✖


Jump to content

Хлормадинона ацетат

Хлормадинона ацетат
Клинические данные
Торговые названия Белара, Лютеран, Просталь и другие.
Другие имена СМА; РС-1280; ICI-39575; СТГ-155; НСК-92338; 17α-ацетокси-6-хлор-6-дегидропрогестерон; 17α-ацетокси-6-хлорпрегна-4,6-диен-3,20-дион
Маршруты
администрация 		Через рот [ 1 ]
Класс препарата прогестаген ; Прогестин ; Сложный эфир прогестагена ; Антигонадотропин ; Стероидный антиандроген
код АТС
Юридический статус
Юридический статус
  • В целом: ℞ (только по рецепту).
Фармакокинетические данные
Биодоступность 100% [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]
Связывание с белками 96,6–99,4% (к альбумину , а не к SHBG глобулину, связывающему половые гормоны Tooltip или CBG глобулину, связывающему кортикостероиды Tooltip ) [ 1 ] [ 2 ]
Метаболизм Печень ( восстановление , гидроксилирование , деацетилирование , конъюгация ) [ 1 ] [ 3 ]
Метаболиты • 3α-гидрокси-CMA [ 4 ] [ 1 ]
• 3β-гидрокси-CMA [ 4 ] [ 1 ]
• Другие [ 1 ]
Период полувыведения 25–89 часов [ 5 ] [ 1 ] [ 2 ] [ 6 ]
Экскреция Моча : 33–45% [ 6 ] [ 2 ]
Кал : 24–41% [ 6 ] [ 2 ]
Идентификаторы
Номер CAS
ПабХим CID
Лекарственный Банк
ХимическийПаук
НЕКОТОРЫЙ
КЕГГ
КЭБ
ХЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
Информационная карта ECHA 100.005.563 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула С 23 Н 29 Cl О 4
Молярная масса 404.93  g·mol −1
3D model ( JSmol )

Хлормадинона ацетат ( ХМА под торговыми марками Belara , Gynorelle , Lutéran и Prostal ), продаваемый , среди прочего, , представляет собой прогестиновый и антиандрогенный препарат, который используется в противозачаточных таблетках для предотвращения беременности , как компонент менопаузальной гормональной терапии , при лечении , гинекологических заболеваний а также при лечении андроген-зависимых состояний, таких как увеличение предстательной железы и рак предстательной железы у мужчин, а также акне и гирсутизм. у женщин. [ 1 ] [ 5 ] [ 7 ] [ 2 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] Он доступен как в низкой дозе в сочетании с эстрогеном в противозачаточных таблетках, так и в некоторых странах, таких как Франция и Япония , в низких, средних и высоких дозах отдельно по различным показаниям. [ 11 ] Его принимают внутрь . [ 1 ]

Побочные эффекты комбинации эстрогена и CMA включают нарушения менструального цикла , головные боли , тошноту , болезненность молочных желез , выделения из влагалища и другие. [ 2 ] В высоких дозах CMA может вызывать сексуальную дисфункцию , демаскулинизацию , надпочечниковую недостаточность и изменения углеводного обмена , а также другие побочные эффекты. [ 12 ] [ 13 ] Препарат представляет собой прогестин или синтетический прогестаген и, следовательно, является агонистом рецептора прогестерона , биологической мишени прогестагенов, таких как прогестерон . [ 1 ] Он также является антиандрогеном и, следовательно, антагонистом рецептора андрогена , биологической мишени андрогенов, таких как тестостерон и дигидротестостерон . [ 1 ] Благодаря своей прогестагенной активности СМА оказывает антигонадотропное действие. [ 1 ] [ 14 ] [ 15 ] Препарат обладает слабой глюкокортикоидной активностью и не имеет другой важной гормональной активности. [ 1 ]

CMA был открыт в 1959 году и введен в медицинское применение в 1965 году. [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] Его можно считать прогестином «первого поколения». [ 19 ] В некоторых странах препарат был отозван в 1970 году из-за опасений по поводу для молочных желез токсичности , наблюдаемой у собак, но оказалось, что это неприменимо к людям. [ 7 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] CMA широко доступен во всем мире в виде противозачаточных таблеток, но, в частности, не продается ни в одной из преимущественно англоязычных стран. [ 24 ] [ 11 ] Он доступен отдельно только в нескольких странах, включая Францию, Мексику , Японию и Южную Корею . [ 24 ] [ 11 ]

Медицинское использование

[ редактировать ]

CMA используется в низких дозах в сочетании с этинилэстрадиолом (ЭЭ), эстрогеном , в комбинированных противозачаточных таблетках . [ 5 ] [ 25 ] Он также использовался при лечении гинекологических заболеваний , включая вагинальные кровотечения , олигоменорея , полименорея , гиперменорея , дисменорея , вторичная аменорея и эндометриоз , а во Франции (под торговой маркой Лютеран) при менопаузальной гормональной терапии в сочетании с эстрогеном . [ 7 ] [ 5 ] [ 25 ] CMA используется в дозах от 1 до 2 мг/день в комбинированных противозачаточных таблетках и в дозах от 2 до 10 мг/день при лечении гинекологических заболеваний. [ 24 ] Было обнаружено, что комбинированные противозачаточные таблетки, содержащие ЭЭ и СМА, полезны для уменьшения андроген-зависимых симптомов, таких как заболевания кожи и волос . [ 2 ] [ 26 ] [ 27 ] Было обнаружено, что дозы CMA от 15 до 20 мг/день уменьшают приливы . [ 1 ] Таблетки с высокими дозами, содержащие только CMA, используются в качестве противозачаточных средств, содержащих только прогестаген , хотя они не имеют специальной лицензии как таковые. [ 28 ]

CMA широко использовался в качестве средства андрогенной депривационной терапии при лечении рака простаты и доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) в Японии и Южной Корее , но в других странах мира по этим показаниям он мало использовался. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 13 ] [ 11 ] Его применяют в дозах от 50 до 100 мг/день при лечении заболеваний предстательной железы. [ 24 ] Подобно ципротерону ацетату (ЦПА), CMA демонстрирует меньший риск возникновения приливов, чем аналоги гонадотропин-высвобождающего гормона (аналоги GnRH). [ 13 ] Этот препарат является единственным стероидным антиандрогеном, помимо CPA, который был одобрен и используется для лечения рака простаты; Мегестрола ацетат также исследовался, но не был одобрен. [ 7 ] [ 29 ]

