✖


Jump to content

NK 1 Антагонист рецептора

Антагонисты нейрокинина 1 (NK 1 ) (-питанты) представляют собой новый класс препаратов, обладающих уникальными антидепрессантами . [ 1 ] [ 2 ] анксиолитик , [ 3 ] и противорвотные свойства. Антагонисты NK-1 повышают эффективность антагонистов 5-HT3 для предотвращения тошноты и рвоты. Открытие антагонистов рецепторов нейрокинина 1 ( NK 1 ) стало поворотным моментом в предотвращении тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией рака . [ 4 ]

Примером препарата этого класса является апрепитант . вызванная химиотерапией Рвота, , по-видимому, состоит из острой и отсроченной фаз. До сих пор острая фаза рвоты поддается лечению 5-HT3 , антагонистами тогда как отсроченную фазу по-прежнему трудно контролировать. Открытие и разработка антагонистов рецепторов NK 1 вызвали противорвотный эффект как в острой, так и особенно в отсроченной фазе рвоты. [ 5 ] Казопитант , нетупитант и ролапитант — новые препараты в этой группе. Ролапитант имеет значительно более длительный период полураспада — 160 часов, и был одобрен FDA США в 2015 году.

Первым зарегистрированным клиническим применением антагонистов рецепторов NK 1 было лечение рвоты, связанной с химиотерапией рака . [ 6 ]

История

[ редактировать ]

В 1931 году фон Эйлер и Гаддум обнаружили вещество Р (SP) в мозге и кишечнике лошади. Вещество показало сильное сосудорасширяющее действие и сократительную активность в кишечнике кролика. Были приложены большие усилия для очистки этого вещества из различных тканей млекопитающих, но 30 лет исследований оказались безуспешными. немлекопитающих Пептиды , вызывающие те же сосудорасширяющие и сократительные эффекты, что и SP, были открыты Эрспамером в начале 1960-х годов. Эти пептиды имели общую С-концевую последовательность и были сгруппированы как тахикинины . В 1971 г. Чангу удалось выделить SP из кишечника лошади и идентифицировать его аминокислотную последовательность; млекопитающих SP был тогда классифицирован как тахикинин . Позже стало ясно, что СП — это нейропептид , распространенный в центральной и периферической нервной системе . В середине 1980-х годов были открыты дополнительные тахикинины млекопитающих, нейрокинин А (NKA) и нейрокинин B (NKB). [ 7 ] [ 8 ] Это привело к дальнейшим исследованиям, в результате которых были выделены гены, кодирующие тахикинины млекопитающих, и, в конечном итоге, открыты три различных рецептора тахикинина. В 1984 году было решено, что рецепторы тахикинина следует называть рецептором тахикинина NK 1 , рецептором тахикинина NK 2 и рецептором тахикинина NK 3 . [ 7 ] [ 9 ]

Биологические исследования , которые выявили множество функций тахикининов, вызвали интерес к нейрокинина разработке антагонистов рецепторов . [ 8 ] В 1980-х годах несколько пептидных антагонистов, полученных из SP, были первыми антагонистами рецептора NK 1 . Однако эти соединения, как и большинство пептидных соединений, имели проблемы с селективностью , эффективностью , растворимостью и биодоступностью . По этой причине фармацевтические компании сконцентрировались на разработке непептидных антагонистов рецепторов NK 1 , и в 1991 году три разные компании представили свои первые результаты. С тех пор непептидные антагонисты рецепторов NK 1 были тщательно исследованы, и множество структур и патентов появилось . Предложив эту концепцию в начале 1990-х годов, в 1998 году Крамер и др. сообщили клинические данные об эффективности и безопасности МК-869 (апрепитанта) у пациентов с большим депрессивным расстройством. [ 1 ] В 2003 году первый антагонист рецептора NK 1 , апрепитант (Emend), получил одобрение на продажу от Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]

Рецептор нейрокинина-1

[ редактировать ]
Основная статья: Тахикининовый рецептор 1

Тахикинины представляют собой семейство нейропептидов , которые имеют одну и ту же гидрофобную С-концевую область с аминокислотной последовательностью Phe -X- Gly - Leu - Met -NH 2 , где X представляет собой гидрофобный остаток, который является либо ароматическим , либо бета-разветвленным алифатическим соединением. . N -концевая область варьируется у разных тахикининов. [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] Термин «тахикинин» происходит от быстрого начала действия, вызванного пептидами гладких мышц. [ 15 ] SP является наиболее изученным и мощным членом семейства тахикининов. Это ундекапептид с аминокислотной последовательностью Arg - Pro - Lys - Pro - Gln - Gln - Phe - Phe - Gly - Leu - Met -NH 2 . [ 13 ] SP связывается со всеми тремя рецепторами тахикинина, но наиболее сильно он связывается с рецептором NK1 . [ 14 ]

