Нейрокинин А
| TAC1 тахикинин, предшественник 1 | |||
|---|---|---|---|
 | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | ТАС1 | ||
| Альт. символы | ТАС2, НКНА | ||
| ген NCBI | 6863 | ||
| HGNC | 11517 | ||
| МОЙ БОГ | 162320 | ||
| RefSeq | НМ_013998 | ||
| ЮниПрот | P20366 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 7 q21-q22 | ||
| |||
 | |
| Идентификаторы | |
|---|---|
3D model ( JSmol ) | |
| ХимическийПаук | |
| МеШ | Нейрокинин+А |
ПабХим CID | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| Характеристики | |
| С 50 Ч 80 Н 14 О 14 С | |
| Молярная масса | 1133.32 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
Нейрокинин А ( NKA ), ранее известный как Вещество К, представляет собой неврологически активный пептид, транслируемый из гена препротахикинина. [2] Нейрокинин А оказывает множество возбуждающих эффектов на нервную систему млекопитающих, а также влияет на воспалительные и болевые реакции млекопитающих. [3]
Введение
[ редактировать ]Нейрокинин А (формально известный как вещество К) является членом семейства тахикининов нейропептидных нейротрансмиттеров. Тахикинины вносят важный вклад в ноцицептивную обработку, насыщение и сокращение гладких мышц. Известно, что тахикинины являются высоковозбуждающими нейротрансмиттерами в основных центральных нервных системах. [3] Нейрокинин А повсеместно присутствует как в центральной, так и в периферической нервной системе млекопитающих и, по-видимому, участвует в реакциях на боль и воспалительных реакциях. Он вырабатывается тем же геном препротахикинина А, что и нейропептидное вещество P. И вещество Р, и нейрокинин А кодируются одной и той же мРНК, которая при альтернативном сплайсинге может транслироваться в любое соединение. [2] Он играет различную роль в организме человека и других животных, в частности, в стимуляции внесосудистых гладких мышц, расширении сосудов, гипертензивном действии, активации иммунной системы и обезболивании. Выведенная аминокислотная последовательность нейрокинина А выглядит следующим образом: [4]
с амидированием на С-конце.
Механизм действия
[ редактировать ]
С изменениями: Сан Дж., Рамнат Р.Д., Тамижселви Р., Бхатия М. Нейрокинин А взаимодействует с рецептором нейрокинина-1, чтобы индуцировать NF-kappaB-зависимую экспрессию гена в мышиных макрофагах: значение путей ERK1/2 и PI 3-киназы/Akt. " Am J Physiol Cell Physiol. Сентябрь 2008 г.;295(3):C679-91
Как и вещество P [SP], нейрокинин А присутствует в возбуждающих нейронах и секреторных клетках гипоталамо -гипофизарно-надпочечниковой оси . [5] Кроме того, оба нейрокинина А SP обнаруживаются в нейросенсорной системе и модулируют широкий спектр воспалительных процессов и процессов восстановления тканей [1] . В различных тканях, таких как кожа, высвобождение биоактивных тахикининов сенсорными нервными волокнами С, идущими от ганглиев дорсальных корешков в эпидермис, напрямую влияет на активность кератиноцитов . [6] Воспаление, заживление тканей и пролиферация клеток связаны с высвобождением как SP, так и нейрокинина А в окружающие ткани.