Также было обнаружено, что CMA эффективен при лечении других андроген-зависимых состояний, таких как прыщи , себорея , гирсутизм и выпадение волос у женщин, подобно CPA. [ 7 ] [ 2 ] [ 30 ] [ 27 ] Его изучали в умеренных дозах от 4 до 12 мг/день при лечении преждевременного полового созревания у девочек. [ 7 ] Он продемонстрировал те же преимущества, что и медроксипрогестерона ацетат, у этих девочек, и было обнаружено, что он уменьшает, но не устраняет преждевременное развитие, такое как рост груди и менструации . [ 7 ] лишь незначительный рост волос подмышками или его отсутствие. У девочек наблюдался [ 7 ] CMA также использовался в качестве компонента гормональной терапии для трансгендерных женщин , подобно CPA и спиронолактону , хотя в основном только в Японии. [ 31 ]

CMA использовался для предотвращения повышения уровня тестостерона в начале терапии агонистами гонадотропин-высвобождающего гормона у мужчин с раком простаты. [ 32 ] [ 33 ]

Доступные формы

[ редактировать ]

CMA доступен в форме пероральных таблеток в низких дозах (2 мг) в сочетании с EE в противозачаточных таблетках (например, как Belara в Германии и Бразилии ). [ 34 ] в низких и умеренных дозах (2, 5, 10, 25 мг) отдельно (например, Лютеран во Франции и Люторал в Мексике ), [ 35 ] [ 36 ] и в высоких дозах (50 мг) отдельно (например, Простал-L в Японии и Простал-L в Южной Корее ). [ 11 ] [ 37 ]

Противопоказания

[ редактировать ]

Противопоказаниями к приему комбинированных противозачаточных таблеток, например, содержащих ЭЭ и СМА, являются известная или предполагаемая беременность , период лактации и грудного вскармливания , наличие в анамнезе или известной предрасположенности к тромбоэмболии , холестаз (но не цирроз печени или хронический гепатит ) и рак молочной железы , среди прочего. . [ 38 ] CMA является тератогеном для животных и может потенциально нанести вред плоду , например, феминизацию плодов мужского пола, среди других дефектов. [ 39 ] [ 40 ]

Побочные эффекты

[ редактировать ]
См. Также: Ципротерона ацетат § Побочные эффекты , Прогестин § Побочные эффекты и Антиандроген § Побочные эффекты.

наиболее распространенными побочными эффектами Было обнаружено, что противозачаточных таблеток, содержащих ЭЭ и низкие дозы СМА, являются нарушения менструального цикла , головная боль (37%), тошнота (23%), болезненность молочных желез (22%) и выделения из влагалища (19%). среди других. [ 2 ] Эти препараты не оказывают негативного влияния на сексуальное желание или функцию у женщин и практически не вызывают депрессии , перепадов настроения или увеличения веса . [ 25 ] [ 5 ] Высокие дозы CMA связаны с сексуальной дисфункцией (например, снижением либидо , эректильной дисфункцией ), уменьшением количества волос на теле , надпочечниковой недостаточностью и изменениями углеводного обмена . [ 12 ] [ 13 ] И наоборот, он не имеет побочных эффектов эстрогенов, таких как дискомфорт в груди и гинекомастия . [ 7 ] ХМА не увеличивает риск венозной тромбоэмболии . [ 25 ] [ 5 ] Имеется случае сообщение о аутоиммунного прогестеронового дерматита с CMA. [ 23 ] что, как и другие прогестины, но в отличие от прогестерона Было обнаружено, , CMA значительно увеличивает риск рака молочной железы при использовании в сочетании с эстрогеном при гормональной терапии в менопаузе. [ 41 ] отклонений в показателях функции печени . У женщин, принимающих комбинированные противозачаточные таблетки, содержащие CMA или CPA, не наблюдалось [ 2 ] В отличие от CPA, высокие дозы CMA, по-видимому, не связаны с гепатотоксичностью . [ 13 ]

Подобно ацетату мегестрола и ацетату медроксипрогестерона , CMA, по-видимому, демонстрирует меньший потенциал для печени, генотоксичности и канцерогенности чем CPA в биоанализах . [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] По-видимому, это связано с отсутствием метиленовой группы C1α,2α CPA. в этих стероидах [ 43 ] [ 47 ] [ 44 ] о случае гепатоцеллюлярной карциномы у женщины, принимавшей противозачаточные таблетки, содержащие CMA. Сообщалось [ 45 ] [ 42 ] Однако частота возникновения опухолей печени у женщин при приеме противозачаточных таблеток, содержащих CMA, аналогична таковой при приеме противозачаточных таблеток, содержащих другие прогестины. [ 45 ]

Передозировка

[ редактировать ]

CMA изучался у мужчин с распространенным раком простаты в больших дозах от 1000 до 2000 мг/день перорально и от 100 до 500 мг/день посредством внутримышечных инъекций без описания серьезных побочных эффектов или токсичности . [ 7 ] [ 48 ]

Взаимодействия

[ редактировать ]

Поскольку CMA не ингибирует цитохрома P450 ферменты , он может иметь меньший риск лекарственного взаимодействия , чем прогестины 19-нортестостерона . [ 5 ] [ 2 ]

Фармакология

[ редактировать ]

Фармакодинамика

[ редактировать ]

СМА обладает прогестагенной активностью, антигонадотропным действием, антиандрогенной активностью и слабой глюкокортикоидной активностью. [ 1 ] [ 2 ]

Относительное сродство (%) CMA и метаболитов
Compound PRTooltip Progesterone receptor ARTooltip Androgen receptor ERTooltip Estrogen receptor GRTooltip Glucocorticoid receptor MRTooltip Mineralocorticoid receptor SHBGTooltip Sex hormone-binding globulin CBGTooltip Corticosteroid binding globulin
CMA 67–172 3–76 0 8 0 0 0
3α-Hydroxy-CMA 33 4 ? 2 ? ? ?
3β-Hydroxy-CMA 72 15 ? 6 ? ? ?

Прогестагенная активность

[ редактировать ]

CMA является прогестагеном или агонистом рецептора прогестерона . [ 1 ] [ 2 ] Он обладает высокой прогестагенной активностью: примерно в 330 раз превышает эффективность прогестерона в тесте Клауберга и примерно в 2000–10 000 раз превышает эффективность прогестерона при пероральном приеме в тесте Макфейла. [ 7 ] [ 2 ] Для сравнения, эффективность медроксипрогестерона ацетата и CPA в анализе Клауберга была примерно в 330 и 1000 раз выше, чем у прогестерона соответственно. [ 7 ] Прогестагенная активность CMA отвечает за его функциональные антигонадотропные и антиэстрогенные эффекты, а также за контрацептивные эффекты. [ 1 ] [ 25 ] [ 7 ] Пероральная овуляцию доза CMA, ингибирующая , у женщин составляет от 1,5 до 4 мг/день, а доза препарата для трансформации эндометрия – 25 мг/цикл. [ 1 ] [ 49 ] В одном исследовании ингибирования овуляции CMA был эффективен на 68% при дозе 1 мг/день, на 85% при дозе 2 мг/день и на 100% при дозе 4 мг/день. [ 50 ] Эффективная дозировка CMA в качестве таблетки, содержащей только прогестаген, для контрацепции составляет 0,5 мг/день. [ 51 ] [ 52 ] [ 49 ] Подавление овуляции при этой дозировке является неполным, а контрацептивный эффект достигается в основном за счет прогестагенных изменений в эндометрии и шейке матки . [ 52 ] [ 49 ]

