Ципротерон
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | Ш-80881; Ш-881; НСК-758636; 1α,2α-Метилен-6-хлор-17α-гидрокси-δ 6 -прогестерон; 1α,2α-Метилен-6-хлор-17α-гидроксипрегна-4,6-диен-3,20-дион |
| Маршруты администрация | Внутрь , местно |
| Класс препарата | Стероидный антиандроген |
| код АТС | |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.218.313 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C22H27ClOC22H27ClO3 |
| Молярная масса | 374.91 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| (проверять) | |
Ципротерон , также известный под кодовым названием SH-80881 , представляет собой стероидный антиандроген , который изучался в 1960-х и 1970-х годах, но так и не был представлен для медицинского применения. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Это предшественник ципротерона ацетата (ЦПА), антиандрогена, прогестина и антигонадотропина , который был введен вместо ципротерона и широко используется в качестве лекарства. [ 1 ] [ 2 ] Ципротерон и CPA были одними из первых разработанных антиандрогенов. [ 4 ]
Термин «ципротерон» часто используется как синоним и сокращение для ципротерона ацетата , и когда этот термин встречается, почти всегда, что сбивает с толку, имеется в виду CPA, а не собственно ципротерон. Сам ципротерон, в отличие от CPA, никогда не использовался в медицинских целях и, следовательно, не доступен в качестве лекарства.
Фармакология
[ редактировать ]Фармакодинамика
[ редактировать ]Антиандрогенная активность
[ редактировать ]Ципротерон является мощным антиандрогеном, подобно CPA. [ 5 ] [ 6 ] Однако его эффективность как антагониста андрогенных рецепторов (АР) примерно в три раза ниже, чем у CPA. [ 6 ] Как и CPA, ципротерон на самом деле является слабым частичным агонистом обладает как антиандрогенной, так и андрогенной активностью. AR и, следовательно, в некоторых контекстах [ 7 ] В отличие от CPA (который является сильнодействующим прогестагеном ), ципротерон является чистым антиандрогеном. [ 3 ] и практически лишен прогестагенной активности. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] Как таковой, он не является антигонадотропином и на самом деле является прогонадотропным у мужчин, повышая уровни гонадотропина и тестостерона за счет ингибирования AR-опосредованной отрицательной обратной связи на оси гипоталамус-гипофиз-гонады . [ 5 ] [ 11 ] [ 12 ]
Было обнаружено, что благодаря своему прогонадотропному действию на самцов ципротерон, в отличие от CPA, у самцов грызунов увеличивает массу яичек , увеличивает общее количество сперматогоний типа А , увеличивает общее количество клеток Сертоли , [ 13 ] гиперстимулировать клетки Лейдига и практически не влиять на сперматогенез . И наоборот, у самцов грызунов также сообщалось, что спермиогенез ингибируется, а масса дополнительных половых желез (например, предстательной железы , семенных пузырьков ) и фертильность заметно снижаются, хотя и с быстрым восстановлением изменений после прекращения лечения. [ 12 ] В любом случае считается, что препарат не является эффективным антисперматогенным средством, тогда как CPA эффективен. [ 14 ] Также в отличие от CPA, из-за отсутствия у него прогестагенной и антигонадотропной активности, ципротерон не подавляет овуляцию у женщин. [ 3 ] [ 15 ]
Другая деятельность
[ редактировать ]И CPA, и, в меньшей степени, ципротерон обладают слабой глюкокортикоидной активностью и подавляют массу надпочечников и селезенки у животных, при этом CPA имеет примерно одну пятую эффективность преднизолона у мышей. [ 8 ] [ 16 ] В отличие от CPA, ципротерон, по-видимому, демонстрирует некоторое ингибирование 17β-гидроксистероиддегидрогеназы и 5α-редуктазы in vitro . [ 6 ] В отличие от CPA, ципротерон не проявляет сродства к опиоидным рецепторам . [ 17 ]
Химия
[ редактировать ]Ципротерон, также известный как 1α,2α-метилен-6-хлор-17α-гидрокси-δ. 6 -6-хлор-17α-гидроксипрегна-4,6-диен-3,20-дион представляет собой синтетический прегнановый стероид и производное прогестерона -прогестерон или 1α,2α- метилен . [ 1 ] [ 2 ] Это свободный спирт или 17α- деацетилированный аналог CPA. [ 1 ] [ 2 ]
История
