Бенортерон
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | СКФ-7690; ФК-612; 17α-метил- В -нортестостерон; 17α-Метил- Б -норандрост-4-ен-17β-ол-3-он |
| Маршруты администрация | Внутрь , местно [ 1 ] |
| Класс препарата | Стероидный антиандроген |
| код АТС |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 19 Н 28 О 2 |
| Молярная масса | 288.431 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Бенортерон , также известный под своим кодовым названием SKF-7690 и как 17α-метил- B -нортестостерон , представляет собой стероидный антиандроген , который изучался на предмет потенциального медицинского применения, но никогда не поступал на рынок. [ 2 ] [ 3 ] Это был первый известный антиандроген, изучавшийся на людях. [ 1 ] Его принимают внутрь или наносят на кожу . [ 1 ]
Фармакология
[ редактировать ]Фармакодинамика
[ редактировать ]Бенортерон является антиандрогеном или антагонистом андрогенного рецептора (АР), мишени андрогенных биологической половых гормонов тестостерона и дигидротестостерона . [ 3 ] В одном исследовании было обнаружено, что сродство бенортерона к AR примерно в 5 раз выше, чем у ацетата ципротерона в простаты цитозоле крысы ; Значения K i составляли 0,7 нМ для бенортерона и 3,7 нМ для ацетата ципротерона, что составляло 243% и 46% от значений тестостерона (K i = 1,7 нМ) соответственно. [ 4 ] [ 5 ] Однако другое исследование показало, что бенортерон имеет только 11% сродства дигидротестостерона к андрогенным рецепторам. [ 4 ] Несмотря на то, что бенортерон является антиандрогеном, на самом деле он является очень слабым частичным агонистом АР и, как сообщается, обладает слабой андрогенной активностью. [ 6 ] То же самое относится и к ципротерону ацетату и другим стероидным антиандрогенам. [ 7 ] [ 8 ]
В отличие от некоторых других стероидных антиандрогенов, таких как ципротерона ацетат, бенортерон не является также прогестагеном , а описывается как селективный и чистый антагонист АР, подобно нестероидным антиандрогенам, таким как флутамид и бикалутамид . [ 9 ] [ 3 ] Однако, хотя бенортерон не описывается как прогестаген, было обнаружено, что он вызывает «сильно вариабельное снижение уровня тестостерона в плазме», что указывает на его слабые антигонадотропные эффекты. [ 3 ] [ 10 ] Причины этого неясны, поскольку другие чистые антиандрогены, такие как ципротерон ( не ципротерона ацетат) и флутамид, не делают этого, а вместо этого вызывают последовательное повышение уровня тестостерона. [ 11 ] Однако примечательно, что анаболический стероид метилтестостерон , от которого бенортерон отличается по химической структуре только удалением углерода атома в кольце B, ароматизируется в эстроген метилэстрадиол и обладает мощной эстрогенной активностью. [ 12 ] Эстрогены обладают антигонадотропным действием, подобно андрогенам и прогестагенам, и также способны подавлять уровень тестостерона. [ 13 ] В соответствии с этим было описано соединение, соответствующее ароматизированной форме бенортерона, 17α-метил- В -ноэстрадиола, и сообщалось, что оно обладает эстрогенной активностью, хотя ароматизация бенортерона не оценивалась. [ 14 ]
Несколько исследований показали, что уровень протромбина снизился на 50% у некоторых пациентов, принимавших бенортерон, хотя причинно-следственная связь между этим изменением и бенортероном не была доказана. [ 3 ]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Бенортерон активен при пероральном и местном применении и изучался при обоих способах введения . [ 1 ]
Химия
[ редактировать ]Бенортерон, также известный как 17α-метил- B -нортестостерон или как 17α-метил- B -норандрост-4-ен-17β-ол-3-он, представляет синтетический андростана стероид и производное тестостерона собой . [ 2 ] В частности, это С17α метил и В - нор аналог тестостерона и В -нор аналог метилтестостерона . [ 2 ] Другие стероидные антиандрогены, производные тестостерона, включают абиратерона ацетат , BOMT , делантерон , диеногест , галетерон , метогест , мифепристон , оксендолон , ростеролон , топтерон , триметилтриенолон и занотерон , в то время как прогестерона стероидные антиандрогены, производные , включают такие примеры, как ципротерон и ципротерон. ацетат . [ 2 ]
История