В биоанализах на кроликах активация PR была сходной для CMA и ее основных активных метаболитов 3α-гидроксихлормадинона ацетата (3α-OH-CMA) и 3β-гидроксихлормадинона ацетата (3β-OH-CMA). [ 4 ]

Антигонадотропные эффекты

[ редактировать ]
тестостерона Уровни при приеме 50 мг/день аллилэстренола или 50 мг/день CMA перорально в течение 12 недель у мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы . [ 12 ]

Благодаря своей прогестагенной активности CMA оказывает антигонадотропное действие и, следовательно, может ингибировать секрецию гонадотропинов , лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) гипофизом . [ 2 ] [ 53 ] [ 12 ] В результате CMA подавляет овуляцию и половыми железами половых гормонов выработку и может сильно снизить уровни циркулирующего тестостерона и эстрадиола при достаточно высоких дозах. [ 2 ] [ 53 ] [ 12 ] Было обнаружено, что препарат в дозировке 50 мг/день подавляет уровень тестостерона примерно на 76–85 % (примерно до 50–100 нг/дл) и уровень эстрадиола примерно на 55–59 % (примерно до 7–8 пг/дл). мл) у мужчин с ДГПЖ. [ 12 ] Таким образом, CMA обладает мощными функциональными антиандрогенными и антиэстрогенными эффектами благодаря своим антигонадотропным эффектам. [ 2 ] [ 14 ] [ 15 ]

Антиандрогенная активность

[ редактировать ]

CMA является мощным антиандрогеном или антагонистом андрогенного рецептора (AR), с примерно 30-40% сродства CPA к рецептору и примерно 20% антиандрогенной активности CPA у животных. [ 1 ] [ 54 ] Подобно другим прогестинам с антиандрогенной активностью, таким как CPA, мегестрола ацетат и спиронолактон , но в отличие от нестероидных антиандрогенов, таких как флутамид и бикалутамид , CMA не является тихим антагонистом AR, а скорее слабым частичным агонистом со способностью активировать рецептор в отсутствие более эффективных агонистов, таких как тестостерон . [ 25 ] [ 55 ] В биоанализах на кроликах антагонизм к AR был одинаковым для CMA и 3α-OH-CMA, но ниже для 3β-OH-CMA. [ 4 ] Считается, что как антигонадотропное, так и антиандрогенное действие CMA влияет на его эффективность при лечении рака простаты. [ 13 ]

Когда низкие дозы CMA сочетаются с EE, как в случае с комбинированными противозачаточными таблетками, антиандрогенная активность CMA усиливается из-за значительного увеличения уровней глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), и последующего падения уровня свободного тестостерона, вызванного EE. . [ 25 ] [ 56 ] В отличие от 19-нортестостероновых прогестинов, таких как левоноргестрел , CMA не противодействует EE-индуцированному увеличению уровней SHBG. [ 25 ] [ 56 ]

Другая деятельность

[ редактировать ]

Подобно другим 17α-гидроксипрогестерона, производным таким как CPA, медроксипрогестерона ацетат и мегестрола ацетат, CMA имеет слабое сродство к глюкокортикоидным рецепторам (сравнимое с таковым у прогестерона ) и слабую глюкокортикоидную активность, а также может вызывать надпочечниковую недостаточность при резком прекращении приема. достаточные дозировки. [ 57 ] [ 58 ] [ 25 ] Однако препарат проявляет значительную глюкокортикоидную активность только в дозах, значительно превышающих те, которые присутствуют в противозачаточных таблетках. [ 2 ] В биоанализах на кроликах активация GR была самой высокой для CMA, но меньшей для 3α-OH-CMA и не наблюдалась для 3β-OH-CMA (что позволяет предположить, что он, напротив, может быть с более низкой эффективностью ). частичным агонистом или антагонистом GR [ 4 ] CMA не имеет сродства к рецепторам эстрогена или минералокортикоидов и не обладает эстрогенной или антиминералокортикоидной активностью. [ 1 ] [ 2 ] [ 5 ] В отличие от прогестерона , но, как и другие прогестины, CMA не обладает известной нейростероидной активностью (например, ГАМК А рецептора модуляцией ) или седативным действием. [ 1 ]

Сообщается, что CMA является конкурентным ингибитором редуктазы 5α- . [ 25 ] [ 59 ] Однако, по-видимому, он проявляет очень низкую эффективность в этом действии, ингибируя фермент на 0,0% при концентрации 1 мкМ, и в связи с этим считается, что он не оказывает существенного влияния на фермент. [ 1 ] [ 5 ] CMA также может действовать слабо как ингибитор биосинтеза тестостерона в высоких дозах. [ 2 ] В отличие от прогестинов 19-нортестостерона , CMA не ингибирует ферменты системы цитохрома P450 , что может снизить риск лекарственного взаимодействия . [ 5 ] [ 2 ]

Было обнаружено, что некоторые прогестины стимулируют рака молочной MCF-7 железы пролиферацию клеток in vitro , действие, которое не зависит от классических PR и вместо этого опосредуется через мембранный компонент-1 рецептора прогестерона (PGRMC1). [ 60 ] Прогестерон и CMA, напротив, действуют в этом анализе нейтрально. [ 60 ] Неясно, могут ли эти результаты объяснить различные риски рака молочной железы, наблюдаемые при применении прогестерона и прогестинов в клинических исследованиях . [ 61 ]

Фармакокинетика

[ редактировать ]

биодоступность Пероральная СМА составляет 100%, что обусловлено низким метаболизмом первого прохождения . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] В сочетании с 30 мкг ЭЭ однократная пероральная доза СМА в 2 мг обеспечивала максимальные уровни в сыворотке 1,6 нг/мл примерно через 1-2 часа, а хроническое введение обеспечивало равновесные уровни 2,0 нг/мл. [ 1 ] [ 5 ] [ 2 ] Стационарные концентрации CMA достигаются через 7–15 дней. [ 2 ] [ 5 ] Период полувыведения CMA составляет около 2,5 часов. [ 1 ] [ 3 ] [ 6 ] Препарат обладает высокой липофильностью , поглощается и накапливается в жире и некоторых женских репродуктивных тканях , хотя это может происходить только при высоких дозах (например, ≥10 мг/день). [ 2 ] [ 1 ] Объем распределения CMA неизвестен, но объем распределения близкородственного стероида CPA очень велик и составляет 1300 л. [ 2 ] Связывание CMA с белками плазмы составляет от 96,6 до 99,4%, при этом в свободном состоянии от 1 до 3%. [ 1 ] [ 2 ] Он связан с альбумином и не имеет сродства к ГСПГ или кортикостероидсвязывающему глобулину . [ 1 ]

