, связанный с MPV17: новые пациенты и новые мутации». Молекулярная генетика и обмен веществ . 99 (3): 300–8. дои : 10.1016/j.ymgme.2009.10.003 . ПМИД 20074988 .
- ^ Вискоми, Карло; Боттани, Эмануэла; Зевиани, Массимо (01 июня 2015 г.). «Новые концепции терапии митохондриальных заболеваний» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Биоэнергетика . 1847 (6): 544–557. дои : 10.1016/j.bbabio.2015.03.001 . PMID 25766847 .
- ^ Чембер, Иоланда; Гонсалес-Виоке, Эмилиано; Скарпелли, Мауро; Тауэрс-Торронтерас, Хавьер; Марти, Рамон (01 октября 2013 г.). «Питание пути спасения дезоксирибонуклеозидов для спасения митохондриальной ДНК». Открытие наркотиков сегодня 18 (19): 950–957. дои : 10.1016/j.drudis.2013.06.009 . ПМИД 23817075 .