Открытие и разработка глифлозинов.

Глифлозины представляют собой класс препаратов для лечения диабета 2 типа (СД2). Они действуют путем ингибирования котранспортера натрия/глюкозы 2 (SGLT-2), поэтому их также называют ингибиторами SGLT-2. Эффективность препарата зависит от почечной экскреции и предотвращает попадание глюкозы в кровообращение, способствуя глюкозурии . Механизм действия инсулиннезависимый.

Три препарата были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) США ; дапаглифлозин , канаглифлозин и эмпаглифлозин . Канаглифлозин был первым ингибитором SGLT-2, одобренным FDA и принятым в марте 2013 года. Дапаглифлозин и эмпаглифлозин были приняты в 2014 году.

Введение

Роль почек в гомеостазе глюкозы

Существует по крайней мере четыре члена семейства генов SLC-5, которые являются вторично активными переносчиками глюкозы. Белки-переносчики глюкозы натрия SGLT-1 и SGLT-2 являются двумя основными членами семейства. Эти два члена находятся в почках среди других переносчиков и являются там основными транспортерами, связанными с сахаром в крови . Они играют роль в реабсорбции глюкозы в почках и в абсорбции глюкозы в кишечнике. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}

Глюкоза крови свободно фильтруется клубочками , а SGLT-1 и SGLT-2 реабсорбируют глюкозу в почках и возвращают ее в клетки кровообращения. SGLT-2 отвечает за 90% реабсорбции, а SGLT-1 — за остальные 10%. ^{[ 1 ]}^{[ 3 ]}

Белок SGLT-2

Белки -котранспортеры натрия/глюкозы ( SGLT ) связаны с клеточной мембраной и играют роль в транспортировке глюкозы через мембрану в клетки против градиента концентрации глюкозы. Это делается с помощью градиента натрия, создаваемого натрий/калиевыми АТФазными насосами, поэтому одновременно с глюкозой транспортируется в клетки и натрий. Поскольку он работает против градиента, для его работы требуется энергия. Белки SGLT вызывают реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата независимо от инсулина . ^{[ 1 ]}^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}

SGLT-2 является членом семейства переносчиков глюкозы и представляет собой переносчик глюкозы с низким сродством и высокой производительностью. SGLT-2 в основном экспрессируется в сегментах S-1 и S-2 проксимальных почечных канальцев , где абсорбируется большая часть отфильтрованной глюкозы. SGLT-2 играет роль в регуляции глюкозы и отвечает за большую часть реабсорбции глюкозы в почках. ^{[ 1 ]}^{[ 5 ]}

При диабете концентрация внеклеточной глюкозы увеличивается, и этот высокий уровень глюкозы приводит к повышению регуляции SGLT-2, что, в свою очередь, приводит к большему всасыванию глюкозы в почках. Эти эффекты вызывают поддержание гипергликемии . ^{[ 6 ]} Поскольку натрий всасывается одновременно с глюкозой посредством SGLT-2, повышение уровня SGLT-2, вероятно, приводит к развитию или поддержанию гипертензии . В исследовании, где крысам давали рамиприл или лозартан , уровни белка SGLT-2 и мРНК были значительно снижены. У пациентов с диабетом гипертония является распространенной проблемой, поэтому это может иметь отношение к этому заболеванию. ^{[ 1 ]}

Лекарственные средства, ингибирующие котранспортер натрия/глюкозы 2, ингибируют реабсорбцию глюкозы почками, что приводит к усилению выведения глюкозы с мочой и снижению уровня глюкозы в крови. Они работают независимо от инсулина и могут снижать уровень глюкозы, не вызывая гипогликемии или увеличения веса. ^{[ 1 ]}^{[ 7 ]}

Открытие

Средневековые врачи регулярно пробовали мочу и записывали беседы о своих наблюдениях. Какой врач первоначально считал, что сахарный диабет является заболеванием почек из-за выделения глюкозы в мочу , теперь, по-видимому, утеряно из истории. Открытие инсулина в конечном итоге привело к тому, что лечение диабета сосредоточилось на поджелудочной железе . Традиционные стратегии лечения диабета направлены на усиление секреции эндогенного инсулина и улучшение чувствительности к инсулину .