Нервная система
[ редактировать ]Чрезмерная стимуляция системы гипоталамо-гипофиз-надпочечники и повышенная секреция кортикотропин-рилизинг гормона гипоталамусом изучались при многих клинических проявлениях патологической депрессии. [5] Исследования показали, что вызванная стрессом активация норадренергической системы префронтальных долей может находиться под контролем как эндогенно высвобождаемого кортикотропин-рилизинг гормона, так и SP и нейрокинина А. Это исследование напрямую связывает секрецию нейрокинина А и SP с определенными формами депрессии, характеризующимися согласно гипотезе кортикоидных рецепторов депрессии. [7]
Воспалительные реакции в центральной нервной системе (ЦНС) часто являются результатом травматического повреждения или воздействия инфекционных агентов. [8] Воспаление обеспечивает защитный иммунный ответ на такие стрессы, которые также могут привести к прогрессирующему повреждению ЦНС. Имеются убедительные доказательства того, что тахикинины являются основным компонентом нейрональной воспалительной реакции в периферических тканях, а также в ЦНС. [8] Способность регулировать секрецию тахикинина представляет собой важный механизм для разработки потенциально полезных лекарств для лечения воспаления. Нейрокинин А связан с хемокинами интерлейкин-1 и интерлейкин-6 , оба из которых активно участвуют в воспалительном процессе во время инфекций. [8]
Нейрональная ткань может быть серьезно повреждена либо в результате физической травмы, либо в результате внутриклеточного стресса, как хронического, так и острого. Любой из этих сценариев может привести к перегрузке кальцием, деградации белка, реакции развернутого белка или накоплению повреждений ДНК. [8] Эндогенные клеточные реакции активируются в нервной ткани в ответ на повреждение, чтобы защитить целостность клеток, белков и нуклеиновых кислот. Существует большое разнообразие нейропротекторных сигнальных механизмов, которыми можно манипулировать с помощью лекарств, чтобы уменьшить повреждение клеток в нейронах. Таким образом, тахикинины играют ряд нейропротекторных физиологических ролей при заболеваниях. [8]
Иммунная система
[ редактировать ]Иммунная система — это высокоинтегрированная система, которая получает информацию из многих источников, таких как места повреждения, ноцицепторы и лейкоциты. Таким образом, химические сигналы являются важным компонентом паракринной, аутокринной и эндокринной передачи сигналов. Было показано, что нейрокинин А является мощным химиоаттрактором Т-клеток, увеличивая миграцию в инфицированные ткани. [9] Эта миграция необходима для активности Т-клеток по поиску патогена. Некоторые хемокины запускают внутрисосудистую адгезию Т-клеток, тогда как другие направляют миграцию лейкоцитов во внесосудистое пространство и внутри него. Поскольку лимфоциты должны быть расположены правильно для взаимодействия с другими клетками, структура хемокиновых рецепторов, а также тип и распределение хемокинов в тканях критически влияют на иммунные реакции. [10] Молекулярный механизм роли нейрокинина как хемоаттрактора в настоящее время неясен.
Нейрокинин А оказывает ингибирующее действие на образование миелоидных клеток и, по-видимому, участвует в одном конкретном рецепторе, поскольку этот эффект может быть полностью устранен селективным антагонистом рецептора NK-2. [9] Тормозному эффекту нейронкинина А противодействует возбуждающий эффект структурно сходного соединения: вещества Р. [9] Противоположные эффекты вещества Р и нейрокинина А на миелогенез могут представлять собой важный механизм обратной связи для поддержания гомеостаза.
Дыхательная система
[ редактировать ]Связывание нейрокинина А с NKR-2 приводит к бронхоконстрикции, выработке слизи в легких и процессу нейрогенного воспаления. [11] Это высвобождение распространяется посредством стимуляции нервов e-NANC в бронхиальном эпителии посредством аксон-рефлекторного механизма.