[ редактировать ]Ципротерон вместе с CPA был впервые запатентован в 1962 году. [ 18 ] с последующими патентами в 1963 и 1965 годах. [ 1 ] Клинически его изучали в период с 1967 по 1972 год. [ 19 ] [ 20 ] В отличие от CPA, препарат никогда не продавался для медицинского использования. [ 1 ] [ 2 ] Ципротерон был первым разработанным чистым антиандрогеном. [ 21 ] с другими близкими примерами этого класса, включая стероидные антиандрогены бенортерон и BOMT, а также нестероидный антиандроген флутамид . [ 4 ]
Общество и культура
[ редактировать ]Общие имена
[ редактировать ]Ципротерон — это непатентованное название препарата и его по МНН . [ 1 ] [ 2 ] Он также известен под кодовыми названиями SH-80881 и SH-881. [ 1 ] [ 2 ]
Исследовать
[ редактировать ]В клинических исследованиях было обнаружено, что ципротерон гораздо менее мощный и эффективный антиандроген, чем CPA, вероятно, в значительной степени из-за отсутствия у него сопутствующего антигонадотропного действия. [ 3 ] Ципротерон изучался в качестве средства лечения преждевременного полового созревания , но значительного улучшения не наблюдалось. Бирихом (1970, 1971) [ 22 ] У мужчин ципротерон в дозе 100 мг/день оказался довольно неэффективным при лечении акне , что, как предполагалось, было связано с его прогонадотропным действием у мужчин и противодействием его антиандрогенной активности. [ 3 ] [ 23 ] Однако у женщин, у которых уровень тестостерона гораздо ниже и у которых препарат не обладает прогонадотропной активностью, пероральный прием ципротерона в дозе 100–200 мг/день был эффективен для снижения выработки кожного сала у всех пациенток уже через 2–4 недели после начала лечения. . [ 3 ] Напротив, местное применение ципротерона было гораздо менее эффективным и едва превосходило плацебо . [ 3 ]
Другое исследование показало неутешительные результаты применения ципротерона в дозе 100 мг/день для снижения выработки кожного сала у женщин с гиперандрогенией . [ 3 ] Аналогичным образом, препарат показал неутешительные результаты при лечении гирсутизма у женщин: заметное уменьшение количества волос наблюдалось лишь в ограниченном проценте случаев. [ 3 ] В том же исследовании уменьшение прыщей было лучше, но явно хуже, чем при использовании CPA, и только улучшение себореи считалось удовлетворительным. [ 3 ] Добавление пероральных контрацептивов к ципротерону привело к несколько лучшему улучшению состояния при акне и себорее по сравнению с приемом только ципротерона. [ 3 ] По словам Джейкобса (1979), «[ципротерон] оказался не имеющим клинической ценности по причинам, которые не могут быть здесь обсуждены». [ 24 ] В любом случае ципротерон хорошо переносится пациентами в дозах до 300 мг/сут. [ 3 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж г час Элкс Дж. (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: Химические данные: Химические данные, структуры и библиография . Спрингер. стр. 339–. ISBN 978-1-4757-2085-3 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Список названий 2000 г.: Международный каталог лекарств . Тейлор и Фрэнсис США. 2000. с. 289. ИСБН 978-3-88763-075-1 . Проверено 29 мая 2012 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л Орфанос CE, Хаппл Р. (1990). Волосы и их болезни . Springer Science & Business Media. стр. 1197–. ISBN 978-3-642-74612-3 .
- ^ Jump up to: а б Шредер Ф.Х., Радлмайер А. (2009). «Стероидные антиандрогены». В Jordan VC, Ферр Би Джей (ред.). Гормональная терапия при раке молочной железы и простаты . Открытие и разработка лекарств от рака. Хумана Пресс. стр. 325–346 . дои : 10.1007/978-1-59259-152-7_15 . ISBN 978-1-60761-471-5 .
Прогестагенный эффект [CPA] связан с наличием ацетильной группы в положении C17 стероида. Следовательно, свободный спирт CPA, ципротерон, лишенный ацетильной группы, лишен прогестагенных свойств. Однако он все же проявляет антиандрогенную активность, хотя и менее выраженную, чем CPA. Следовательно, ципротерон стал первым соединением, попадающим в хорошо известный сегодня класс чистых антиандрогенов.
- ^ Jump up to: а б Мольц Л., Рёммлер А., Шварц У., Хаммерштейн Дж. (1978). «Влияние ципротерона ацетата (CPA) на высвобождение гонадотропинов гипофизом и на секрецию андрогенов до и после тестов двойной стимуляции ЛГ-РГ у мужчин» . Международный журнал андрологии . 1 (с2б): 713–719. дои : 10.1111/j.1365-2605.1978.tb00518.x . ISSN 0105-6263 .
[...] Хаммерштейн 1977). Это соображение основано на том факте, что свободный ципротерон является мощным антиандрогеном без антигонадотропной активности и, следовательно, вызывает увеличение гонадотропинов и андрогенов (Graf et al. 1974). В [...]