В предыдущее десятилетие ^{[ когда? ]} изучена роль почек в развитии и поддержании высокого уровня глюкозы. Роль почек привела к разработке лекарств, которые ингибируют белок-переносчик натрия/глюкозы 2. Ежедневно около 180 граммов глюкозы фильтруется через клубочки и попадает в первичную мочу у здоровых взрослых, но более 90% глюкозы, которая первоначально фильтруется, реабсорбируется высокопроизводительной системой, контролируемой SGLT-2, на ранних стадиях извилистого процесса. сегмент проксимальных канальцев. Почти вся оставшаяся отфильтрованная глюкоза реабсорбируется переносчиком натрия/глюкозы 1, поэтому в нормальных условиях почти вся отфильтрованная глюкоза будет реабсорбироваться, и менее 100 мг глюкозы попадает в мочу у людей, не страдающих диабетом. ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]}

Флоризин

Флоризин – соединение, известное уже более века. Это природный растительный глюкозид , который вызывает почечную глюкозурию и блокирует всасывание глюкозы в кишечнике путем ингибирования симпортеров натрия/глюкозы , расположенных в проксимальных почечных канальцах и слизистой оболочке тонкой кишки . Флоризин был впервые выделен в 1835 году, и впоследствии было обнаружено, что он является мощным, но довольно неселективным ингибитором белков SGLT-1 и SGLT-2. ^{[ 10 ]}^{[ 11 ]}^{[ 12 ]}

Флоризин, по-видимому, обладал очень интересными свойствами, и результаты исследований на животных были обнадеживающими: он улучшал чувствительность к инсулину, а на моделях крыс с диабетом он, по-видимому, повышал уровень глюкозы в моче, а также нормальная концентрация глюкозы в плазме наблюдалась без гипогликемии. К сожалению, несмотря на эти свойства, флоризин не был достаточно пригоден для клинической разработки по нескольким причинам. Флоризин имеет очень низкую биодоступность при пероральном приеме , поскольку он расщепляется в желудочно-кишечном тракте , поэтому его следует вводить парентерально. Флоретин , активный метаболит флоризина, является мощным ингибитором вспомогательных переносчиков глюкозы , и флоризин, по-видимому, приводит к серьезным побочным эффектам в желудочно-кишечном тракте, таким как диарея и обезвоживание . По этим причинам флоризин никогда не изучался у людей. ^{[ 10 ]}^{[ 12 ]}^{[ 13 ]}

Хотя флоризин не подходил для дальнейших клинических испытаний , он сыграл важную роль в разработке ингибиторов SGLT-2. Это послужило основой для признания ингибиторов SGLT с улучшенными профилями безопасности и переносимости. Например, ингибиторы SGLT не связаны с нежелательными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта, а их биодоступность намного выше. ^{[ 4 ]}^{[ 12 ]}^{[ 13 ]}

Ингибирование SGLT-2 приводит к лучшему контролю уровня глюкозы, снижению инсулина, снижению артериального давления и уровня мочевой кислоты , а также увеличивает потерю калорий. Некоторые данные подтверждают гипотезу о том, что ингибирование SGLT-2 может иметь прямой ренопротективный эффект. Сюда входят действия по ослаблению тубулярной гипертрофии и гиперфильтрации, связанной с диабетом, а также по снижению канальцевой токсичности глюкозы. Ингибирование SGLT-2 после лечения дапаглифлозином снижает способность канальцевой реабсорбции глюкозы примерно на 30–50%. ^{[ 8 ]}

Разработка лекарств

Флоризин состоит из глюкозного фрагмента и двух ароматических колец ( агликонового фрагмента), соединенных алкильным спейсером. Первоначально флоризин был выделен для лечения лихорадки и инфекционных заболеваний, в частности малярии . По словам Майкла Наука и его партнеров, в 1950-х годах были проведены исследования флоризина, которые показали, что он может блокировать транспорт сахара в почках, тонком кишечнике и некоторых других тканях. В начале 1990-х годов котранспортер натрия/глюкозы 2 был полностью охарактеризован, поэтому механизм действия флоризина стал представлять реальный интерес. В более поздних исследованиях было сказано ^{[ кем? ]} что сахароблокирующий эффект флоризина обусловлен ингибированием белков-котранспортеров натрия/глюкозы. ^{[ 1 ]}^{[ 4 ]}^{[ 9 ]}^{[ 11 ]}

