Нейромедин У
| Нейромедин У | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | НМУ | ||
| ген NCBI | 10874 | ||
| HGNC | 7859 | ||
| МОЙ БОГ | 605103 | ||
| RefSeq | НМ_006681 | ||
| ЮниПрот | P48645 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 4 q12 | ||
| |||
Нейромедин U ( NmU или NMU ) представляет собой нейропептид , обнаруженный в мозге человека и других млекопитающих, который выполняет ряд разнообразных функций, включая сокращение гладких мышц, регуляцию артериального давления , восприятие боли, аппетит, рост костей и высвобождение гормонов . Впервые он был выделен из спинного мозга в 1985 году и назван в честь его способности вызывать сокращение гладких мышц матки. [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8]
Структура
[ редактировать ]Нейромедин U — высококонсервативный нейропептид, присутствующий у многих видов и существующий в виде множества изоформ . Например, у людей это из 25 аминокислот пептид (U-25), у крыс его длина составляет 23 аминокислоты (U-23), а у некоторых млекопитающих его длина составляет всего 8 аминокислот. NMU-8 идентичен С-концу NMU-25 и, таким образом, является наиболее консервативной областью всего пептида. [9] Относительный вклад различных изоформ в биологическую функцию нейромедина U в целом недостаточно изучен. Нейромедин U, как и многие нейроактивные пептиды, амидирован на С-конце, и все изоформы имеют идентичные С-концевые гептапептиды.
Последовательность нейромедина U-23 у крыс: YKVNEYQGPVAPSGGFFLFRPRN-(NH2). [1]
Функция
[ редактировать ]Активация рецепторов NmU приводит к внутриклеточной передаче сигнала посредством мобилизации кальция, передачи сигналов фосфоинозитида (или PI) и ингибирования цАМФ . выработки [10]
NmU будет сокращать гладкие мышцы только ткане- и видоспецифичным образом. Внутрицеребровентрикулярное (или внутрижелудочковое) введение нейропептида опосредует реакцию на стресс и увеличивает как артериальное давление, так и частоту сердечных сокращений. [11] ICV введение NmU повышает уровень адреналина в плазме, но не влияет на количество норадреналина в плазме. Было высказано предположение, что большие дозы NmU ингибируют активность паравентрикулярного ядра гипоталамуса и/или симпатических преганглионарных нейронов , контролируя таким образом активность.
Регулирование
[ редактировать ]Нейромедин U опосредуется двумя рецепторами: периферическим NmUR1 и NmUR2 центральной нервной системы . Оба рецептора являются примерами рецепторов, связанных с G-белком класса А (или GPCR), с четко выраженной схемой распределения. NmUR1 экспрессируется преимущественно в периферической нервной системе, с наибольшими уровнями в желудочно-кишечном тракте, тогда как NmUR2 преимущественно обнаруживается в центральной нервной системе, с наибольшей экспрессией в гипоталамусе, продолговатом и спинном мозге.
Открытие закономерностей распределения позволило определить конкретные роли двух подтипов рецепторов в организме. Что известно наверняка, так это то, что рекомбинантные рецепторы NmU будут увеличивать внутреннюю концентрацию кальция, передавая сигнал через путь MAPK/ERK. [11]
Роль в болезни
[ редактировать ]Рак
[ редактировать ]Его роль при раке еще не до конца изучена, хотя было показано, что NmU и его рецептор NMUR2 сверхэкспрессируются при раке поджелудочной железы человека по сравнению с нормальными клетками. Исследования также показали, что уровни NmU в сыворотке крови снизились после удаления опухолей, поскольку NmU и его рецептор локализуются преимущественно в раковых клетках. Хотя NmU не оказывает никакого влияния на пролиферацию раковых клеток , он индуцирует c-Met, протоонкоген , который кодирует белок фактора мезенхимально - эпителиального перехода (MET). Повышенная инвазивность , а также повышенное рассеяние, опосредованное фактором роста гепатоцитов ( HGF ), позволяют предположить, что NmU также участвует в паракринной петле HGF-c-Met, регулирующей миграцию клеток . [10]
Восприятие боли и реакция на стресс
[ редактировать ]Влияние NmU на пути восприятия стресса и боли было продемонстрировано на мышах. В отличие от мышей с дефицитом пептида NmU, мыши с нокаутом NmUR2 (KO) выглядели нормальными в отношении стресса, тревоги, регуляции массы тела и потребления пищи. Однако мыши NmUR2 KO демонстрируют пониженную болевую чувствительность как в тесте с горячей пластиной, так и в хронической фазе формалинового теста . Кроме того, у мышей NmUR2 KO не наблюдалось облегчение возбуждающей синаптической передачи в дорсального рога нейронах спинного мозга (механизм, с помощью которого NmU стимулирует боль). Как экспрессия NmUR2, так и сайты связывания NmU-23 высоко локализованы во внешних слоях дорсального рога спинного мозга, а введение NmU посредством интрацеребровентрикулярных (ICV) инъекций обычно увеличивает болевую чувствительность у крыс и мышей.
Экспрессия NmUR2 в паравентрикулярном ядре гипоталамуса (PVN), основном месте высвобождения кортикотропин-рилизинг гормона (CRH), предполагает альтернативную роль в опосредовании реакции на стресс. NmU и его рецепторы также в большом количестве экспрессируются в ноцицептивных сенсорных путях, включая ганглии дорсальных корешков (DRG), спинной мозг и ствол мозга . В частности, NmU вызывает гипералгезию , аллодинию и усиление постоянной боли после инъекции формалина. ICV-инъекции NmU у крыс и мышей вызывают поведенческие реакции, связанные с активацией ноцицептивных путей, например, они повышают в плазме уровень кортикостерона и стимулируют высвобождение CRH из эксплантатов гипоталамуса in vitro . Центральное введение NmU также индуцирует экспрессию ключевых генов в областях гипоталамуса, связанных со стрессом, а также связанное со стрессом поведение, которое может быть заблокировано антагонистом CRH (это отсутствует у мышей с нокаутом CRH).