Сердечно-сосудистая система
[ редактировать ]Было показано, что нейрокинин способствует как брадикардии, так и инфаркту миокарда посредством активации рецепторов NK2. [12] Двойная сенсомоторная функция афферентных нейронов, содержащих нейрокинин А, является компонентом внутрисердечной нервной системы. [13] Варикозные процессы тахикининсодержащих нервов широко распространены в коронарных артериях и сердечных ганглиях. Разнообразные реакции, которые вызываются локально высвобождаемыми тахикининами, оказывают благоприятные эффекты, такие как модуляция ганглиозной передачи. [13] Однако также возможно, что чрезмерная стимуляция сердечных афферентов и высвобождение тахикининов во время патологических состояний, таких как инфаркт миокарда, могут способствовать определенным патологиям человека. [13]
Рецептор
[ редактировать ]
Тахикинины избирательно связывают и активируют связанные с G-белком рецепторы NK1R, NK2R и NK3R. [5] Нейрокинин А связывается с рецептором, связанным с G-белком, в конечном итоге увеличивая высвобождение инозитол-фосфата и вторичных мессенджеров кальция. [14] Каждый рецептор демонстрирует специфическое сродство либо к нейрокинину А, либо к пептидам вещества Р. Однако оба пептида могут действовать как полные агонисты на любой из рецепторов, хотя их эффективность снижается, если они не связаны со специфическим рецептором. [8]
NK-2 рецептор
[ редактировать ]Рецепторы NK-2 экспрессируются преимущественно в ЦНС. Сети, участвующие в обработке эмоций, такие как префронтальная кора, поясная кора и миндалевидное тело, демонстрируют самую высокую концентрацию рецепторов NK-2. [15] [16] Предполагается, что антагонисты рецепторов NK-2 обладают антидепрессивным действием и в настоящее время проходят клинические испытания. [15] Благодаря своей способности стимулировать гладкую мускулатуру кишечника NKA считается особенно активным в регулировании перистальтики кишечника за счет воздействия на NK2-рецепторы. [17]
Антагонисты
[ редактировать ]MEN 11420 Было продемонстрировано, что является мощным, селективным и конкурентным антагонистом рецепторов тахикинина NK2 как на животных, так и на человеческих моделях. На животных моделях in vivo MEN 11420 обеспечивает эффективную и длительную блокаду NK2-рецепторов, выраженных в гладких мышцах кишечника, мочеполовых путей и дыхательных путей. [17]
История
[ редактировать ]Нейрокинин А был выделен из спинного мозга свиньи в 1983 году фон Эйлером и Гаддумом. [18]
Структура
[ редактировать ]Тахикинины представляют собой структурно родственную группу нейропептидов, имеющих С-концевую последовательность Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2 . [5] Аминокислотная последовательность вещества Р и нейрокинина А хорошо консервативна у разных видов млекопитающих. [8] Структура нейрокинина А млекопитающих была получена с помощью КД-спектрополяриметрии и 2D-ЯМР протонов. [1] Анализ показал, что в воде пептид принимает расширенную конформацию, тогда как в присутствии мицелл (модельной клеточной мембранной системы) альфа-спиральная конформация (Asp4-Met10). в центральном ядре индуцируется [1]
Генетический обзор
[ редактировать ]Гены препротахикинина-1 и препротахикинина-2 у мышей кодируют четыре совершенно разных пептида с различными физиологическими функциями. [5] Альтернативный сплайсинг гена пре-протахикинина-1 приводит к образованию четырех различных пептидов-предшественников ( альфа- tac1, бета- tac1, дельта -tac1 и гамма -tac1), которые в дальнейшем процессируются в несколько родственных пептидов, включая нейрокинин А и вещество P. [5] Предшественники альфа -tac1 и бета-tac1 кодируют синтез как вещества P, так и нейрокинина А. [5]
Изменено: Наканиси, Сигэтада. «Молекулярные механизмы межклеточной коммуникации в гормональной и нервной системах». ИУБМБ Жизнь 58.5/6 (2006): 349-357.
Модели мышей
[ редактировать ]мыши с препротахикинином-1 -/- демонстрируют нормальную фертильность и модели поведения (социализация однопометников и воспитание детенышей), но имеют пониженное чувство тревоги при угрозе по сравнению как с мышами дикого типа, так и с другими мышами с моделями депрессии. [5]
Приложения
[ редактировать ]Рак
[ редактировать ]Циркулирующие концентрации нейрокинина А являются независимым индикатором плохого прогноза при некоторых видах рака, таких как карциноиды. [19] У пациентов с концентрацией нейрокинина А в плазме >50 пмоль/л наблюдалась более низкая 3-летняя выживаемость, чем у пациентов с концентрацией нейрокинина А менее 50 пмоль/л. [19] Исследования такого типа показывают, что измерение уровней тахикинина у пациентов-людей может иметь клиническое значение.
