Открытие и разработка ингибиторов 5α-редуктазы.
Эта статья об открытии и разработке ингибиторов 5α-редуктазы (5-ARI), также известных как блокаторы дигидротестостерона (ДГТ).
Разработка ингибиторов 5α-редуктазы
[ редактировать ]Это два типа 5-ARI, которые подразделяются на стероидные и нестероидные 5-ARI. [ 1 ]
Стероидные ингибиторы 5α-редуктазы
[ редактировать ]Стероидная 5α-редуктаза представляет собой мембраносвязанный фермент семейства оксидоредуктаз и играет важную роль в биологических действиях по метаболизму стероидов. Если стероидная 5α-редуктаза сверхэкспрессируется, это вызывает перепроизводство ДГТ, что может привести к андрогенным расстройствам у людей. [ 2 ]
Изоферменты 5α-редуктазы обладают сходным стероидным каталитическим центром. [ 2 ] Единственной доступной информацией об изоферментах 5α-редуктазы является их первичная последовательность, оцененная по к-ДНК, и это влияет на дизайн новых ингибиторов. Кристаллическая структура изоферментов 5α-редуктазы неизвестна, поскольку природа фермента 5α-редуктазы нестабильна во время очистки. Первые 5-ARI были созданы путем модификации структуры природных субстратов, включая замену одного атома углерода колец стероидов гетероатомом, таким как азот, таким образом образуя азастероиды . [ 1 ] Известно, что рецептор состоит из двух доноров водородных связей, где соединяются С3- и 17β-боковые цепи лигандов, а также трех гидрофобных групп, распределенных по стероидной структуре. Лучшие ингибиторы рецепторов соответствуют этим факторам. [ 3 ] Азастероиды представляют собой тип производных стероидов, в которых атомы азота заменены в различных положениях на один из атомов углерода в кольцевой системе стероидов. Два 4-азастероида, финастерид и дутастерид, продаются как 5-ARI. [ 1 ] Финастерид (Проскар или Пропеция) был первым стероидным ингибитором 5α-редуктазы, одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (USFDA). Он ингибирует функцию двух изоферментов (типа II и III). [ 4 ] У человека он снижает уровень ДГТ в простате на 70–90% и уменьшает размер простаты. [ 1 ]
Дутастерид (Аводарт) был вторым одобренным стероидом 5α-редуктазы после финастерида. Является конкурентным ингибитором всех трех изоферментов 5α-редуктазы. [ 4 ] и он ингибирует типы 1 и 2 лучше, чем финастерид, что приводит к дальнейшему снижению уровня ДГТ, при этом уровни ДГТ снижаются на >90% после 1 года перорального приема. [ 1 ]
Эпристерид является третьим на рынке стероидом 5-ARI. Это неконкурентный специфический ингибитор. Его эффективность не так значительна, как у финастерида или дутастерида, поэтому он продается только в Китае. [ 5 ]
Нестероидные ингибиторы 5α-редуктазы
[ редактировать ]Различные фармацевтические и академические группы провели синтез нестероидных соединений, которые ингибируют 5α-редуктазы человека из-за нежелательных гормональных побочных эффектов стероидных соединений. Нестероидные ингибиторы можно разделить на категории в зависимости от их структуры. Многие из них были получены из ингибиторов азастероидов путем удаления одного или нескольких колец из структуры стероида.