CMA интенсивно метаболизируется в печени путем восстановления , гидроксилирования , деацетилирования и конъюгации . [ 1 ] [ 2 ] С3 Восстановление происходит по кетону с сохранением δ 4(5) двойной связи , гидроксилирование происходит в положениях C2α, C3α, C3β и C15β, а конъюгация включает глюкуронидацию и сульфатирование . [ 1 ] Основными метаболитами CMA являются 2α-OH-CMA, 3α-OH-CMA и 3β-OH-CMA, причем два последних являются важными активными метаболитами . [ 2 ] [ 4 ] Другие метаболиты CMA неактивны. [ 2 ] Сообщается, что период полувыведения CMA составляет от 25 до 34 часов после однократного приема и от 34 до 39 часов после многократного приема, хотя в некоторых публикациях сообщается, что период полувыведения составляет от 80 до 89 часов. [ 1 ] [ 2 ] [ 25 ] [ 5 ] [ 6 ] Происходит энтерогепатическая реабсорбция CMA. [ 2 ] Было обнаружено, что препарата выводится от 33 до 45% с мочой и от 24 до 41% с калом , а также с желчью . [ 6 ] [ 2 ] [ 1 ] Лишь 74% дозы выводится через 7 дней после приема, что обусловлено накоплением СМА в тканях и низким клиренсом . [ 1 ]

Химия

[ редактировать ]
См. также: Список прогестагенов , Сложный эфир прогестагена , Список сложных эфиров прогестагена , Стероидный антиандроген и Список стероидных антиандрогенов.

CMA, также известный как 17α-ацетокси-6-хлор-6-дегидропрогестерон или 17α-ацетокси-6-хлорпрегна-4,6-диен-3,20-дион, представляет синтетический прегнановый стероид и производное прогестерона собой . [ 62 ] [ 63 ] В частности, это производное 17α-гидроксипрогестерона с атомом хлора в положении C6, двойной связью между положениями C6 и C7 и ацетатным эфиром в положении C17α. [ 62 ] [ 63 ] CMA представляет собой ацетатный эфир C17α хлормадинона , который, в отличие от CMA, никогда не продавался. [ 62 ] [ 63 ] Аналоги CMA включают другие производные 17α-гидроксипрогестерона, такие как CPA ацетат ципротерона Tooltip , ацетат делмадинона , капроат гидроксипрогестерона , ацетат медроксипрогестерона , ацетат мегестрола и ацетат озатерона . [ 62 ] [ 63 ] идентичен CMA по химической структуре CPA, за исключением того, что в нем отсутствует 1α,2α- метиленовое замещение CPA. [ 62 ] [ 63 ] Структура CMA также почти такая же, как у ацетата делмадинона и ацетата озатерона, которые аналогичным образом имеют модификации А-кольца. [ 62 ] [ 63 ]

Синтез

[ редактировать ]

результаты химического синтеза CMA. Опубликованы [ 64 ] [ 37 ] [ 65 ] [ 66 ]

История

[ редактировать ]

CMA был открыт и впервые описан в 1959 году. [ 16 ] [ 65 ] Он продавался в сочетании с местранолом компанией Eli Lilly под торговой маркой C-Quens с 1965 по 1971 год в США . [ 17 ] [ 18 ] Это была первая таблетка последовательной контрацепции, представленная в США. [ 18 ] CMA также продается в сочетании с местранолом под торговыми марками Ovosiston , Aconcen и Sequens . [ 67 ] [ 68 ] В связи с обнаружением в молочной железе узлов у породы бигль собак (см. ниже ), компания Eli Lilly добровольно отозвала C-Quens с рынка США были прекращены все оральные контрацептивы CMA в 1971 году, а к 1972 году в США . [ 69 ] Однако последующие исследования показали, что у людей такого риска нет. [ 70 ] и CMA продолжает широко использоваться в оральных контрацептивах во многих других странах, таких как Германия и Китай . [ 71 ] Антиандрогенная активность СМА была впервые описана в 1966 г. [ 5 ] [ 72 ] Впоследствии препарат был разработан для использования отдельно в высоких дозах при лечении андроген-зависимых состояний, таких как рак простаты . [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 13 ]

В 1960-х годах ХМА был представлен в качестве компонента пероральных контрацептивов . [ 17 ] [ 18 ] Однако примерно в 1970 году такие составы были изъяты из многих рынков, таких как США и Великобритания, в связи с обнаружением того, что CMA вызывает тревожные молочной железы опухоли у собак породы бигль . [ 7 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] Вводимые дозы, вызывающие образование узелков, в 10 или 25 раз превышали рекомендуемую дозу для человека в течение длительного периода времени (2–4 года), в то время как у собак, получавших дозу, в 1–2 раза превышающую человеческую, не было обнаружено опухолей. [ 7 ] [ 20 ] [ 21 ] Помимо CMA, опухоли молочной железы были обнаружены у собак при применении различных других производных 17α-гидроксипрогестерона, включая ацетат медроксипрогестерона , ацетат мегестрола и ацетат анагестона , и их прием также был прекращен по показаниям гормональной контрацепции (хотя ацетат медроксипрогестерона с тех пор был вновь введен в эксплуатацию). . [ 20 ] [ 21 ] Опухоли также наблюдались при применении прогестерона , а также этинерона и хлорэтинилноргестрела , но особенно не при использовании негалогенированных 19-нортестостерона производных норгестрела , норэтистерона , норэтинодрел или диацетата этинодиола , которые остались на рынке. [ 20 ] В любом случае, по мнению Хьюза и др., «до сих пор сомнительно, насколько эти открытия имеют значение для людей, поскольку молочная железа собаки, по-видимому, является единственной, которая может напрямую поддерживаться прогестагенами». [ 7 ] Последующие исследования выявили видовые различия между собаками и людьми и установили, что у людей подобного риска нет. [ 70 ]

CMA был первым прогестагеном, который изучался как таблетка, содержащая только прогестаген («мини-пилюли»). [ 73 ] Его применение было прекращено и заменено другими прогестинами, такими как норэтистерон и норгестрел, после обнаружения токсичности у собак породы бигль. [ 73 ]

Общество и культура

[ редактировать ]

Общие имена

[ редактировать ]

Хлормадинона ацетат является непатентованным названием препарата и его INN международным непатентованным названием Tooltip , USAN Tooltip, принятым в США названием , BAN Tooltip, одобренным в Великобритании , и JAN Tooltip, одобренным японским названием . [ 62 ] [ 63 ] [ 11 ] Он также известен под кодовым названием разработки RS-1280 . [ 11 ]

Названия брендов

[ редактировать ]