[ редактировать ]Бенортерон был разработан в конце 1950-х годов, впервые сообщалось об его антиандрогенной активности в 1964 году и исследовался в клинических испытаниях в середине-конце 1960-х годов. [ 2 ] [ 1 ] [ 6 ] Это был первый известный антиандроген, изучавшийся на людях. [ 1 ] Установлена эффективность препарата при лечении акне , себореи и гирсутизма у женщин. [ 3 ] [ 15 ] [ 16 ] Кроме того, в отличие от прогестагенных антиандрогенов, таких как ципротерона ацетат, он редко вызывал побочные эффекты у женщин и не влиял на менструацию . [ 3 ] Однако у мужчин бенортерон не был эффективен при акне и вызывал высокий уровень гинекомастии (у 12 из 13 или 92% молодых мужчин, получавших бенортерон в дозе от 75 до 300 мг/день). [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] Вскоре после обнаружения этого побочного эффекта он был исключен из клинических исследований. [ 3 ] [ 1 ] Впоследствии вместо него был разработан ципротерона ацетат, который значительно снижает риск гинекомастии благодаря сопутствующему прогестагенному и антигонадотропному действию (что приводит к подавлению уровня эстрогена), который был представлен для медицинского использования в 1973 году. [ 20 ] Кроме того, в 1969 году было обнаружено, что спиронолактон, стероидный антиминералокортикоид , который был введен в медицинское применение в 1959 году, обладает мощной антиандрогенной активностью и стал широко использоваться в клинической практике в качестве антиандрогена после его первого применения при андрогензависимых состояниях в 1978 году. [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]
Общество и культура
[ редактировать ]Общие имена
[ редактировать ]Бенортерон — это непатентованное название препарата, а также его по МНН и USAN . [ 2 ] Он также известен под кодовыми названиями своих разработок SKF-7690 и FC-612 . [ 2 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж г Джейкобс Х.С. (1979). Достижения в гинекологической эндокринологии: материалы Шестой исследовательской группы Королевского колледжа акушеров и гинекологов, 18 и 19 октября 1978 г. Колледж. п. 367. ИСБН 978-0-87489-225-3 .
Ограниченный клинический опыт также имеется в отношении бенортерона, первого антиандрогена, опробованного на человеке, и свободного ципротерона. В конце шестидесятых годов сообщалось, что бенортерон дал многообещающие результаты у 93 андрогенизированных женщин, но вскоре был исключен из клинических испытаний, главным образом из-за развития гинекомастии у мужчин. Большим преимуществом по сравнению с CPA является то, что он эффективен не только при пероральном, но и местном применении. С другой стороны, свободный ципротерон не имел клинической ценности по причинам, которые здесь не обсуждаются. Таким образом, у нас остается CPA как единственный антиандроген, который уже присутствует на рынке в нескольких странах.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Элкс Дж. (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: Химические данные: Химические данные, структуры и библиография . Спрингер. стр. 129–. ISBN 978-1-4757-2085-3 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час Граф К.Дж., Браттон Дж., Нойманн Ф. (27 ноября 2013 г.). «Клиническое использование антиандрогенов (кроме гиперсексуальности и сексуальных отклонений)» . В работе Хьюз А., Хасан С.Х., Эртель Г.В., Восс Х.Э., Банер Ф., Нойманн Ф. и др. (ред.). Андрогены II и антиандрогены / Андрогены II и антиандрогены . Springer Science & Business Media. стр. 491–492, 516–517, 523. ISBN. 978-3-642-80859-3 .
- ^ Jump up to: а б Тиндалл DJ, Чанг Чанг, Лобль Т.Дж., Каннингем Г.Р. (1984). «Антагонисты андрогенов в тканях-мишенях андрогенов». Фармакология и терапия . 24 (3): 367–400. дои : 10.1016/0163-7258(84)90010-X . ПМИД 6205409 .
- ^ Старка Л., Сулцова Дж., Броулик П.Д., Йошка Дж., Файкос Дж., Доскоцил М. (сентябрь 1977 г.). «Скрининг антиандрогенной активности некоторых производных 4,5-цикло-А-гомо-В-нор- и андростана». Журнал биохимии стероидов . 8 (9): 939–941. дои : 10.1016/0022-4731(77)90190-X . ПМИД 916678 .
- ^ Jump up to: а б Приа С.Д., Гринблатт Р.Б., Махеш В.Б. (апрель 1969 г.). «Антиандроген при акне и идиопатическом гирсутизме» . Журнал исследовательской дерматологии . 52 (4): 348–350. дои : 10.1038/jid.1969.58 . ПМИД 4238084 .