Описаны четыре основные категории нестероидных 5-ARI:
- Бензо(с)хинолизиноны
- Бензо(ф)хинолонон
- Пиперидоны
- Карбоновые кислоты
Считается, что нестероидные ингибиторы действуют как конкурентные ингибиторы изоферментов 5α-редуктазы, за исключением аналогов эпристерида (карбоновые кислоты), которые являются неконкурентными ингибиторами. [ 6 ]
Бекслостерид относится к категории бензо(f)хинолононов и, вероятно, является производным, которое наиболее близко подошло к выводу на рынок. Он действует как ингибитор 5-ARI1, который ингибирует рост клеток LNCaP , стимулируемый тестостероном , но без тестостерона соединение не проявляет никакого эффекта и поэтому никогда не продавалось. [ 7 ]
Отношения структура-деятельность
[ редактировать ]4-Азастероиды
[ редактировать ]Было исследовано множество стероидных 5-ARI, но только 3 поступили в продажу. Два из них являются 4-азастероидами и будут рассмотрены здесь. Как упоминалось выше, третий препарат, эпристерид, продается только в Китае и здесь не рассматривается. Базовый SAR для 4-азастероидов показан ниже. Что касается конкурентных ингибирующих функций, решающими считаются две функции: функция 4-ен-3-она и липофильная 17β-боковая цепь с одним или несколькими атомами кислорода. Основной проблемой 4-азастероидов является быстрое превращение в неактивную 4,5-дигидро-форму, которое осуществляется ферментом. [ 1 ]
Финастерид считается аналогом переходного состояния пониженного уровня тестостерона и, таким образом, является необратимым ингибитором с медленным эффектом. Сходство с переходным состоянием заключается в образовании аддукта фермент-НАДФ-дигидрофинастерид путем перегруппировки на А-кольце соединения. [ 8 ]
Финастерид в основном ингибирует 5α-R2 (IC50=69 нМ) и 5α-R3 (IC50=17,4 нМ) с небольшим ингибированием 5α-R1 (IC50=360 нМ). Как упоминалось выше, финастерид снижает уровень простатического ДГТ на 70-90%, но детальное снижение ДГТ составляет 70,8% и 85% внутрипростатического ДГТ. [ 6 ]
Однако дутастерид представляет собой так называемый двойной ингибитор, ингибирующий как 5α-R1, так и 5α-R2. IC50 для 5α-R1 составляет 7 нМ, а для 5α-R2 — 6 нМ. Как упоминалось выше, он снижает ДГТ > 90% в целом, или ровно 94,7%, а для внутрипростатического ДГТ снижение составляет 97-99%. Также было обнаружено, что дутастерид ингибирует 5α-R3 in vitro с IC50 = 0,33 нМ. [ 6 ] Боковая цепь 2,5-дифторфенила на D-кольце соединения демонстрирует значительные липофильные свойства, и, поскольку повышенная липофильность увеличивает эффективность связывания соединения в карманном участке, его эффективность намного выше, чем у финастерида. [ 8 ]
Финастерид – ненасыщенный аналог другого 4-азастероида, или 4-МА. Известно, что 4-МА обладает двойными ингибирующими свойствами с хорошим ингибированием 5α-R1 (IC50=1,7 нМ) и 5α-R2 (IC50=1,9 нМ). [ 6 ] Однако 4-МА никогда не поступал в продажу, поскольку он показал гепатотоксичность . Подробных данных о причине гепатотоксичности 4-МА в отношении SAR нет, но можно сделать вывод, что причиной является группа R2, поскольку существуют другие 4-азастероидные соединения, содержащие ту же группу R1, что и 4-МА, или CH3. , не проявляя гепатотоксичности. [ 1 ]
Нестероидный
[ редактировать ]Общим фактором в открытии нестероидных 5-ARI является то, что все первые соединения были селективными ингибиторами только 5α-редуктазы типа 1, но затем были разработаны для достижения двойного ингибирования как 1, так и 2 типа, поскольку ингибирование изофермента 2 типа является более важным фактором в лечении заболевания ДГПЖ. [ 6 ] [ 8 ]
Бензо(с)хинолизиноны представляют собой трициклические производные 10-азастероидов. D-кольцо было удалено, а C-кольцо заменено ароматическим. [ 6 ] Первыми разработанными соединениями были селективные ингибиторы 5-альфа-редуктазы 1-го типа, но наиболее мощный из них ингибирует как 1-й, так и 2-й тип. Атом фтора является важной частью структуры. [ 8 ]
Бензо(f)хинолононы также являются трициклическими соединениями, но производными структуры 4-азастероида. Разработанные соединения можно разделить на две категории: гексагидропроизводные и октагидропроизводные. Было доказано, что октагидропроизводные более эффективны. [ 8 ] Соединение LY 191704, позже названное беклостеридом, является наиболее мощным из созданных октагидропроизводных. Это селективный ингибитор изофермента 1 типа, особенно из-за атома хлора и аминометильной группы. [ 6 ]