CMA продается под различными торговыми марками по всему миру, включая Clordion, Gestafortin, Gestogan, Lormin, Lutéran, Lutoral, Menstridyl, Non-Ovlon, Normenon, Prococyd, Progestormon, Prostal, Synchrogest, Verton и многие другие. [ 62 ] [ 63 ] [ 11 ] [ 37 ] Чаще всего он продается в сочетании с ЭЭ как комбинированная противозачаточная таблетка под торговыми марками Белара и, в меньшей степени, Беларина и другими. [ 11 ] Препарат продается для использования в ветеринарной медицине под торговыми марками Anifertil, Chronosyn, Cyclonorm, Fertiletten, Synchrosyn и других. [ 63 ] [ 11 ]

Доступность

[ редактировать ]
Доступность хлормадинона ацетата в странах мира (по состоянию на апрель 2018 г.). Бирюзовый цвет используется в сочетании с этинилэстрадиолом (ЭЭ) в низкой дозе, темно-синий используется отдельно в низких, умеренных и/или высоких дозах, а светло-синий доступен в обоих случаях.

CMA доступен отдельно в низких, средних и/или высоких дозах во Франции (торговая марка Lutéran), Германии (генерики и ранее Gestafortin), Японии (торговая марка Prostal), Мексике (торговая марка Lutoral) и Южной Корее (торговая марка название Просталь-Л). [ 24 ] [ 74 ] [ 11 ] [ 63 ] Он доступен во многих странах в сочетании с EE, в том числе на большей части Европы и Латинской Америки , а также в Японии , Таиланде , Израиле , Ливане , Тунисе и Омане (но, в частности, не в Южной Корее). [ 24 ] [ 74 ] [ 11 ] [ 63 ] CMA не доступен в англоязычных странах, включая США , Канаду , Великобританию , Ирландию , Южную Африку , Австралию и Новую Зеландию , а также не продается ни в одной из стран Северной Европы . [ 24 ] [ 74 ] [ 11 ] [ 63 ] CMA ранее продавался в США и Великобритании в 1960-х годах, но был отозван в этих странах в 1970 году из-за периодических опасений по поводу токсичности для молочных желез у собак. [ 7 ] [ 23 ]

Поколение

[ редактировать ]

Прогестины в противозачаточных таблетках иногда группируются по поколениям. [ 75 ] [ 34 ] В то время как прогестины 19-нортестостерона последовательно группируются по поколениям, прегнановые прогестины, используемые в противозачаточных таблетках, обычно не включаются в такие классификации или группируются как «разные» или «прегнаны». [ 75 ] [ 34 ] В любом случае, учитывая дату появления таких препаратов в 1965 году, СМА можно считать прогестином «первого поколения». [ 19 ]

Ветеринарное использование

[ редактировать ]