Большинство известных ингибиторов SGLT-2 представляют собой аналоги глюкозидов , которые можно отследить до о-арилглюкозида, встречающегося в природе. Проблема с использованием о-глюкозидов в качестве ингибиторов SGLT-2 заключается в нестабильности, которую можно отследить по разложению под действием β-глюкозидазы в тонком кишечнике. По этой причине о-глюкозиды, вводимые перорально, должны представлять собой сложные эфиры пролекарств . Эти пролекарства претерпевают изменения в организме, приводящие к образованию углерод-углеродной связи между глюкозой и агликоновой группой, поэтому c-глюкозиды из о-глюкозидов образуются . С-глюкозиды имеют другой фармакокинетический профиль, чем о-глюкозиды (например, период полувыведения и продолжительность действия) и не расщепляются β-глюкозидазой. Первым обнаруженным С-глюкозидом стал препарат дапаглифлозин . ^{[ 1 ]}^{[ 14 ]}^{[ 15 ]} Дапаглифлозин стал первым высокоселективным ингибитором SGLT-2, одобренным Европейским агентством по лекарственным средствам . ^{[ 16 ]} Все ингибиторы SGLT-2, находящиеся в стадии клинической разработки, представляют собой пролекарства , которые для обеспечения активности необходимо преобразовать в активную форму «А». ^{[ 9 ]}

Т-1095

Поскольку флоризин является неселективным ингибитором с плохой биодоступностью при пероральном приеме, было синтезировано производное флоризина, получившее название Т-1095. Т-1095 представляет собой пролекарство метилкарбоната , которое всасывается в кровоток при пероральном приеме и быстро превращается в печени в активный метаболит Т-1095А. ^{[ 1 ]}^{[ 9 ]} Ингибируя SGLT-1 и SGLT-2 , выведение глюкозы с мочой увеличивалось у животных с диабетом. Т-1095 не прошел клиническую разработку, вероятно, из-за ингибирования SGLT-1. ^{[ 1 ]} но неселективные ингибиторы SGLT также могут блокировать транспортер глюкозы 1 (GLUT-1). Поскольку 90% отфильтрованной глюкозы реабсорбируется посредством SGLT-2, исследования были сосредоточены именно на SGLT-2. Ингибирование SGLT-1 может также привести к генетическому заболеванию мальабсорбции глюкозы-галактозы , которое характеризуется тяжелой диареей. ^{[ 9 ]}^{[ 17 ]}

ИГИЛ 388626

Согласно предварительным данным нового метода ингибирования SGLT-2, антисмысловой олигонуклеотид ISIS 388626 улучшал уровень глюкозы в плазме у грызунов и собак за счет снижения экспрессии мРНК в проксимальных почечных канальцах до 80% при введении один раз в неделю. Это не повлияло на SGLT-1. Результаты исследования длительного использования ISIS 388626 у приматов, кроме человека, показали более чем 1000-кратное увеличение глюкозурии без какой-либо связанной с ней гипогликемии. Это увеличение глюкозурии можно объяснить дозозависимым снижением экспрессии SGLT-2, при этом самая высокая доза приводила к снижению более чем на 75%. ^{[ 9 ]} В 2011 году компания Ionis Pharmaceuticals начала клиническое исследование первой фазы ISIS-SGLT-2RX, 12-нуклеотидного антисмыслового олигонуклеотида . ^{[ 18 ]} Результаты этого исследования были опубликованы в 2017 году, и лечение было «связано с неожиданными почечными эффектами». Авторы пришли к выводу, что «прежде чем концепцию антисмысловой блокировки SGLT2 с помощью ISIS 388626 можно будет исследовать дальше, необходимо больше доклинических данных, чтобы оправдать дальнейшие исследования». ^{[ 19 ]}

Активность ингибиторов SGLT-2 в контроле гликемии

Майкл Наук вспоминает, что метаанализ исследований активности ингибиторов SGLT-2 в контроле гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа показывает улучшение контроля глюкозы по сравнению с плацебо , метформином , сульфонилмочевиной , тиазолидиндионами , инсулином и другими. HbA1c исследовали после того , как ингибиторы SGLT-2 применялись отдельно (в качестве монотерапии) и в качестве дополнительной терапии к другим лекарствам от диабета. В качестве ингибиторов SGLT-2 использовались дапаглифлозин, канаглифлозин и другие препараты того же класса. В метаанализ были включены исследования продолжительностью от нескольких недель до более 100 недель. ^{[ 4 ]}