- ^ Фигг В.Д., Чау Ч.С., Смолл Э.Дж. (14 сентября 2010 г.). Лекарственное управление при раке простаты . Springer Science & Business Media. стр. 71–. ISBN 978-1-60327-829-4 .
- ^ Фриц М.А., Сперофф Л. (2011). Клиническая гинекологическая эндокринология и бесплодие . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 80–. ISBN 978-0-7817-7968-5 .
- ^ Сондерс Х.Л., Холден К., Кервин Дж.Ф. (1964). «Антиандрогенная активность 17α-метил-B-нортестостерона (SK&F 7690)». Стероиды . 3 (6): 687–698. дои : 10.1016/0039-128X(64)90117-5 . ISSN 0039-128X .
- ^ Махеш В.Б. (январь 2012 г.). «Гирсутизм, вирилизм, поликистоз яичников и система обратной связи стероид-гонадотропин: ретроспектива карьеры» . Американский журнал физиологии. Эндокринология и обмен веществ . 302 (1): E4–E18. дои : 10.1152/ajpendo.00488.2011 . ПМК 3328092 . ПМИД 22028409 .
- ^ Беккер К.Л. (2001). Принципы и практика эндокринологии и обмена веществ . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 1196–. ISBN 978-0-7817-1750-2 .
- ^ Ллевеллин В. (2011). Анаболики . ООО «Молекулярное питание». стр. 533–. ISBN 978-0-9828280-1-4 .
- ^ Эттель М. (6 декабря 2012 г.). «Эстрогены и антиэстрогены у мужчин» . В Эттель М., Шиллингер Э. (ред.). Эстрогены и антиэстрогены II: фармакология и клиническое применение эстрогенов и антиэстрогенов . Springer Science & Business Media. стр. 505–574 (543). ISBN 978-3-642-60107-1 .
- ^ US 3377361 , Fare LR, Kerwin JR, Kinney RW, «B-ноэстрогены», выдан 9 апреля 1968 г., передан компании Smith Kline and French Laboratories Ltd.
- ^ Сарате А., Махеш В.Б., Гринблатт Р.Б. (декабрь 1966 г.). «Влияние антиандрогена 17-альфа-метил-В-нортестостерона на прыщи и гирсутизм». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 26 (12): 1394–1398. doi : 10.1210/jcem-26-12-1394 . ПМИД 4225258 .
- ^ Орфанос CE, Хаппл Р. (1990). Волосы и их болезни . Springer Science & Business Media. стр. 1195–. ISBN 978-3-642-74612-3 .
- ^ Хаммерштейн Дж (1990). «Антиандрогены: клинические аспекты». Волосы и их болезни . Спрингер. стр. 827–886. дои : 10.1007/978-3-642-74612-3_35 . ISBN 978-3-642-74614-7 .
- ^ Каплан Р.М. (сентябрь 1967 г.). «Гинекомастия от неэстрогенного антиандрогена». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 27 (9): 1348–1349. doi : 10.1210/jcem-27-9-1348 . ПМИД 4227085 .
- ^ Собриньо Л.Г., Касе Н., Грант Дж.А. (октябрь 1971 г.). «Спонтанный пубертатный рост груди у кастрированной пациентки с синдромом тестикулярной феминизации» . Йельский журнал биологии и медицины . 44 (2): 225–229. ПМК 2591727 . ПМИД 5123057 .
- ^ Издательство Уильяма Эндрю (22 октября 2013 г.). Энциклопедия фармацевтического производства, 3-е издание . Эльзевир. стр. 1182–. ISBN 978-0-8155-1856-3 .
- ^ Стилман С.Л., Брукс-младший, Морган Э.Р., Патанелли DJ (октябрь 1969 г.). «Антиандрогенная активность спиронолактона». Стероиды . 14 (4): 449–450. дои : 10.1016/S0039-128X(69)80007-3 . ПМИД 5344274 .
- ^ Обер К.П., Хеннесси Дж.Ф. (ноябрь 1978 г.). «Терапия спиронолактоном гирсутизма у гиперандрогенных женщин». Анналы внутренней медицины . 89 (5, часть 1): 643–644. дои : 10.7326/0003-4819-89-5-643 . ПМИД 717935 .
- ^ Кертис М., Антоневич Л., Линарес С.Т. (2014). Гинекологический кабинет Гласса . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 47–. ISBN 978-1-60831-820-9 .