Помимо применения на людях, CMA применяется в ветеринарии . [ 63 ] [ 11 ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v В х и С аа аб и объявление но из в ах есть Куль Х (2005). «Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние различных путей введения» (PDF) . Климактерический . 8 (Приложение 1): 3–63. дои : 10.1080/13697130500148875 . ПМИД   16112947 . S2CID   24616324 .
  2. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v В х и С аа аб и объявление но из в ах есть Раудрант Д., Рабе Т. (2003). «Прогестагены с антиандрогенными свойствами». Наркотики . 63 (5): 463–92. дои : 10.2165/00003495-200363050-00003 . ПМИД   12600226 . S2CID   28436828 .
  3. ^ Перейти обратно: а б с д Лобо Р., Крозиньяни П.Г., Паолетти Р. (31 октября 2002 г.). Женское здоровье и менопауза: новые стратегии – улучшение качества жизни . Springer Science & Business Media. стр. 94–. ISBN  978-1-4020-7149-2 .
  4. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Шнайдер Дж., Кнайп С., Янель Ю. (2009). «Сравнительное воздействие ацетата хлормадинона и его 3-альфа- и 3-бета-гидрокси-метаболитов на рецепторы прогестерона, андрогенов и глюкокортикоидов». Фармакология . 84 (2): 74–81. дои : 10.1159/000226601 . ISSN   1423-0313 . ПМИД   19590256 . S2CID   22855772 .
  5. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н Бушар П. (2005). «Ацетат хлормадинона (ХМА) в составе пероральной контрацепции - новая возможность». Европейский журнал контрацепции и репродуктивного здоровья . 10 (Приложение 1): 7–11. дои : 10.1080/13625180500434889 . ПМИД   16356876 . S2CID   22898956 .
  6. ^ Перейти обратно: а б с д и ж Фотерби К. (1974). «Метаболизм синтетических стероидов животными и человеком». Acta Endocrinol Suppl (Копенга) . 185 : 119–47. дои : 10.1530/acta.0.075S119 . ПМИД   4206183 .
  7. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д Хьюз А., Хасан С.Х., Эртель Г.В., Восс Х.Э., Банер Ф., Нойманн Ф. и др. (27 ноября 2013 г.). Андрогены II и антиандрогены / Андрогены II и антиандрогены . Springer Science & Business Media. стр. 490, 508, 516–517, 524, 531. ISBN.  978-3-642-80859-3 .
  8. ^ Перейти обратно: а б с Мидло Дж. Х., Годек CJ (11 июля 2003 г.). Рак простаты: наука и клиническая практика . Академическая пресса. стр. 437–. ISBN  978-0-08-049789-1 .
  9. ^ Перейти обратно: а б с Канимото Ю., Окада К. (ноябрь 1991 г.). «[Антиандрогенная терапия доброкачественной гиперплазии предстательной железы - обзор агентов, оценка клинических результатов]». Хиньокика Кийо (на японском языке). 37 (11): 1423–8. ПМИД   1722627 .
  10. ^ Перейти обратно: а б с Исидзука О, Нисидзава О, Хирао Ю, Осима С (ноябрь 2002 г.). «Доказательный метаанализ фармакотерапии доброкачественной гипертрофии предстательной железы» . Межд. Дж. Урол . 9 (11): 607–12. дои : 10.1046/j.1442-2042.2002.00539.x . ПМИД   12534901 . S2CID   8249363 .
  11. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н «Хлормадинон» .
  12. ^ Перейти обратно: а б с д и ж Кумамото Ю, Ямагути Ю, Сато Ю, Сузуки Р, Танда Х, Като С, Мори К, Мацумото Х, Маки А, Кадоно М (февраль 1990 г.). «[Влияние антиандрогенов на сексуальную функцию. Двойные слепые сравнительные исследования аллилэстренола и хлормадинона ацетата. Часть I: мониторинг ночной припухлости полового члена]» (PDF) . Хиньокика Кийо (на японском языке). 36 (2): 213–26. ПМИД   1693037 .
  13. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Фуркад РО, Шатлен К (июль 1998 г.). «Андрогенная депривация при раке предстательной железы: обоснование выбора компонентов» . Межд. Дж. Урол . 5 (4): 303–11. дои : 10.1111/j.1442-2042.1998.tb00356.x . ПМИД   9712436 .
  14. ^ Перейти обратно: а б Коелинг HJ, Vemer HM (15 декабря 1990 г.). Хроническая гиперандрогенная ановуляция . ЦРК Пресс. стр. 151–. ISBN  978-1-85070-322-8 .
  15. ^ Перейти обратно: а б Чассар Д., Шац Б. (2005). «[Антигонадротропная активность ацетата хлормадинона у женщин репродуктивного возраста]». Гинекология, акушерство и фертильность (на французском языке). 33 (1–2): 29–34. дои : 10.1016/j.gyobfe.2004.12.002 . ПМИД   15752663 .
  16. ^ Перейти обратно: а б Карп HJ (9 апреля 2015 г.). Прогестагены в акушерстве и гинекологии . Спрингер. стр. 37–38. ISBN  978-3-319-14385-9 . Первое производное прогестерона 17-ацетоксипрогестерон было разработано Шерингом в 1954 году, за ним последовал ацетат медроксипрогестерона в 1957 году. За ним последовали ацетат мегестрола и ацетат хлормадинона в 1959 году.
  17. ^ Перейти обратно: а б с Паттерсон Р. (21 декабря 2012 г.). Наркотики в судебном процессе: возмещение ущерба, связанного с лекарствами, отпускаемыми по рецепту и без рецепта . ЛексисNexis. стр. 184–. ISBN  978-0-327-18698-4 .
  18. ^ Перейти обратно: а б с д Бад Р., Финн Б.С., Тришлер Х (1999). Манифестирующая медицина: тела и машины . Тейлор и Фрэнсис. стр. 113–. ISBN  978-90-5702-408-5 .
  19. ^ Перейти обратно: а б Гордон Джей Ди (2007). Акушерство, гинекология и бесплодие: Справочник для врачей . Scrub Hill Press, Inc., стр. 229–. ISBN  978-0-9645467-7-6 .
  20. ^ Перейти обратно: а б с д и CH Лингеман (6 декабря 2012 г.). Канцерогенные гормоны . Springer Science & Business Media. стр. 149–. ISBN  978-3-642-81267-5 .
  21. ^ Перейти обратно: а б с д Стреффер С., Болт Х., Фоллесдал Д., Холл П., Хенгстлер Дж.Г., Джейкоб П. и др. (11 ноября 2013 г.). Воздействие малых доз в окружающую среду: взаимосвязь «доза-эффект» и оценка риска . Springer Science & Business Media. стр. 135–. ISBN  978-3-662-08422-9 .
  22. ^ Перейти обратно: а б Далленбах-Хеллвег Г (9 марта 2013 г.). Гистопатология эндометрия . Springer Science & Business Media. стр. 183–. ISBN  978-3-662-07788-7 .
  23. ^ Перейти обратно: а б с д Ганголли С.Д. (31 октября 2007 г.). Словарь веществ и их эффектов (ДОЗА) . Королевское химическое общество. стр. 250–251. ISBN  978-1-84755-754-4 .
  24. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Свитман, Шон С., изд. (2009). «Половые гормоны и их модуляторы» . Мартиндейл: Полный справочник лекарств (36-е изд.). Лондон: Фармацевтическая пресса. п. 2084. ИСБН  978-0-85369-840-1 .
  25. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к Друкманн Р. (апрель 2009 г.). «Профиль производного прогестерона хлормадинона ацетата - фармакодинамические свойства и терапевтическое применение». Контрацепция . 79 (4): 272–81. дои : 10.1016/j.contraception.2008.10.017 . ПМИД   19272496 .
  26. ^ Аронсон Дж. К. (21 февраля 2009 г.). Побочные эффекты эндокринных и метаболических препаратов Мейлера . Эльзевир. стр. 214–. ISBN  978-0-08-093292-7 .