Обобщенные результаты показали, что 10 мг дапаглифлозина показали больший эффект, чем плацебо, в контроле уровня глюкозы при приеме в течение 24 недель. Однако не было выявлено меньшей эффективности дапаглифлозина в дозе 10 мг при использовании в качестве дополнительной терапии к метформину по сравнению с глипизидом после применения в течение 52 недель. обоими препаратами Дапаглифлозин в дозе 10 мг не показал меньшей эффективности по сравнению с метформином при монотерапии в течение 24 недель. ^{[ 4 ]}

Результаты метаанализа исследования канаглифлозина показали, что по сравнению с плацебо канаглифлозин влияет на HbA1c. Исследования метаанализа также показали, что 10 мг и 25 мг эмпаглифлозина улучшали уровень HbA1c по сравнению с плацебо. ^{[ 4 ]}

Отношения структура-деятельность (SAR)

Агликоны как флоризина , так и дапаглифлозина оказывают слабое ингибирующее действие на SGLT-1 и SGLT-2. две синергетические В связывании ингибиторов с SGLT участвуют силы. Различные сахара на агликоне будут влиять на его ориентацию в преддверии доступа и изменять его, поскольку одной из сил, участвующих в связывании, является связывание сахара с участком глюкозы. Другая сила — это связывание агликона, которое влияет на аффинность связывания всего ингибитора. ^{[ 14 ]}

Обнаружение Т-1095 привело к расследованию ^{[ когда? ]} о том, как повысить эффективность, селективность и пероральную биодоступность путем добавления различных заместителей к гликозидному ядру. В качестве примера можно взять замену о-гликозидов на с-гликозиды путем создания углерод-углеродной связи между глюкозой и агликоновым фрагментом. С-глюкозиды более стабильны, чем о-глюкозиды, что приводит к изменению периода полувыведения и продолжительности действия. Эти модификации также привели к большей специфичности SGLT-2. ^{[ 9 ]} С-глюкозиды, имеющие гетероциклическое кольцо в дистальном или проксимальном кольце, лучше, когда речь идет о антидиабетическом эффекте и физико-химических свойствах в целом. ^{[ 3 ]}^{[ 20 ]} С-глюкозид, несущий тиазол в дистальном кольце канаглифлозина, продемонстрировал хорошие физико-химические свойства, которые могут привести к клиническому развитию, но при этом обладает той же антидиабетической активностью, что и дапаглифлозин, как показано в таблицах 1 и 2.

Сонг и его партнеры действительно получили соединение тиазола, начав с карбоновой кислоты. Работая над этим, им потребовалось три шага, чтобы получить такое соединение, как дапаглифлозин, с тиазольным кольцом. Ингибирующее действие соединений на SGLT-2 было протестировано Сонгом и его партнерами. В таблицах 1, 2 и 3 значение IC ₅₀ меняется в зависимости от того, какое соединение находится в положении кольца, в области С-4 проксимального фенильного кольца и от того, как соотносится тиазольное кольцо. ^{[ 3 ]}

Многие соединения давали разные значения IC ₅₀ в положении кольца при активности in vitro . Для примера была большая разница, если была н-пентильная группа (IC ₅₀ = 13,3 нМ), н-бутильная (IC ₅₀ = 119 нМ), фенильная с 2-фурильной (IC ₅₀ = 0,720) или 3 -тиофенил (ИК ₅₀ = 0,772). Как видно из таблицы 1, активность in vitro возрастает в зависимости от того, какое соединение связано с дистальным кольцом (учитывая, что в области С-4 проксимального фенильного кольца находится атом Cl). ^{[ 3 ]}

Таблица 1: Различия в активности in vitro в зависимости от того, какое соединение связано с дистальным кольцом.

Р	IC ₅₀ (нМ) ^{[ 3 ]}	Активность ^{[ 3 ]}
	0.720	активность in vitro улучшилась*
	1.14	активность in vitro улучшилась*
	13.3	По мере увеличения количества атомов углерода значение IC-50 колеблется.
	19.6	активность in vitro снизилась*
	21.2	активность in vitro снизилась*

*компаратор по этильной группе (IC ₅₀ = 16,7)

В таблице 2 активность in vitro меняется в зависимости от соединения в области С-4 проксимального фенильного кольца (Х). Небольшие метильные группы или другие атомы галогена в положении C-4 давали IC ₅₀ в диапазоне 0,72–36,7 (учитывая, что фенил с 2-фурилом находится в положении кольца). ^{[ 3 ]}

Таблица 2: Различия в активности in vitro в зависимости от того, какое соединение находится в области C-4 проксимального фенильного кольца.