Рецептор тахикинина NK 1 , часто называемый рецептором NK 1 , является членом семейства 1 ( родопсин подобных) рецепторов, связанных с G-белком , и связывается с Gαq - белком . [ 8 ] Рецептор NK 1 состоит из 407 аминокислотных остатков и имеет молекулярную массу 58 000. [ 13 ] [ 16 ] Рецептор NK 1 , как и другие рецепторы тахикинина, состоит из семи гидрофобных трансмембранных (ТМ) доменов с тремя внеклеточными и тремя внутриклеточными петлями, амино-концом и цитоплазматическим карбокси-концом . Петли имеют функциональные участки, в том числе две цистеина аминокислоты для дисульфидного мостика , Asp - Arg - Tyr , который отвечает за ассоциацию с аррестином , и Lys / Arg - Lys / Arg -XX- Lys / Arg , который взаимодействует с G- белки . [ 8 ] [ 16 ]

Открытие и разработка лекарств

[ редактировать ]
Рис 3. Разработка МК-869/апрепитант
Рис. 1. CP-96345
Рис 2. CP-99994

В 1991 году три разные группы исследовали различные антагонисты рецепторов NK 1 путем скрининга химических коллекций. Eastman Kodak и Sterling Winthrop обнаружили стероидную серию антагонистов рецептора NK 1 тахикинина , которые давали некоторые соединения, но не имели достаточного сродства к рецептору NK 1 , несмотря на взаимосвязи структура-активность проведенные исследования (SAR). Эта серия оказалась весьма токсичной. множество производных стероидных Несмотря на то, что было синтезировано соединений, биологическая активность не улучшилась. [ 12 ] [ 17 ]

Рон-Пуленк обнаружил соединение RP-67580, которое имеет высокое сродство к рецептору NK 1 у крыс и мышей, но не у людей. Исследования SAR, проведенные с целью повышения селективности человеческого рецептора NK 1, привели к разработке соединения под названием RPR-100893. Это соединение показало хорошую активность in vivo и на моделях боли и разрабатывалось вплоть до фазы II для лечения мигрени, но затем было прекращено, как и в случае с другими антагонистами рецептора NK 1 , которые тестировались по тому же показанию. [ 12 ] [ 17 ]

Третья компания, Pfizer , обнаружила бензиламинохинуклидиновую . структуру, получившую название CP-96345 (рисунок 1) CP-96345 имеет довольно простую структуру, состоящую из жесткого хинуклидинового каркаса, содержащего основной атом азота, бензгидрильный фрагмент и о-метоксибензиламиновую группу. Это соединение показало высокое сродство к рецептору NK 1 , но также взаимодействовало с Ca. 2+ сайты связывания. Считалось, что за этот Ca ответственен сильно основной хинуклидиновый азот соединения. 2+ связывание, что вызвало ряд системных эффектов, не связанных с блокировкой рецептора NK 1 . По этой причине, а также для упрощения структуры было проведено алкилирование по этому сайту для получения аналогов.

Соединение CP-99994 было синтезировано путем замены хинуклидинового кольца на пиперидиновое и бензгидрильного фрагмента на бензильную группу (рисунок 2). [ 12 ] [ 17 ] CP-99994 обладал высоким сродством к рецептору NK 1 человека , и он положил начало большому количеству исследований структуры и активности, каждое из которых имело целью определить структурные требования для высокоаффинного взаимодействия с рецептором NK 1 и сделать молекулу еще проще. и улучшить его химико-физические и фармакологические свойства. [ 17 ] CP-99994 облегчил зубную боль у людей и вступил в фазу II клинических испытаний; они были прекращены из-за плохой биодоступности. Компания Pfizer исследовала несколько других родственных антагонистов рецепторов NK 1 . CJ-11974, также называемый эзлопитантом, был близким аналогом CP-96345, который имел изопропильную группу в метоксибензильном кольце. Он был разработан до фазы II клинических испытаний рвоты, вызванной химиотерапией, прежде чем разработка была прекращена. CP-122721 представлял собой аналог CP-99994, который имел трифторметоксигруппу в о-метоксибензильном кольце. Он вступил в фазу II испытаний по лечению депрессии, рвоты и воспалительных заболеваний, но о дальнейших разработках не сообщалось. [ 12 ]