Пиперидоны также являются производными 4-азастероидов, но из них удалены B- и D-кольца. Первоначально разработанные соединения были селективными по типу 1, особенно те, которые содержат атом хлора, связанный с ароматическим кольцом. При вставке стирильной группы к пиперидонам 2-го типа ингибирующая активность увеличивается. [ 8 ]
Нестероидные карбоновые кислоты представляют собой трициклические соединения, напоминающие стероидные карбоновые кислоты, такие как эпистерид. Как и другие нестероидные ингибиторы, они были разработаны путем удаления систем стероидных колец. [ 8 ] Как и в случае с пиперидонами, добавление стирильной группы обеспечивает хорошее двойное ингибирование изоферментов 1 и 2, но нестероидные карбоновые кислоты в основном селективны к типу 1. [ 6 ]
Натуральные продукты
[ редактировать ]
Экстракт пальметто
[ редактировать ]Европейское агентство лекарственных средств (EMA) пришло к выводу, что экстракт натурального продукта пальметто можно использовать для лечения симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), поскольку исследования показали его воздействие на 5-ОРЗ. [ 9 ] Экстракт Serenoa repens , также известный как экстракт пальметто , представляет собой 5-ARI, который продается как безрецептурная пищевая добавка . Он также используется под торговой маркой Permixon в Европе в качестве фармацевтического препарата для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж г Аггарвал, Саураб; Тареджа, Суреш; Верма, Абхилаша; Бхардвадж, Тилак Радж; Кумар, Манодж (2010). «Обзор ингибиторов 5α-редуктазы». Стероиды . 75 (2): 109–153. doi : 10.1016/j.steroids.2009.10.005 . ПМИД 19879888 . S2CID 44363501 .
- ^ Jump up to: а б Карнсомван, Виранпат; Рунгротмонгкол, Таньяда; Де-Экнамкул, Ванчай; Чамни, Супакарн (01.06.2016). «Структурное прогнозирование in silico человеческой стероидной 5α-редуктазы типа II». Медицинские химические исследования . 25 (6): 1049–1056. дои : 10.1007/s00044-016-1541-y . ISSN 1054-2523 . S2CID 12096090 .
- ^ Чен, Грейс Шиахуй; Чанг, Чи-Шян; Кан, Вай Мин; Чанг, Чи-Лонг; Ван, КЦ; Черн, Цзи-Ван (1 ноября 2001 г.). «Новое поколение потенциальных клиентов посредством поиска гипотетических фармакофоров в трехмерной базе данных: открытие изофлавоноидов как нестероидных ингибиторов крысиной 5α-редуктазы». Журнал медицинской химии . 44 (23): 3759–3763. дои : 10.1021/jm010433s . ISSN 0022-2623 . ПМИД 11689062 .
- ^ Jump up to: а б Ямана, Кадзутоши; Лабри, Фернан; Луу-Те, Ван (1 августа 2010 г.). «5α-редуктаза человека 3-го типа экспрессируется в периферических тканях на более высоких уровнях, чем типы 1 и 2, и ее активность сильно ингибируется финастеридом и дутастеридом». Гормональная молекулярная биология и клинические исследования . 2 (3): 293–9. дои : 10.1515/hmbci.2010.035 . ISSN 1868-1891 . ПМИД 25961201 . S2CID 28841145 .
- ^ Борхардт, Рональд Т.; и др. (2006). Интеграция фармацевтических открытий и разработок . Google Книги: академическое издательство Kluwer. п. 398. ИСБН 978-0-306-47384-5 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час Аззуни Ф., Годой А., Ли Ю., Молер Дж. и др. (2012). «Семейство изоферментов 5-альфа-редуктазы: обзор фундаментальной биологии и их роли в заболеваниях человека» . Адв. Урол . 2012 : 530121. doi : 10.1155/2012/530121 . ПМЦ 3253436 . ПМИД 22235201 .
- ^ Чанг, Чауншанг (2005). Рак простаты: основные механизмы и терапевтические подходы . Сингапур: Мировое научное издательство. стр. 250 . ISBN 978-981-256-067-4 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Кулиг, Катажина., Малавска, Барбара (2006). «Тенденции разработки новых препаратов для лечения доброкачественной гиперплазии». Современная медицинская химия . 13 (28): 3395–2416. дои : 10.2174/092986706779010315 . ПМИД 17168713 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ «Лекарственные травы: Краткое изложение для общественности. Плоды пальметто» (PDF) . www.ema.europa.eu . 5 апреля 2016 года . Проверено 28 сентября 2017 г.