Х ^{[ 3 ]}	IC ₅₀ (нМ) ^{[ 3 ]}
кл.	0.720
Мне	1.43
Ф	6.11
ЧАС	22.6
Китай	36.7

Таблица 3: Разница в значении IC ₅₀ в зависимости от того, как соотносится тиазольное кольцо (больше в структуре ничего не меняется (X = Cl, R = фенил с 2-фурилом).

Сложный	IC ₅₀ (нМ) ^{[ 3 ]}
	0.720
	1.11

См. также

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж Наир, С.; Уайлдинг, JPH (2010). «Ингибиторы котранспортера глюкозы натрия 2 как новое средство лечения сахарного диабета». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 95 (1): 34–42. дои : 10.1210/jc.2009-0473 . ПМИД 19892839 . S2CID 5040096 .
^ Райт, Э.М.; Хираяма, бакалавр искусств; Лоо, Д.Ф. (2007). «Активный транспорт сахара в здоровье и болезни». Журнал внутренней медицины . 261 (1): 32–43. дои : 10.1111/j.1365-2796.2006.01746.x . ПМИД 17222166 . S2CID 44399123 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к Сон, Кван-Соп; Ли, Сок Хо; Ким, Мин Джу; Со, Хи Чжон; Ли, Джунвон; Ли, Сун-Хан; Юнг, Мён Ын; Сон, Ын-Юнг; Ли, МинУ; Ким, Чонмин; Ли, Джинхва (10 февраля 2011 г.). «Синтез и SAR тиазолилметилфенилглюкозида как новых арилглюкозидных ингибиторов SGLT2» . Письма ACS по медицинской химии . 2 (2): 182–187. дои : 10.1021/Ml100256c . ПМК 4018110 . ПМИД 24900297 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Наук, Майкл (2014). «Обновленная информация о разработках ингибиторов SGLT2 в лечении диабета 2 типа» . Дизайн, разработка и терапия лекарств . 8 : 1335–1380. дои : 10.2147/DDDT.S50773 . ПМК 4166348 . ПМИД 25246775 .
^ Касичаянула, Сринеерандж; Лю, Сяони; Пе Бенито, Мелани; Яо, Мин; Пфистер, Марк; ЛаКрета, Фрэнк П.; Хамфрис, Уильям Гриффит; Бултон, Дэвид В. (2013). «Влияние функции почек на экспозицию, метаболизм и фармакодинамику дапаглифлозина у здоровых людей и у больных сахарным диабетом 2 типа» . Британский журнал клинической фармакологии . 76 (3): 432–444. дои : 10.1111/bcp.12056 . ПМЦ 3769670 . ПМИД 23210765 .
^ Mediavilla Bravo, JJ (июль 2014 г.). «Вклад SGLT-2 и новых лекарств, находящихся на стадии расследования». СЕМЕРГЕН - Семейная медицина . 40 : 34–40. дои : 10.1016/S1138-3593(14)74388-6 . ПМИД 25311718 .
^ Уэйли, Джин; Тирменштейн; Рейли; Чехол; Сайе; Парих; Список (2012). «Нацеливание на почки и выведение глюкозы с помощью дапаглифлозина: доклинические и клинические данные об ингибировании SGLT2 как новом варианте лечения сахарного диабета 2 типа» . Диабет, метаболический синдром и ожирение: цели и терапия . 5 : 135–48. дои : 10.2147/DMSO.S22503 . ПМЦ 3422910 . ПМИД 22923998 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Томас, MC (24 июля 2014 г.). «Почечные эффекты дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа» . Терапевтические достижения в эндокринологии и обмене веществ . 5 (3): 53–61. дои : 10.1177/2042018814544153 . ПМЦ 4132377 . ПМИД 25126408 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Идрис, Искандар; Доннелли, Ричард (2009). «Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2: новый класс пероральных противодиабетических препаратов». Диабет, ожирение и обмен веществ . 11 (2): 79–88. дои : 10.1111/j.1463-1326.2008.00982.x . ПМИД 19125776 . S2CID 45835248 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Эренкранц, Джоэл Р.