Разработка первого препарата

[ редактировать ]

В 1993 году компания Merck начала проводить исследования SAR антагонистов рецепторов NK 1 на основе CP-96345 и CP-99994. L-733,060 — одно из соединений, созданных на основе CP-99994. Он содержит 3,5-бистрифторметилбензиловый эфир пиперидина вместо 2-метоксибензиламинового фрагмента соединения CP-99994. Чтобы улучшить биодоступность при пероральном приеме, азот пиперидина был функционализирован, чтобы уменьшить его основную природу. Группой, которая дала наилучший эффект на основность, была 3-оксо-1,2,4-триазол-5-ильная группа, и она дала такие соединения, как L-741671 и L-742694. ядро Было обнаружено, что морфолиновое , введенное в L-742694, повышает аффинность связывания NK 1 . [ 11 ] Это ядро ​​сохранилось и в дальнейших модификациях. Чтобы предотвратить возможную метаболическую дезактивацию, несколько усовершенствований, таких как метилирование C альфа бензильного кольца и фторирование фенильного кольца были введены . Эти изменения привели к образованию соединения МК-869, которое показало высокое сродство к рецептору NK 1 и высокую активность при пероральном приеме (рисунок 3). МК-869 также называют апрепитантом , и его изучали при боли, мигрени, рвоте и психических расстройствах. Эти исследования привели к созданию одобренного FDA препарата Emend от тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией, который доступен для перорального применения. [ 12 ] Водорастворимое фосфорильное пролекарство для внутривенного применения, называемое фосапрепитант , также доступно и продается под торговой маркой Ivemend. [ 18 ] Также считалось, что апрепитант эффективен при лечении депрессии. Он вступил в фазу III испытаний до того, как разработка по этому показанию была прекращена. [ 12 ]

Другие соединения

[ редактировать ]
Рис. 4. GR-205171
Рис. 5. LY-303870/ланепитант
Рис 6. ТАК-637

Помимо соединений, которые привели к открытию апрепитанта, различными фармацевтическими компаниями было описано множество соединений. GR-205171 (рисунок 4) был разработан компанией Glaxo на основе CP-99994. GR-205171 содержал тетразольное кольцо в положении 4 бензильного кольца CP-99994, которое было предназначено для увеличения пероральной биодоступности и улучшения фармакокинетических свойств. Он был разработан до фазы II клинических испытаний для лечения послеоперационной тошноты и рвоты, мигрени и укачивания. Он показал хорошие результаты при рвоте , но разработка была прекращена. [ 12 ]

LY-303870, или ланепитант (рисунок 5), представляет собой N-ацетилированный восстановленный амид L-триптофана , открытый Эли Лилли . Он прошел фазу IIa клинических испытаний для лечения боли при остеоартрите, но не показал никаких существенных эффектов. Компания Eli Lilly провела некоторую работу SAR над его структурой и разработала некоторые соединения, которые не прошли клинические испытания. [ 12 ]

Основываясь на общей гипотезе о месте связывания пептидных рецепторов, связанных с G-белком , Такеда в 1995 году открыл ряд N-бензилкарбоксиамидов. Одно из этих соединений, ТАК-637 (рисунок 6), прошло II фазу клинических испытаний при недержании мочи, депрессии и раздражительности. кишечный синдром, но развитие было прекращено. Есть еще другие соединения, которые исследовались в прошлом и даже прошли клинические испытания, и исследования продолжаются, несмотря на отсутствие успеха в клинических испытаниях. [ 11 ] [ 12 ]

Связывание

[ редактировать ]