  27. ^ Перейти обратно: а б Карузо С., Руголо С., Аньелло С., Романо М., Чианчи А. (декабрь 2009 г.). «Качество сексуальной жизни у гиперандрогенных женщин, принимающих пероральные контрацептивы, содержащие ацетат хлормадинона». Джей Секс Мед . 6 (12): 3376–84. дои : 10.1111/j.1743-6109.2009.01529.x . ПМИД   19832931 .
  28. ^ Гурди П., Башло А, Катто-Жонар С., Шаббер-Бюффе Н., Кристин-Мэтр С., Конар Дж., Фреденрих А., Гомпель А., Ламиш-Лоренцини Ф., Моро С., Плю-Бюро Г., Вамберг А., Вержес Б., Керлан. В. (ноябрь 2012 г.). «Гормональная контрацепция у женщин с риском сосудистых и метаболических нарушений: рекомендации Французского общества эндокринологии». Энн. Эндокринол. (Париж) . 73 (5): 469–87. дои : 10.1016/j.ando.2012.09.001 . ПМИД   23078975 .
  29. ^ Веннер П. (1992). «Мегестрола ацетат в лечении метастатического рака предстательной железы». Онкология . 49 Приложение 2 (2): 22–7. дои : 10.1159/000227123 . ПМИД   1461622 .
  30. ^ Габард Б., Эльснер П., Сурбер С., Треффель П. (28 июня 2011 г.). Дерматофармакология препаратов для местного применения: подход, ориентированный на разработку новых продуктов . Springer Science & Business Media. стр. 279–. ISBN  978-3-642-57145-9 .
  31. ^ Масумори Н. (май 2012 г.). «Состояние операции по смене пола при расстройстве гендерной идентичности в Японии». Межд. Дж. Урол . 19 (5): 402–14. дои : 10.1111/j.1442-2042.2012.02975.x . ПМИД   22372595 . S2CID   38888396 .
  32. ^ Котаке Т, Усами М, Аказа Х, Койсо К, Хомма Ю, Кавабе К, Асо Ю, Орикаса С, Симадзаки Дж, Исака С, Ёсида О, Хирао Ю, Окадзима Е, Найто С, Кумадзава Дж, Канетаке Х, Сайто Ю , Охи Ю, Охаши Ю (ноябрь 1999 г.). «Ацетат гозерелина с антиандрогеном или эстрогеном или без него в лечении пациентов с распространенным раком простаты: многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование в Японии. Исследовательская группа Золадекса» . Япония. Дж. Клин. Онкол . 29 (11): 562–70. дои : 10.1093/jjco/29.11.562 . ПМИД   10678560 .
  33. ^ Ёсида К., Такеучи С. (1995). «Предварительное лечение хлормадинона ацетатом устраняет всплеск тестостерона, вызванный аналогом рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона, и риск обострения заболевания у пациентов с метастатической карциномой простаты». Евро. Урол . 27 (3): 187–91. дои : 10.1159/000475158 . ПМИД   7541358 .
  34. ^ Перейти обратно: а б с Рабочая группа МАИР по оценке канцерогенных рисков для человека; Всемирная организация здравоохранения; Международное агентство по исследованию рака (2007). Комбинированные эстроген-прогестагенные контрацептивы и комбинированная эстроген-прогестагенная менопаузальная терапия . Всемирная организация здравоохранения. стр. 44, 434. ISBN.  978-92-832-1291-1 .
  35. ^ Берреби В. (20 ноября 2009 г.). Карманная диагностика и терапия: Практическое руководство от симптома до назначения . Редактор Армандо. стр. 534–. ISBN  978-2-84371-485-6 .
  36. ^ Беснар-Шарве С (21 октября 2014 г.). Гомеопатия и перименопауза . Издательство Grade, стр. 61–. ISBN  978-80-247-5191-7 .
  37. ^ Перейти обратно: а б с Энгель Дж., Клеманн А., Кучер Б., Райхерт Д. (14 мая 2014 г.). Фармацевтические субстанции, 5-е издание, 2009 г.: Синтез, патенты и применение наиболее важных API . Тиме. стр. 273–274. ISBN  978-3-13-179275-4 .
  38. ^ Лабхарт А. (6 декабря 2012 г.). Клиническая эндокринология: теория и практика . Springer Science & Business Media. стр. 575–. ISBN  978-3-642-96158-8 .
  39. ^ Гомес Васкес М., Наварра Амаюелас Р., Ламарка М., Бакедано Л., Ромеро Руис С., Вилар-Чека Е., Иньеста М.Д. (сентябрь 2011 г.). «Этинилэстрадиол/хлормадинона ацетат для применения при дерматологических заболеваниях» . Ам Дж Клин Дерматол . 12 (Приложение 1): 13–9. дои : 10.2165/1153875-S0-000000000-00000 . ПМЦ   7382652 . ПМИД   21895045 .
  40. ^ Шепард Т.Х., Лемир Р.Дж. (2004). Каталог тератогенных средств . Джу Пресс. стр. 80–. ISBN  978-0-8018-7953-1 .
  41. ^ Стерди Д.В. (2013). «Действительно ли прогестины необходимы в рамках комбинированной схемы ЗГТ?» (PDF) . Климактерический . 16 (Приложение 1): 79–84. дои : 10.3109/13697137.2013.803311 . ПМИД   23651281 . S2CID   21894200 .
  42. ^ Перейти обратно: а б Рабе Т., Фельдманн К., Хайнеманн Л., Руннебаум Б. (январь 1996 г.). «Ципротерона ацетат: гепато- или генотоксичен?». Препарат Саф . 14 (1): 25–38. дои : 10.2165/00002018-199614010-00004 . ПМИД   8713486 . S2CID   11589326 . В принципе, образование аддуктов ДНК не является уникальным для CPA. Аддукты ДНК в печени крыс были обнаружены также после инкубации in vitro с мегестролом и хлормадиноном, а также после воздействия in vivo как этих соединений, так и этинилэстрадиола. [8-11] Однако уровень аддукта, вырабатываемый хлормадиноном и мегестролом, примерно в 30–50 раз ниже, чем после CPA.[12] [...] с хлормадиноном [ацетатом] мы обнаружили 5 аденом печени, 5 очаговых узловых гиперплазий и 1 карциному печени.
  43. ^ Перейти обратно: а б Брамбилла Г., Мартелли А. (декабрь 2002 г.). «Являются ли некоторые прогестины генотоксичными канцерогенами для печени?». Мутат. Рез . 512 (2–3): 155–63. Бибкод : 2002MRRMR.512..155B . дои : 10.1016/S1383-5742(02)00047-9 . ПМИД   12464349 .
  44. ^ Перейти обратно: а б Вернер С., Кунц С., Бекуртс Т., Хайдеке К.Д., Вольф Т., Шварц Л.Р. (декабрь 1997 г.). «Образование ДНК-аддуктов ацетатом ципротерона и некоторыми структурными аналогами в первичных культурах гепатоцитов человека». Мутат. Рез . 395 (2–3): 179–87. Бибкод : 1997MRGTE.395..179W . дои : 10.1016/S1383-5718(97)00167-8 . ПМИД   9465929 .
  45. ^ Перейти обратно: а б с Мартелли А., Брамбилла Кампарт Г., Гиа М., Аллавена А., Мерето Е., Брамбилла Г. (март 1996 г.). «Индукция микроядер и инициирование ферментативно-измененных очагов в печени самок крыс, получавших ацетат ципротерона, ацетат хлормадинона или ацетат мегестрола» . Канцерогенез . 17 (3): 551–4. дои : 10.1093/carcin/17.3.551 . ПМИД   8631143 .
  46. ^ Мартелли А., Маттиоли Ф., Гиа М., Мерето Э., Брамбилла Г. (май 1996 г.). «Сравнительное исследование репарации ДНК, индуцированной ацетатом ципротерона, ацетатом хлормадинона и ацетатом мегестрола, в первичных культурах гепатоцитов человека и крысы» . Канцерогенез . 17 (5): 1153–6. дои : 10.1093/carcin/17.5.1153 . ПМИД   8640927 .
  47. ^ Сиддик, Ю.Х., Т. Бег и М. Афзал, 2008. Структурные взаимоотношения некоторых синтетических прогестинов и их генотоксические эффекты. В: «Последние тенденции в токсикологии», Сиддик, Ю.Х. (ред.). Transworld Research Network, Тривандрам, Керала, Индия, стр: 75-84. 978-81-7895-384-7