Л.; Льюис, Норман Г.; Рональд Кан, К.; Рот, Джесси (2005). «Флоризин: обзор». Исследования и обзоры диабета/метаболизма . 21 (1): 31–38. дои : 10.1002/дмрр.532 . ПМИД 15624123 . S2CID 37909306 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Чао, Эдвард С.; Генри, Роберт Р. (28 мая 2010 г.). «Ингибирование SGLT2 — новая стратегия лечения диабета». Nature Reviews Открытие лекарств . 9 (7): 551–559. дои : 10.1038/nrd3180 . ПМИД 20508640 . S2CID 21788174 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с МакГилл, Джанет Б. (12 апреля 2014 г.). «Ингибитор SGLT2 эмпаглифлозин для лечения сахарного диабета 2 типа: клинический обзор» . Терапия диабета . 5 (1): 43–63. дои : 10.1007/s13300-014-0063-1 . ПМК 4065283 . ПМИД 24729157 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Бхартия, Митхун; Тахрани, Абд А.; Барнетт, Энтони Х. (2011). «Ингибиторы SGLT-2 разрабатываются для лечения диабета 2 типа» . Обзор диабетических исследований . 8 (3): 348–354. дои : 10.1900/RDS.2011.8.348 . ПМК 3280669 . ПМИД 22262072 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Хаммель, CS; Лу, К.; Лю, Дж.; Гецци, К.; Хираяма, бакалавр искусств; Лоо, ДДФ; Кепе, В.; Баррио, младший; Райт, Э.М. (21 сентября 2011 г.). «Структурная селективность ингибиторов SGLT человека» . AJP: Клеточная физиология . 302 (2): C373–C382. doi : 10.1152/ajpcell.00328.2011 . ПМЦ 3328840 . ПМИД 21940664 .
^ Ли, Ан-Ронг; Чжан, Цзянь; Гринберг, Джоан; Ли, ТэВон; Лю, Дживэнь (2011). «Открытие неглюкозидных ингибиторов SGLT2». Письма по биоорганической и медицинской химии . 21 (8): 2472–2475. дои : 10.1016/j.bmcl.2011.02.056 . ПМИД 21398124 .
^ Кайперс, Дж; Матье, К; Бенхалима, К. (2013). «Ингибиторы SGLT2: новый класс для лечения диабета 2 типа, внедрение ингибиторов SGLT-2 в клиническую практику». Акта Клиника Бельгика . 68 (4): 287–93. дои : 10.2143/acb.3349 . ПМИД 24455799 . S2CID 22590286 .
^ Льв, Биньхуа; Сюй, Байхуа; Фэн, Ян; Пэн, Кун; Сюй, Гэ; Ду, Цзянь; Чжан, Лили; Чжан, Вэньбинь; Чжан, Тин; Чжу, Лянчэн; Дин, Хайфэн; Шэн, Зелин; Велихинда, Аджит; Сид, Брайан; Чен, Юаньвэй (декабрь 2009 г.). «Исследование O-спирокетал C-арилглюкозидов в качестве новых и селективных ингибиторов почечного натрий-зависимого котранспортера глюкозы 2 (SGLT2)». Письма по биоорганической и медицинской химии . 19 (24): 6877–6881. дои : 10.1016/j.bmcl.2009.10.088 . ПМИД 19896374 .
^ «Isis начинает фазу 1 клинических испытаний антисмыслового препарата SGLT2» .
^ ван Меер Л., ван Донген М., Моерланд М., де Кам М., Коэн А., Бургграаф Дж. (февраль 2017 г.). «Новый ингибитор SGLT2: первые исследования антисмыслового соединения на людях связаны с неожиданными эффектами на почки» . Фармакол Рес Перспектива . 5 (1): e00292. дои : 10.1002/prp2.292 . ПМЦ 5461644 . ПМИД 28596840 .
^ Пак Ын Чжон; Конг, Ёнгю; Ли, Джун Сон; Ли, Сун-Хан; Ли, Джинхва (январь 2011 г.). «Исследование SAR в отношении фрагмента глюкозы в новых ингибиторах C-арилглюкозида SGLT2». Письма по биоорганической и медицинской химии . 21 (2): 742–746. дои : 10.1016/J.Bmcl.2010.11.115 . ПМИД 21193308 .