имеется более одного лигандсвязывающего домена на рецепторе NK 1 Для непептидных антагонистов , и эти связывающие домены можно найти в разных местах. Основной сайт связывания лиганда находится в гидрофобном ядре между петлями и внешними сегментами трансмембранных доменов 3–7 (TM3–TM7). [ 16 ] Несколько остатков, таких как Gln 165 (TM4), His 197 (TM5), His265 (TM6) и Tyr 287 (TM7), участвуют в связывании многих непептидных антагонистов рецепторов NK 1 . [ 7 ] [ 16 ] Было установлено, что замена Ala в His197 снижает аффинность связывания CP-96345 с рецептором NK1 . His197 взаимодействует с бензгидрильным фрагментом CP-96345. Эксперименты показали, что замена Val 116 (TM3) и Ile 290 (TM7) снижает аффинность связывания CP-96345. Данные указывают на то, что эти остатки, вероятно, не взаимодействуют с антагонистами, а скорее косвенно влияют на общую конформацию сайта связывания антагониста. Остаток Gln 165 (TM4) также оказался значимым для связывания нескольких непептидных антагонистов, возможно, посредством образования водородной связи . [ 17 ] [ 19 ] Phe 268 и Tyr 287 были предложены в качестве возможных точек контакта для связывающих доменов как агониста, так и антагониста. [ 16 ]

Значение His265 было подтверждено при связывании антагонистов с рецептором NK1 . His265 благоприятно взаимодействует с 3,5-бис-трифторметилфенильной группой (группой TFMP) аналога CP-96345. Тем не менее, было продемонстрировано, что замена Ala в His265 не влияет на аффинность связывания CP-96345. [ 11 ]

Некоторые другие остатки, которые, как полагают, участвуют в связывании непептидных антагонистов с NK 1, рецептором включают Ser 169, Glu 193 , Lys 194 , Phe 264, Phe 267, Pro 271 и Tyr 272. Каждый структурный класс непептидных антагонистов рецептора NK 1 , по-видимому, взаимодействует со специфическим набором остатков внутри общего кармана связывания. [ 7 ] [ 16 ]

Взаимосвязь структура-активность (SAR) и фармакофор

[ редактировать ]

Существует по крайней мере три основных элемента, которые важны для взаимодействия лиганда с рецептором NK 1 . Во-первых, взаимодействие сайта ионной пары с азотом-мостиком; во-вторых, взаимодействие дополнительного сайта связывания с бензгидрильной группой; и в-третьих, взаимодействие специфического сайта с боковой цепью (2-метоксибензила). Исследования показали, что соединения с пиперидиновым кольцом обладают селективностью в отношении рецептора NK 1 по сравнению с рецепторами NK 2 , NK 3 , опиоидами и 5-НТ . Путем добавления группы N-гетероарил-2-фенил-3-(бензилокси) к пиперидину селективный антагонист рецептора NK 1 получают . Исследования также показали, что двугранный угол между группами C-2 и C-3 в CP-99994 имеет решающее значение для активности антагонистов рецептора NK 1 . [ 15 ] Считается, что основной азот-мостик взаимодействует с рецептором NK 1, опосредуя его узнавание через сайт ионной пары. [ 20 ] Установлено, что основные атомы азота в пиридо[3,4-b]пиридине выполняют закрепляющую функцию в фосфолипидном компоненте клеточной мембраны. [ 15 ]

При разработке МК-869 было обнаружено, что 3,5-замещение бензильного кольца в эфирном ряду дает большую эффективность, чем 2-метоксизамещение в более ранних структурах бензиламина . Также было обнаружено, что группа TFMP оказалась особенно важной, и считается, что она усиливает активность in vivo и улучшает метаболизм. Другие группы, такие как орто-метоксифенильная группа, могут быть важны в определенных случаях, но считается, что они играют большую роль в предварительной организации лиганда посредством внутримолекулярной водородной связи, а не посредством прямого взаимодействия с остатком сайта связывания. [ 11 ] Наличие внутримолекулярного прямого π–π-взаимодействия между двумя ароматическими кольцами является общей чертой высокоаффинных антагонистов рецепторов NK 1 . Считается, что эта особенность важна для стабилизации биоактивной конформации. Это взаимодействие можно усилить с помощью конформационно-ограниченной системы, такой как восьмичленное кольцо, введенное в нафтиридиновое кольцо. [ 20 ]

Будущее развитие

[ редактировать ]
Рис 7. Т-2328

, вызванная химиотерапией, Рвота является серьезной проблемой в лечении рака. новое соединение Т-2328 (рисунок 7), непептидный антагонист семейства тахикининов NK 1 С этой целью изучается . Т-2328 вводится внутривенно и лечит как острую, так и отсроченную рвоту. действие предполагается оказывать Противорвотное путем воздействия на NK- 1- рецепторы головного мозга. Т-2328 очень мощный; находится константа ингибирования в субнаномолярном диапазоне и в 16 раз ниже, чем у апрепитанта. Ингибирование является высокоселективным в отношении рецепторов NK 1 .