Пациенты с карциноидом средней кишки (MGC) обычно проходят тест на нейрокинин А, чтобы определить прогрессирование заболевания. Карциноид средней кишки — редкое заболевание, частота встречаемости которого составляет примерно 1,4 на 100 000 населения в год. [19] MGC имеет непредсказуемое прогрессирование заболевания в зависимости от пациента, симптомы и прогрессирование варьируются от быстрого и агрессивного до хронического. [19] Лечение затруднено из-за различной степени тяжести, поэтому оценка степени заболевания чрезвычайно важна для эффективного лечения.
Астма
[ редактировать ]Блокирование передачи сигналов нейропептидов стало новой терапевтической мишенью для подавления бронхиальной констрикции у пациентов с астмой. [11]
Бронхоконстрикция является одним из наиболее заметных и широко изученных эффектов, вызываемых тахикининами. Тахикинины оказывают многочисленные эффекты на дыхательную систему, особенно у пациентов с астмой, которые более чувствительны к введению тахикинина. [20] В ходе исследований на дыхательных путях человека исследователи изучили роль тахикининов в бронхоспазме, особенно через рецептор NK2, хотя регуляция рецепторов NK2, по-видимому, опосредована активностью рецепторов NK1, вызывающих сложный механизм ингибирования. [20] Введение DNK333 (двойного антагониста тахикининовых рецепторов NK1/NK2) продемонстрировало защитную активность против бронхоспазма, индуцированного нейрокинином А. [20]
Психические расстройства
[ редактировать ]Нейрокинин А участвует во многих неврологических расстройствах, вызванных стрессом, таких как депрессия, шизофрения и эпилепсия. [15]
Аффективные расстройства
[ редактировать ]Аффективные расстройства характеризуются частыми, непостоянными изменениями настроения, влияющими на мысли, эмоции и поведение пациента. Аффективные расстройства включают депрессию, тревогу и биполярное расстройство. [8] Для изучения роли нейрокинина А в проявлении и продолжении аффективных расстройств человека использовался ряд подходов. [8] Измерение уровней пептидов в сыворотке у пациентов с депрессией, а также у тревожных пациентов показало более высокие уровни тахикининов в плазме, чем у их коллег с низкой тревожностью. [8] Помимо исследований уровней ТК в плазме, уровни нейрокинина А в спинномозговой жидкости (СМЖ) также напрямую коррелировали с депрессией. [8] При состояниях депрессии нейрокининовая иммунореактивность повышается в лобной коре и снижается в полосатом теле. Было обнаружено, что эти уровни пептидов не нормализуются при лечении литием у мышей. [15] Повышенные уровни тахикининов в спинномозговой жидкости были обнаружены у пациентов с синдромом фибромиалгии, расстройством, которое тесно коррелирует с депрессией у людей. Лиганды тахикинина были тщательно изучены и установлено, что они функционально связаны с контролем аффективных фенотипов сложным физиологическим образом.
Эпилепсия
[ редактировать ]Эпилепсия представляет собой широкую категорию заболеваний с различной степенью тяжести и представленными симптомами. Нейрокинины были экспериментально определены как возможные предикторы возникновения определенных форм эпилепсии. [8] Экспериментально, когда вещество Р вводится в гиппокамп крысы, оно значительно снижает порог инициации судорог, вызываемых дозозависимым образом. [8] Таким образом, экспериментальные данные указывают на про-конвульсивную роль гена пре-протахикинина-1 и, следовательно, вещества Р и нейрокинина А.
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с ПКБ : 1Н6Т ; Чандрашекар И.Р., Ковсик С.М. (декабрь 2003 г.). «Трехмерная структура тахикининового пептида нейрокинина А млекопитающих, связанного с липидными мицеллами» . Биофиз. Дж . 85 (6): 4002–11. Бибкод : 2003BpJ....85.4002C . дои : 10.1016/S0006-3495(03)74814-0 . ПМЦ 1303701 . ПМИД 14645089 .
- ^ Jump up to: а б Наканиси, Сигэтада (2006). «Молекулярные механизмы межклеточной коммуникации в гормональной и нервной системах» . ИУБМБ Жизнь . 58 (5/6): 349–357. дои : 10.1080/15216540600746385 . ПМИД 16754330 . S2CID 9831413 .