[Nair_og_Wilding,_2010-1] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж Наир, С.; Уайлдинг, JPH (2010). «Ингибиторы котранспортера глюкозы натрия 2 как новое средство лечения сахарного диабета». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 95 (1): 34–42. дои : 10.1210/jc.2009-0473 . ПМИД 19892839 . S2CID 5040096 .

[Wright,_Hirayama_og_Loo-2] Райт, Э.М.; Хираяма, бакалавр искусств; Лоо, Д.Ф. (2007). «Активный транспорт сахара в здоровье и болезни». Журнал внутренней медицины . 261 (1): 32–43. дои : 10.1111/j.1365-2796.2006.01746.x . ПМИД 17222166 . S2CID 44399123 .

[Song,_2011-3] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к Сон, Кван-Соп; Ли, Сок Хо; Ким, Мин Джу; Со, Хи Чжон; Ли, Джунвон; Ли, Сун-Хан; Юнг, Мён Ын; Сон, Ын-Юнг; Ли, МинУ; Ким, Чонмин; Ли, Джинхва (10 февраля 2011 г.). «Синтез и SAR тиазолилметилфенилглюкозида как новых арилглюкозидных ингибиторов SGLT2» . Письма ACS по медицинской химии . 2 (2): 182–187. дои : 10.1021/Ml100256c . ПМК 4018110 . ПМИД 24900297 .

[Nauck,_2014-4] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Наук, Майкл (2014). «Обновленная информация о разработках ингибиторов SGLT2 в лечении диабета 2 типа» . Дизайн, разработка и терапия лекарств . 8 : 1335–1380. дои : 10.2147/DDDT.S50773 . ПМК 4166348 . ПМИД 25246775 .

[Kasichayanula_o.fl.,_2013-5] Касичаянула, Сринеерандж; Лю, Сяони; Пе Бенито, Мелани; Яо, Мин; Пфистер, Марк; ЛаКрета, Фрэнк П.; Хамфрис, Уильям Гриффит; Бултон, Дэвид В. (2013). «Влияние функции почек на экспозицию, метаболизм и фармакодинамику дапаглифлозина у здоровых людей и у больных сахарным диабетом 2 типа» . Британский журнал клинической фармакологии . 76 (3): 432–444. дои : 10.1111/bcp.12056 . ПМЦ 3769670 . ПМИД 23210765 .

[Mediavilla_Bravo,_2014-6] Mediavilla Bravo, JJ (июль 2014 г.). «Вклад SGLT-2 и новых лекарств, находящихся на стадии расследования». СЕМЕРГЕН - Семейная медицина . 40 : 34–40. дои : 10.1016/S1138-3593(14)74388-6 . ПМИД 25311718 .

[Whaley_o.fl.,_2012-7] Уэйли, Джин; Тирменштейн; Рейли; Чехол; Сайе; Парих; Список (2012). «Нацеливание на почки и выведение глюкозы с помощью дапаглифлозина: доклинические и клинические данные об ингибировании SGLT2 как новом варианте лечения сахарного диабета 2 типа» . Диабет, метаболический синдром и ожирение: цели и терапия . 5 : 135–48. дои : 10.2147/DMSO.S22503 . ПМЦ 3422910 . ПМИД 22923998 .

[Thomas,_2014-8] Перейти обратно: ^а ^б Томас, MC (24 июля 2014 г.). «Почечные эффекты дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа» . Терапевтические достижения в эндокринологии и обмене веществ . 5 (3): 53–61. дои : 10.1177/2042018814544153 . ПМЦ 4132377 . ПМИД 25126408 .

[Idris_og_Donnelly,_2009-9] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Идрис, Искандар; Доннелли, Ричард (2009). «Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2: новый класс пероральных противодиабетических препаратов». Диабет, ожирение и обмен веществ . 11 (2): 79–88. дои : 10.1111/j.1463-1326.2008.00982.x . ПМИД 19125776 . S2CID 45835248 .

[Ehenkranz,_2005-10] Перейти обратно: ^а ^б Эренкранц, Джоэл Р.Л.; Льюис, Норман Г.; Рональд Кан, К.; Рот, Джесси (2005). «Флоризин: обзор». Исследования и обзоры диабета/метаболизма . 21 (1): 31–38. дои : 10.1002/дмрр.532 . ПМИД 15624123 . S2CID 37909306 .