- ^ Jump up to: а б с Георгий Е.П., Ширли И.М., Грант Дж.К., Стюарт Дж.К. (март 1973 г.). «Динамика андрогенов in vitro в предстательной железе человека. Эффект ципротерона и ципротерона ацетата» . Биохимический журнал . 132 (3): 465–474. дои : 10.1042/bj1320465 . ПМК 1177610 . ПМИД 4125095 .
Ципротерон (6-хлор-17-гидрокси-1,2α-метиленпрегна-4,6-диен-3,20-дион) и ципротерона ацетат (17-ацетокси-6-хлор-1,2α-метилен-прегна-4, 6-диен-3,20-дион) являются мощными антиандрогенами, оказывающими множественное действие на многие виды. Ципротерона ацетат обладает в три раза большей антиандрогенной активностью, чем ципротерон, а также обладает некоторыми гестагенными свойствами (обзор см. Neumann et al., 1970). [...] Ципротерон, по-видимому, снижает активность 17α-гидроксистероиддегидрогеназы и 5α-стероидредуктазы в простате человека in vitro, как это происходит в семенниках и печени крыс (Breuer & Hoffmann, 1967; Hoffmann & Breuer, 1968; Денеф и др., 1968). Ципротерона ацетат, по-видимому, не оказывал прямого влияния на активность этих двух ферментов.
- ^ Сойер Ч., Горский Р.А. (1971). Стероидные гормоны и функция мозга . Издательство Калифорнийского университета. стр. 366–. ISBN 978-0-520-01887-7 .
- ^ Jump up to: а б Хьюз А., Хасан С.Х., Эртель Г.В., Восс Х.Э., Банер Ф., Нойманн Ф. и др. (27 ноября 2013 г.). Андрогены II и антиандрогены / Андрогены II и антиандрогены . Springer Science & Business Media. стр. 279–. ISBN 978-3-642-80859-3 .
Единственное химическое различие между ципротероном и ципротерона ацетатом состоит в наличии свободной или этерифицированной гидроксильной группы при С17, но это различие объясняет глубокие различия в механизме действия и возможностях применения в интактном организме. Оба стероида являются высокоактивными антиандрогенами при любом пути введения, ацетат обладает большей антиандрогенной активностью, чем свободный алкоголь. За исключением незначительного угнетающего действия на надпочечники, ципротерон не оказывает других побочных действий, не связанных с антиандрогенностью. Поэтому его назвали «чистым антиандрогеном». Ципротерона ацетат обладает еще одним важным дополнительным действием: это один из самых сильных гестагенов, когда-либо синтезированных [23, 70, 32, 77], [...]
- ^ Хаммерштейн Дж (1981). «Антиандрогены — основные концепции лечения». Исследование волос . стр. 330–335. дои : 10.1007/978-3-642-81650-5_49 . ISBN 978-3-642-81652-9 .
В отличие от бенортерона, свободного ципротерона и флутамида, CPA не является чистым антиандрогеном. Фактически, это один из самых мощных известных прогестагенов, и по сравнению с этим действием он является относительно слабым антиандрогеном и еще более слабым антигонадотропином.
- ^ Спона Дж., Шнайдер В.Х., Биглмайер С., Шредер Р., Пиркер Р. (1979). «Подавление овуляции различными дозами левоноргестрела и других прогестагенов: клинические и экспериментальные исследования». Дополнение Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica . 88 (с88): 7–15. дои : 10.3109/00016347909157223 . ПМИД 393050 . S2CID 30486799 .
Ципротерон, который обладает очень слабой биологической прогестагенной активностью, проявляет низкое сродство к рецептору прогестагена (таблица I).
- ^ Jump up to: а б Лабхарт А. (6 декабря 2012 г.). Клиническая эндокринология: теория и практика . Springer Science & Business Media. стр. 473–. ISBN 978-3-642-96158-8 .
Ципротерона ацетат в 250 и 3330 раз сильнее гестагенного агента, чем прогестерон и ципротероновый спирт (10< соответственно (анализ Клауберга). [...] Чистые антиандрогены, такие как ципротерон, блокируют рецепторы системы отрицательной обратной связи. В результате происходит неингибированная секреция рилизинг-факторов и повышенная выработка гонадотропинов, так что тормозящее действие на эндоорганы может быть в конечном итоге преодолено за счет избыточной продукции тестостерона (Neumann, 1971, однако, ацетат ципротерона, обладая выраженным прогестагенным действием, ингибирует выработку тестостерона). высвобождение ЛГ и ФСГ одновременно и, таким образом, оказывает длительный антиандрогенный эффект (Neumann, 1970). Так, ципротерон приводит к увеличению ЛГ, тогда как ципротерон ацетат ингибирует как ЛГ, так и ФСГ.