- ^ Jump up to: а б Шеффер, Давид А.; Габриэль, Роберт (2005). «Два основных тахикинина, вещество P и вещество K, локализованы в различных подмножествах амакриновых клеток сетчатки бесхвостого животного». Письма по неврологии . 386 (3): 194–198. дои : 10.1016/j.neulet.2005.06.011 . ПМИД 16005149 . S2CID 22944646 .
- ^ Северини, К; Импрота, Г; Фальконьери-Эспамер, Г; Сальвадори, С; Эрспамер, В. (июнь 2002 г.). «Семейство пептидов тахикинина». Фармакологические обзоры . 54 (2): 285–322. дои : 10.1124/пр.54.2.285 . ПМИД 12037144 . S2CID 85570180 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час Циммер, Андреас; и др. (2010). «Модуляция системы CRH веществом P/NKA в модели депрессии на животных». Поведенческие исследования мозга . 213 (1): 103–108. дои : 10.1016/j.bbr.2010.04.044 . ПМИД 20438764 . S2CID 32597979 .
- ^ Бурбах, Гвидо Дж; Кю; Живони, Адам С; Ким, Эми; Аранда, Дженнифер; Райт, Стейси; Наик, Шубхада М; Кофман, С. Райт; Ансель, Джон С; Армстронг, Шерил А. (2001). «Нейросенсорное тахикининовое вещество P и нейрокинин A непосредственно индуцируют фактор роста нервов кератиноцитов» . Журнал исследовательской дерматологии . 117 (5): 1075–1082. дои : 10.1046/j.0022-202x.2001.01498.x . ПМИД 11710915 .
- ^ Стейнберг, Р; Алонсо, Р; Грибель, Г; Берт, Л; Юнг, М; Ури-Донат, Ф; и др. (2001). «Селективная блокада рецепторов нейрокинина-2 вызывает эффекты, подобные антидепрессантам, связанные со снижением функции фактора, высвобождающего кортикотропин». J Pharmacol Exp Ther . 299 (2): 449–58. ПМИД 11602654 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м Модсли, Стюарт; и др. (2010). «Система тахикинин-лиганд-рецептор млекопитающих: новая мишень для лечения центральных неврологических расстройств» . Целевые препараты для лечения ЦНС и неврологических расстройств . 9 (5): 627–635. дои : 10.2174/187152710793361504 . ПМК 2967650 . ПМИД 20632965 .
- ^ Jump up to: а б с Пейдж, Кристофер Дж.; и др. (2006). «Тахикининины в иммунной системе». Текущие цели по борьбе с наркотиками . 7 (8): 1011–1020. дои : 10.2174/138945006778019363 . ПМИД 16918329 .
- ^ Маккей, Ян Р.; Розен, Фред С. (2000). «Функция Т-клеток и миграция — две стороны одной медали». N Engl J Med . 343 (14): 1020–1034. дои : 10.1056/nejm200010053431407 . ПМИД 11018170 .
- ^ Jump up to: а б Краан, Дж.; Винк-Клоостер, Х.; Постма, Д.С. (2001). «Антагонист рецептора NK-2 SR 48968C не улучшает аденозиновую гиперреактивность и обструкцию дыхательных путей при аллергической астме» . Клиническая и экспериментальная аллергия . 31 (2): 274–278. дои : 10.1046/j.1365-2222.2001.00975.x . ПМИД 11251629 . S2CID 33502100 .
- ^ Уолш, Дэвид А.; Маквильямс, Дэниел Ф. (2006). «Тахикининины и сердечно-сосудистая система». Текущие цели по борьбе с наркотиками . 7 (8): 1031–1042. дои : 10.2174/138945006778019291 . ПМИД 16918331 .
- ^ Jump up to: а б с Гувер, Дональд Б.; Чанг, Инцзи; Хэнкок, Джон К. (1998). «Характеристика ответов на нейрокинин А в изолированном перфузируемом сердце морской свинки». Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol . 275 (6): R1803–R1811. дои : 10.1152/ajpregu.1998.275.6.R1803 . ПМИД 9843869 .