[Henry_og_Chao-11] Перейти обратно: ^а ^б Чао, Эдвард С.; Генри, Роберт Р. (28 мая 2010 г.). «Ингибирование SGLT2 — новая стратегия лечения диабета». Nature Reviews Открытие лекарств . 9 (7): 551–559. дои : 10.1038/nrd3180 . ПМИД 20508640 . S2CID 21788174 .

[McGill,_2014-12] Перейти обратно: ^а ^б ^с МакГилл, Джанет Б. (12 апреля 2014 г.). «Ингибитор SGLT2 эмпаглифлозин для лечения сахарного диабета 2 типа: клинический обзор» . Терапия диабета . 5 (1): 43–63. дои : 10.1007/s13300-014-0063-1 . ПМК 4065283 . ПМИД 24729157 .

[Bhartia,2011-13] Перейти обратно: ^а ^б Бхартия, Митхун; Тахрани, Абд А.; Барнетт, Энтони Х. (2011). «Ингибиторы SGLT-2 разрабатываются для лечения диабета 2 типа» . Обзор диабетических исследований . 8 (3): 348–354. дои : 10.1900/RDS.2011.8.348 . ПМК 3280669 . ПМИД 22262072 .

[Hummel_o.fl.,2012-14] Перейти обратно: ^а ^б Хаммель, CS; Лу, К.; Лю, Дж.; Гецци, К.; Хираяма, бакалавр искусств; Лоо, ДДФ; Кепе, В.; Баррио, младший; Райт, Э.М. (21 сентября 2011 г.). «Структурная селективность ингибиторов SGLT человека» . AJP: Клеточная физиология . 302 (2): C373–C382. doi : 10.1152/ajpcell.00328.2011 . ПМЦ 3328840 . ПМИД 21940664 .

[Li_o.fl.,2011-15] Ли, Ан-Ронг; Чжан, Цзянь; Гринберг, Джоан; Ли, ТэВон; Лю, Дживэнь (2011). «Открытие неглюкозидных ингибиторов SGLT2». Письма по биоорганической и медицинской химии . 21 (8): 2472–2475. дои : 10.1016/j.bmcl.2011.02.056 . ПМИД 21398124 .

[Cuypers_o.fl.,2013-16] Кайперс, Дж; Матье, К; Бенхалима, К. (2013). «Ингибиторы SGLT2: новый класс для лечения диабета 2 типа, внедрение ингибиторов SGLT-2 в клиническую практику». Акта Клиника Бельгика . 68 (4): 287–93. дои : 10.2143/acb.3349 . ПМИД 24455799 . S2CID 22590286 .

[Lv,_2009-17] Льв, Биньхуа; Сюй, Байхуа; Фэн, Ян; Пэн, Кун; Сюй, Гэ; Ду, Цзянь; Чжан, Лили; Чжан, Вэньбинь; Чжан, Тин; Чжу, Лянчэн; Дин, Хайфэн; Шэн, Зелин; Велихинда, Аджит; Сид, Брайан; Чен, Юаньвэй (декабрь 2009 г.). «Исследование O-спирокетал C-арилглюкозидов в качестве новых и селективных ингибиторов почечного натрий-зависимого котранспортера глюкозы 2 (SGLT2)». Письма по биоорганической и медицинской химии . 19 (24): 6877–6881. дои : 10.1016/j.bmcl.2009.10.088 . ПМИД 19896374 .

[18] «Isis начинает фазу 1 клинических испытаний антисмыслового препарата SGLT2» .

[van_Meer_at_al.-19] ван Меер Л., ван Донген М., Моерланд М., де Кам М., Коэн А., Бургграаф Дж. (февраль 2017 г.). «Новый ингибитор SGLT2: первые исследования антисмыслового соединения на людях связаны с неожиданными эффектами на почки» . Фармакол Рес Перспектива . 5 (1): e00292. дои : 10.1002/prp2.292 . ПМЦ 5461644 . ПМИД 28596840 .

[Park_o.fl.,2011-20] Пак Ын Чжон; Конг, Ёнгю; Ли, Джун Сон; Ли, Сун-Хан; Ли, Джинхва (январь 2011 г.). «Исследование SAR в отношении фрагмента глюкозы в новых ингибиторах C-арилглюкозида SGLT2». Письма по биоорганической и медицинской химии . 21 (2): 742–746. дои : 10.1016/J.Bmcl.2010.11.115 . ПМИД 21193308 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]