Определенные реакции на стресс исчезают у мышей, нокаутных по NmU. Эти результаты позволяют предположить, что NmU значительно модулирует ноцицептивную сенсорную передачу. [9]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б Брайтон П.Дж., Секерес П.Г., Уилларс ГБ (2004). «Нейромедин U и его рецепторы: структура, функции и физиологическая роль». Фармакол. Преподобный . 56 (2): 231–48. дои : 10.1124/пр.56.2.3 . ПМИД 15169928 . S2CID 884735 .
- ^ Торрес Р., Кролл С.Д., Верколлоне Дж., Рейнхардт Дж., Гриффитс Дж., Забски С., Андерсон К.Д., Адамс Н.К., Гоуэн Л., Слиман М.В., Валенсуэла Д.М., Виганд С.Дж., Янкопулос Г.Д., Мерфи А.Дж. (август 2007 г.). «Мыши с генетическим дефицитом рецептора нейромедина U 2, но не рецептора нейромедина U 1, имеют нарушенные ноцицептивные реакции». Боль . 130 (3): 267–78. дои : 10.1016/j.pain.2007.01.036 . ПМИД 17379411 . S2CID 23617159 .
- ^ Новак С.М., Чжан М., Левин Дж.А. (сентябрь 2007 г.). «Чувствительность паравентрикулярного ядра гипоталамуса к локомоторно-активирующим эффектам нейромедина U при ожирении» . Исследования мозга . 1169 : 57–68. дои : 10.1016/j.brainres.2007.06.055 . ПМЦ 2735201 . ПМИД 17706946 .
- ^ Виго Э., Роа Дж., Пинеда Р., Кастеллано Х.М., Наварро В.М., Агилар Э., Пинилья Л., Тена-Семпере М. (ноябрь 2007 г.). «Новая роль анорексигенного пептида нейромедина U в контроле секреции ЛГ и ее регуляции половыми гормонами и фотопериодом». Американский журнал физиологии. Эндокринология и обмен веществ . 293 (5): E1265–73. дои : 10.1152/ajpendo.00425.2007 . ПМИД 17726140 .
- ^ Иваи Т., Иинума Ю., Кодани Р., Ока Дж. (май 2008 г.). «Нейромедин U ингибирует опосредованные воспалением нарушения памяти и гибель нейрональных клеток у грызунов». Неврологические исследования . 61 (1): 113–9. дои : 10.1016/j.neures.2008.01.018 . ПМИД 18336945 . S2CID 25260405 .
- ^ Брайтон П.Дж., Уайз А., Дасс Н.Б., Уилларс ГБ (апрель 2008 г.). «Парадоксальное поведение нейромедина U в изолированных гладкомышечных клетках и интактной ткани». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 325 (1): 154–64. дои : 10.1124/jpet.107.132803 . ПМИД 18180374 . S2CID 33931881 .
- ^ Танида М., Сатоми Дж., Шен Дж., Нагай К. (февраль 2009 г.). «Вегетативные и сердечно-сосудистые эффекты центрального нейромедина U у крыс». Физиология и поведение . 96 (2): 282–8. дои : 10.1016/j.physbeh.2008.10.008 . ПМИД 18977236 . S2CID 38382442 .
- ^ Митчелл Дж.Д., Магуайр Дж.Дж., Кук Р.Э., Давенпорт А.П. (февраль 2009 г.). «Экспрессия и сосудосуживающая функция анорексигенных пептидов нейромедина U-25 и S в сердечно-сосудистой системе человека» . Сердечно-сосудистые исследования . 81 (2): 353–61. дои : 10.1093/cvr/cvn302 . ПМИД 18987052 .
- ^ Перейти обратно: а б Цзэн Х, Грагеров А, Хохманн Дж., Павлова М.Н., Шимпф Б.А., Сюй Х, Ву Л.Дж., Тойода Х., Чжао М.Г., Роде А.Д., Грагерова Г., Онруст Р., Бергманн Дж.Е., Чжо М., Гайтанарис Г.А. (декабрь 2006 г.). «Мыши с дефицитом нейромединового U-рецептора 2 демонстрируют дифференциальные реакции при сенсорном восприятии, стрессе и кормлении» . Мол. Клетка. Биол . 26 (24): 9352–63. дои : 10.1128/MCB.01148-06 . ПМК 1698522 . ПМИД 17030627 .
- ^ Перейти обратно: а б Кеттерер К., Конг Б., Франк Д., Гизе Н.А., Бауэр А., Хохайзель Дж., Корц М., Клефф Дж., Михальски К.В., Фрисс Х. (май 2009 г.). «Нейромедин U сверхэкспрессируется при раке поджелудочной железы и увеличивает инвазивность через путь c-Met фактора роста гепатоцитов». Письма о раке . 277 (1): 72–81. дои : 10.1016/j.canlet.2008.11.028 . ПМИД 19118941 .
- ^ Перейти обратно: а б Брайтон П.Дж., Секерес П.Г., Уайз А., Уилларс ГБ (декабрь 2004 г.). «Передача сигналов и связывание лигандов рекомбинантными нейромединовыми U-рецепторами: доказательства двойного взаимодействия с Galphaq / 11 и Galphai и необратимого взаимодействия лиганд-рецептор». Молекулярная фармакология . 66 (6): 1544–56. дои : 10.1124/моль.104.002337 . ПМИД 15331768 . S2CID 25349752 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- нейромедин + U в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)