- ^ Наканиси, Сигэтада; и др. (1990). «Распределение в тканях и количественное определение мРНК трех крысиных тахикининовых рецепторов» . Европейский журнал биохимии . 193 (3): 751–757. дои : 10.1111/j.1432-1033.1990.tb19396.x . ПМИД 1701145 .
- ^ Jump up to: а б с д Нагано, Масатоши; Оиси, Такао; Сузуки, Хиденори (2011). «Распространение и фармакологическая характеристика тахикининового рецептора NK-2 примата в центральной нервной системе макаки-резуса». Письма по неврологии . 503 (1): 23–26. дои : 10.1016/j.neulet.2011.07.057 . ПМИД 21855604 . S2CID 19457550 .
- ^ Норма П. Джерард, Роджер Л. Эдди-младший, Томас Б. Шоу и Крейг Джерард (1990) Рецептор нейрокинина А (вещества К) человека. Журнал биологической химии Vol. 2фи.5, № 33, выпуск от 25 ноября. С. 20455–20462.
- ^ Jump up to: а б Лёрдал, Микаэль; Навалези, Джованни; Теодорссон, Эльвар; Магги, Карло А; Хелльстрем, Пер М (сентябрь 2001 г.). «Новый антагонист рецептора тахикинина NK2 предотвращает стимулирующее моторику действие нейрокинина А в тонкой кишке» . Бр Джей Фармакол . 134 (1): 215–223. дои : 10.1038/sj.bjp.0704217 . ПМЦ 1572917 . ПМИД 11522614 .
- ^ против Эйлера, США; Гаддум, Дж. Х. (1931). «Неопознанное депрессорное вещество в экстрактах некоторых тканей» . Дж. Физиол . 72 (1): 74–87. дои : 10.1113/jphysicalol.1931.sp002763 . ПМК 1403098 . ПМИД 16994201 .
- ^ Jump up to: а б с д Дж. Э. Ардилл1, Б. Дж. Джонстон1, Г. Б. Тернер1, А. МакГинти2 и Д. Р. Макканс1 «Улучшение прогноза у пациентов с карциноидом средней кишки путем лечения повышенного уровня циркулирующего нейрокинина А (NKA)» Endocrine Abstracts (2006) 11 OC23
- ^ Jump up to: а б с Йоос, ГФ; Винкен, В.; Луи, Р.; Шелфхаут, виджей; Ван, Дж. Х.; Шоу, MJ; Чоппа, Джорджия; Пауэлс, Р.А. (2004). «Двойной антагонист тахикинина NK1/NK2 DNK333 ингибирует бронхоспазм, индуцированный нейрокинином А, у пациентов с астмой» . Европейский респираторный журнал . 23 (1): 76–81. дои : 10.1183/09031936.03.00101902 . ПМИД 14738235 .
- Сан, Дж; Рамнатх, РД; Тамижсельви, Р; Бхатия, М. (сентябрь 2008 г.). «Нейрокинин А взаимодействует с рецептором нейрокинина-1, чтобы индуцировать NF-kappaB-зависимую экспрессию гена в мышиных макрофагах: значение путей ERK1/2 и PI 3-киназы/Akt» (PDF) . Am J Physiol Cell Physiol . 295 (3): C679–91. doi : 10.1152/ajpcell.00042.2008 . ПМИД 18596216 . S2CID 23891934 . Архивировано из оригинала (PDF) 28 февраля 2019 г.
- Нишимори, Тошиказу; и др. (2011). «Нокдаун рецептора тахикинина нейрокинина 1 путем интратекального введения малой интерферирующей РНК у крыс». Европейский журнал фармакологии . 670 (2/3): 448–457. дои : 10.1016/j.ejphar.2011.09.035 . ПМИД 21958872 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Магги С., Патаккини Р., Роверо П., Джакетти А. (1993). «Тахикининовые рецепторы и антагонисты тахикининовых рецепторов». Журнал автономной фармакологии . 13 (1): 23–93. дои : 10.1111/j.1474-8673.1993.tb00396.x . ПМИД 8382703 .
- Реголи Д., Будон А., Фошер Ж (1994). «Рецепторы и антагонисты вещества Р и родственных пептидов». Фармакол Рев . 46 (4): 551–99. ПМИД 7534932 .