  48. ^ Попелье Г. (май 1973 г.). «[Лечение рака простаты гестагенами (перевод автора)]». Уролог А (на немецком языке). 12 (3): 134–9. ПМИД   4127418 .
  49. ^ Перейти обратно: а б с Лобо Р.А., Станчик ФЗ (май 1994 г.). «Новые знания в физиологии гормональных контрацептивов». Американский журнал акушерства и гинекологии . 170 (5, часть 2): 1499–1507. дои : 10.1016/S0002-9378(12)91807-4 . ПМИД   8178898 .
  50. ^ Элджер В. (1972). «Физиология и фармакология женской репродукции в аспекте контроля рождаемости». Обзоры физиологии, биохимии и экспериментальной фармакологии, том 67 . Ergebnisse der Physiologie Обзоры физиологии. Том. 67. стр. 69–168. дои : 10.1007/BFb0036328 . ISBN  3-540-05959-8 . ПМИД   4574573 .
  51. ^ Эдгрен Р.А., Стертевант FM (август 1976 г.). «Потенциальные возможности оральных контрацептивов». Американский журнал акушерства и гинекологии . 125 (8): 1029–1038. дои : 10.1016/0002-9378(76)90804-8 . ПМИД   952300 .
  52. ^ Перейти обратно: а б Бингель А.С., Бенуа П.С. (февраль 1973 г.). «Оральные контрацептивы: терапия против побочных реакций, с перспективой на будущее». Журнал фармацевтических наук . 62 (2): 179–200. дои : 10.1002/jps.2600620202 . ПМИД   4568621 .
  53. ^ Перейти обратно: а б Катаяма Т., Умеда К., Казама Т. (ноябрь 1986 г.). «[Гормональная среда и антиандрогенная терапия при доброкачественной гипертрофии предстательной железы]». Хиньокика Кийо (на японском языке). 32 (11): 1584–9. ПМИД   2435122 .
  54. ^ Ситрук-Уэр Р., Хусманн Ф., Тийссен Дж. Х., Скуби С.О., Фруццетти Ф., Ханкер Дж., Хубер Дж., Дракманн Р. (сентябрь 2004 г.). «Роль прогестинов с частичным антиандрогенным действием». Климактерический . 7 (3): 238–54. дои : 10.1080/13697130400001307 . ПМИД   15669548 . S2CID   23112620 .
  55. ^ Люти И.А., Бегин-ди-джей, Лабри Ф. (1988). «Андрогенная активность синтетических прогестинов и спиронолактона в культуре клеток андроген-чувствительной карциномы молочной железы мышей (Шионоги)». Дж. Стероидная биохимия . 31 (5): 845–52. дои : 10.1016/0022-4731(88)90295-6 . ПМИД   2462135 .
  56. ^ Перейти обратно: а б Член парламента Каррана, Вагстафф А.Дж. (2004). «Этинилэстрадиол/хлормадинона ацетат». Наркотики . 64 (7): 751–60, обсуждение 761–2. дои : 10.2165/00003495-200464070-00005 . ПМИД   15025547 . S2CID   815669 .
  57. ^ Томас Дж. А. (12 марта 1997 г.). Эндокринная токсикология, второе издание . ЦРК Пресс. стр. 152–. ISBN  978-1-4398-1048-4 .
  58. ^ Панай Н. (31 августа 2015 г.). Управление менопаузой . Издательство Кембриджского университета. стр. 126–. ISBN  978-1-107-45182-7 .
  59. ^ Лемке Т.Л., Уильямс Д.А. (24 января 2012 г.). Принципы медицинской химии Фоя . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 1404–. ISBN  978-1-60913-345-0 .
  60. ^ Перейти обратно: а б Нойбауэр Х., Ма Кью, Чжоу Дж., Юй К., Руан Х., Сигер Х., Фем Т., Муек А.О. (октябрь 2013 г.). «Возможная роль PGRMC1 в развитии рака молочной железы». Климактерический . 16 (5): 509–13. дои : 10.3109/13697137.2013.800038 . ПМИД   23758160 . S2CID   29808177 .
  61. ^ Траберт Б., Шерман М.Э., Каннан Н., Станчик Ф.З. (сентябрь 2019 г.). «Прогестерон и рак молочной железы» . Эндокр. Преподобный . 41 (2): 320–344. дои : 10.1210/endrev/bnz001 . ПМЦ   7156851 . ПМИД   31512725 .
  62. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час Элкс Дж. (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: Химические данные: Химические данные, структуры и библиография . Спрингер. стр. 247–. ISBN  978-1-4757-2085-3 .
  63. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м Список названий 2000 г.: Международный каталог лекарств . Тейлор и Фрэнсис США. 2000. с. 215. ИСБН  978-3-88763-075-1 . Проверено 29 мая 2012 г.
  64. ^ Издательство Уильяма Эндрю (22 октября 2013 г.). Энциклопедия фармацевтического производства, 3-е издание . Эльзевир. стр. 966–967. ISBN  978-0-8155-1856-3 .
  65. ^ Перейти обратно: а б Ринголд Х.Дж., Баттерс Э., Бауэрс А., Эдвардс Дж., Здерич Дж. (1959). «Стероиды. CXXVII.16-Гало-гестагенные агенты». Журнал Американского химического общества . 81 (13): 3485–3486. дои : 10.1021/ja01522a090 . ISSN   0002-7863 .
  66. ^ Лангбейн Г., Менцер Э., Мейер М., Весеманн Р. (1973). «Новый синтез 17-альфа-ацетокси-6-хлор-6-дегидропрогестерона (хлормадинона) на 3, 5, 6, 7-тетразамещенных промежуточных соединениях». Журнал практической химии . 315 (1): 8–22. дои : 10.1002/prac.19733150103 .
  67. ^ Форхерр Х (2 декабря 2012 г.). Грудь: морфология, физиология и лактация . Эльзевир Наука. стр. 123–. ISBN  978-0-323-15726-1 .
  68. ^ «Агентство США по международному развитию» (PDF) .
  69. ^ Сводный список продуктов, потребление и/или продажа которых были запрещены, изъяты, строго ограничены или не одобрены правительствами . Публикации Организации Объединенных Наций. 1983. стр. 52–53, 260. ISBN.  978-92-1-130230-1 . [ постоянная мертвая ссылка ]
  70. ^ Перейти обратно: а б Руннебаум БК, Рабе Т, Кизель Л (6 декабря 2012 г.). Женская контрацепция: последние новости и тенденции . Springer Science & Business Media. стр. 134–135. ISBN  978-3-642-73790-9 .
  71. ^ Грегуар А.Т. (13 марта 2013 г.). Противозачаточные стероиды: фармакология и безопасность . Springer Science & Business Media. стр. 381–. ISBN  978-1-4613-2241-2 .
  72. ^ Крафт, Х.Г., и Кислер, Х. (1966). Антиэстрогенная и антиандрогенная активность ацетата хлормадинона и родственных соединений. В Гормональные стероиды. Материалы Второго международного конгресса по гормональным стероидам, Милан. Выдержка Медика, Амстердам.
  73. ^ Перейти обратно: а б Хенцль М.Р. (1978). «Природные и синтетические женские половые гормоны». В Yen SS, Яффе Р.Б. (ред.). Репродуктивная эндокринология: физиология, патофизиология и клиническое ведение . WB Saunders Co., стр. 421–468. ISBN  978-0721696256 .
  74. ^ Перейти обратно: а б с «Продукты Microromedex: пожалуйста, войдите» .
  75. ^ Перейти обратно: а б Унзайтиг В., ван Лунсен Р.Х. (15 февраля 2000 г.). Выбор контрацептивов и реалии: материалы 5-го конгресса Европейского общества контрацепции . ЦРК Пресс. стр. 73–. ISBN  978-1-85070-067-8 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Chlormadinone_acetate&oldid=1231519358"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 71c5d131a2260d73aabc9c74b9d94395__1719590100
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/71/95/71c5d131a2260d73aabc9c74b9d94395.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Chlormadinone acetate - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)