Рецепторы NK 2 и NK 3 также являются мишенями для новых классов лекарств и обладают выраженным антидепрессивным и анксиолитическим действием. [ 21 ] Исследования показали, что константа ингибирования (Ki) рецепторов NK 2 была > в 10 000 раз выше, а для рецепторов NK 3 > в 1 000 раз выше, чем для рецепторов NK 1 . Сродство также было намного ниже к рецепторам NK 2 и NK 3 . [ 5 ] С момента открытия тахикининов было показано, что они обладают биологической активностью в ряде патологических и физиологических систем. Тем не менее, терапевтический потенциал антагонистов тахикинина до конца не изучен. [ 6 ]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б Крамер М.С., Катлер Н., Фейнер Дж., Шривастава Р., Карман Дж., Срамек Дж.Дж. и др. (сентябрь 1998 г.). «Отличный механизм антидепрессивной активности путем блокады центральных рецепторов вещества P». Наука . 281 (5383): 1640–5. Бибкод : 1998Sci...281.1640K . дои : 10.1126/science.281.5383.1640 . ПМИД   9733503 .
  2. ^ Варти ГБ, Коэн-Уильямс М.Э., Хантер Дж.К. (февраль 2003 г.). «Антидепрессантоподобные эффекты антагонистов рецепторов нейрокинина NK1 в тесте на подвешивание хвоста песчанки». Бехав Фармакол . 14 (1): 87–95. дои : 10.1097/00008877-200302000-00009 . ПМИД   12576885 . S2CID   12218489 .
  3. ^ Варти ГБ, Коэн-Уильямс М.Э., Морган К.А. и др. (2002), «Приподнятый крестообразный лабиринт II у песчанки: анксиолитические эффекты селективных антагонистов нейрокининовых рецепторов NK1», Neuropsychopharmacology , 27 (3): 371–9, doi : 10.1016/S0893-133X(02)00313-5 , ПМИД   12225694 .
  4. ^ Хескет, П.Дж. (1994), «Новые варианты лечения тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией» , Поддерживающая терапия при раке , 12 (8): 550–554, doi : 10.1007/s00520-004-0651-0 , PMID   15232725 , S2CID   6081469 , заархивировано из оригинала 29 января 2013 г.
  5. ^ Jump up to: а б Ватанабэ, Ю.; Асаи, Х.; Исии, Т.; Киучи, С.; Окамото, М.; Танигучи, Х.; Нагасаки, М.; Сайто, А. (январь 2008 г.), «Фармакологическая характеристика T-2328, 2-фтор-4'-метокси-3'-((((2S,3S)-2-фенил-3-пиперидинил)амино)метил) (1,1'-дифенил)-4-карбонитрил дигидрохлорид, как проникающий в мозг антагонист рецептора тахикинина NK1», Journal of Pharmacological Sciences , 106 (1): 121–127, doi : 10.1254/jphs.FP0071400 , PMID   18187929
  6. ^ Jump up to: а б Мозг, СД; Кокс, Х.М. (2006), «Нейропептиды и их рецепторы: инновационная наука, обеспечивающая новые терапевтические цели», Британский журнал фармакологии , 147 (S1): S202–S211, doi : 10.1038/sj.bjp.0706461 , PMC   1760747 , PMID   16402106
  7. ^ Jump up to: а б с д Магги, Калифорния (сентябрь 1994 г.), «Тахикининовые рецепторы млекопитающих», General Pharmacology , 26 (5): 911–944, номер документа : 10.1016/0306-3623(94)00292-U , PMID   7557266.
  8. ^ Jump up to: а б с д Сатаке, Х.; Кавада, Т. (август 2006 г.), «Обзор первичной структуры, распределения в тканях и функций тахикининов и их рецепторов», Current Drug Targets , 7 (8): 963–974, doi : 10.2174/138945006778019273 , PMID   16918325
  9. ^ Сария, А. (июнь 1999 г.), «Рецептор тахикинина NK 1 в головном мозге: фармакология и предполагаемые функции», European Journal of Pharmacology , 375 (1–3): 51–60, doi : 10.1016/S0014-2999 (99 )00259-9 , PMID   10443564
  10. ^ Хоффман, Т.; Бёс, М.; Стадлер, Х.; Шнайдер, П.; Ханкелер, В.; Гёдель, Т.; Галлей, Г.; Баллард, ТМ; и др. (март 2006 г.), «Разработка и синтез нового ахирального класса высокоэффективных и селективных перорально активных антагонистов рецепторов нейрокинина-1», Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters , 16 (5): 1362–5, doi : 10.1016/j. .bmcl.2005.11.047 , PMID   16332435
  11. ^ Jump up to: а б с д и Хамфри, Дж. М. (2003), «Медицинская химия селективных антагонистов нейрокинина-1», «Актуальные темы медицинской химии» , 3 (12): 1423–1435, doi : 10.2174/1568026033451925 , PMID   12871173
  12. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж Куартара, Л.; Альтамура, М. (август 2006 г.), «Антагонисты тахикининовых рецепторов: от исследований к клинике», Current Drug Targets , 7 (8): 975–992, doi : 10.2174/138945006778019381 , PMID   16918326
  13. ^ Jump up to: а б с Хо, WZ; Дуглас, С.Д. (декабрь 2004 г.), «Вещество P и модуляция рецептора нейрокинина-1 при ВИЧ», Journal of Neuroimmunology , 157 (1–2): 48–55, doi : 10.1016/j.jneuroim.2004.08.022 , PMID   15579279 , S2CID   14975995
  14. ^ Jump up to: а б Пейдж, Нью-Мексико (август 2005 г.), «Новые проблемы в изучении тахикининов млекопитающих», Peptides , 26 (8): 1356–1368, doi : 10.1016/j.peptides.2005.03.030 , PMID   16042976 , S2CID   23094292
  15. ^ Jump up to: а б с д Датар, П.; Шривастава, С.; Коутиньо, Э.; Говил, Г. (2004), «Вещество P: структура, функция и терапия», Актуальные темы медицинской химии , 4 (1): 75–103, doi : 10.2174/1568026043451636 , PMID   14754378
  16. ^ Jump up to: а б с д и ж Алмейда, штат Техас; Рохо, Дж.; Ньето, премьер-министр; Эрнандес, FM; Мартин, доктор юридических наук; Канденас, ML; Канденас, М.Л. (август 2004 г.), «Тахикининины и рецепторы тахикининов: взаимосвязь между структурой и активностью», Current Medicinal Chemistry , 11 (15): 2045–2081, doi : 10.2174/0929867043364748 , PMID   15279567
  17. ^ Jump up to: а б с д и Куартара, Л.; Магги, Калифорния (декабрь 1997 г.), «Тахикининовый NK -1 -рецептор. Часть I: Лиганды и механизмы клеточной активации», Neuropeptides , 31 (6): 537–563, doi : 10.1016/S0143-4179(97)90001-9 , PMID   9574822 , S2CID   13735836
  18. ^ Навари Р.М. (декабрь 2007 г.). «Фосапрепитант (МК-0517): антагонист рецепторов нейрокинина-1 для профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией». Экспертное заключение по исследованию наркотиков . 16 (12): 1977–85. дои : 10.1517/13543784.16.12.1977 . ПМИД   18042005 . S2CID   21437603 .
  19. ^ Пеннефатер, JN; Леччи, А.; Канденас, ML; Патак, Э.; Пинто, FM; Калифорния (2004), «Тахикинин и рецепторы тахикинина: растущее семейство», 74 12 ) : 1445–1463. , , ( Sciences Магги   Life
  20. ^ Jump up to: а б Сето, С.; Таниока, А.; Икеда, М.; Идзава, С. (март 2005 г.), «Разработка и синтез новых 9-замещенных-7-арил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиридо(4,3-b)- и (2,3- б)-1,5-оксазоцин-6-оны как антагонисты NK 1 », Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters , 15 (5): 1479–1484, doi : 10.1016/j.bmcl.2004.12.091 , PMID   15713411
  21. ^ Саломе Н., Стеммелин Дж., Коэн С., Грибель Г. (апрель 2006 г.). «Селективная блокада рецепторов NK2 или NK3 вызывает у песчанок анксиолитическое и антидепрессивное действие». Фармакол. Биохим. Поведение . 83 (4): 533–9. дои : 10.1016/j.pbb.2006.03.013 . ПМИД   16624395 . S2CID   15134994 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=NK1_receptor_antagonist&oldid=1188392203#Drug_discovery_and_development"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 4f43ab71376bb9f2a42e88c3e6202b1f__1701735780
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/4f/1f/4f43ab71376bb9f2a42e88c3e6202b1f.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
NK1 receptor antagonist - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)