- ^ Jump up to: а б Стейнбек Х., Меринг М., Нойманн Ф. (июль 1971 г.). «Сравнение влияния ципротерона, ципротерона ацетата и эстрадиола на функцию яичек, добавочные половые железы и фертильность в долгосрочном исследовании на крысах» . Журнал репродукции и фертильности . 26 (1): 65–76. дои : 10.1530/jrf.0.0260065 . ПМИД 5091295 .
- ^ Вигье-Мартинес MC, Хошеро Де Ревье MT (1977). «Сравнительное действие ципротерона и ципротерона ацетата на уровни гонадотропинов в гипофизе и плазме, мужских половых путях и сперматогенезе у растущих крыс» (PDF) . Анналы биологии животных, биохимии и биофизики . 17 (6): 1069–1076. дои : 10.1051/rnd:19770814 .
- ^ Юинг Л.Л., Робэр Б. (1978). «Эндогенные антисперматогенные средства: перспективы мужской контрацепции». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 18 (1): 167–187. дои : 10.1146/annurev.pa.18.040178.001123 . ПМИД 206192 .
Ципротерон (6-хлор-17а-гидрокси-1а,2а-метилен-прегна-4,6-диен-3,20-дион) и ципротерона ацетат получили значительное внимание как антисперматогенные вещества. Ципротерон, обладающий лишь слабыми антигонадотропными свойствами, оказался плохим антисперматогенным средством (42). Напротив, ципротерона ацетат, который ингибирует секрецию гонадотропинов, оказался антисперматогенным средством (142).
- ^ Стюарт М.Э., Почи Ч.Е. (апрель 1978 г.). «Антиандрогены и кожа». Международный журнал дерматологии . 17 (3): 167–179. дои : 10.1111/j.1365-4362.1978.tb06057.x . ПМИД 148431 . S2CID 43649686 .
В то время как CPA, вероятно, подавляет овуляцию, ципротерон, который не обладает прогестагенной активностью, этого не делает!8,72
- ^ Броулик П.Д., Старка Л. (ноябрь 1975 г.). «Кортикостероидоподобный эффект ципротерона и ацетата ципротерона у мышей». Эксперименты . 31 (11): 1364–1365. дои : 10.1007/bf01945829 . ПМИД 1204803 . S2CID 11452300 .
- ^ Гутьеррес М., Менендес Л., Бриева Р., Идальго А., Баамонде А. (ноябрь 1998 г.). «Различные типы стероидов ингибируют связывание [3H] дипренорфина в мембранах головного мозга мышей». Общая фармакология . 31 (5): 747–751. дои : 10.1016/s0306-3623(98)00110-4 . ПМИД 9809473 .
- ^ Патент США 3 234 093.
- ^ Апостолакис М., Тамм Дж., Фойгт К.Д. (1967). «Биохимические и клинические исследования ципротерона». Европейский журнал эндокринологии . 56 (1 дополнение): S56. дои : 10.1530/acta.0.056S056 . ISSN 0804-4643 .
- ^ Уолш ПК, Свердлов Р.С., Оделл В.Д. (июнь 1972 г.). «Ципротерон: влияние на гонадотропины сыворотки у мужчин». Эндокринология . 90 (6): 1655–1659. дои : 10.1210/эндо-90-6-1655 . ПМИД 5020316 .
- ^ Крейг Дж.В., Ферр Б.Дж. (5 февраля 2010 г.). Гормональная терапия при раке молочной железы и простаты . Springer Science & Business Media. стр. 326–. ISBN 978-1-59259-152-7 .
- ^ Рейгер К., Хюэнгес Р., Гупта Д., Бирих Дж.Р. (октябрь 1973 г.). «Лечение преждевременного полового созревания ципротерона ацетатом». Акта Эндокринологика . 74 (2): 399–408. дои : 10.1530/acta.0.0740399 . ПМИД 4270254 .
Свободный ципротерон впервые был опробован в качестве терапии преждевременного полового созревания Бирихом (1970, 1971). Результаты, однако, не показали какого-либо существенного улучшения.
- ^ Распе Г (1969). Семинар Шеринга по метаболизму стероидов: «in vitro против in vivo». . Пергамон Пресс. ISBN 9780080175447 .
[...] В этом исследовании несколько нормальных добровольцев мужского пола получали 100 мг свободного ципротерона в день в течение трех недель. Выработку кожного сала измеряли методом Страуфи-Почи до лечения и 7, 10, 11, 15, 18, [...]
- ^ Джейкобс Х.С. (1979). Достижения в гинекологической эндокринологии: материалы Шестой исследовательской группы Королевского колледжа акушеров и гинекологов, 18 и 19 октября 1978 г. Великобритания \): Королевский колледж акушеров и гинекологов. п. 367. ИСБН 978-0-87489-225-3 .
Ограниченный клинический опыт также имеется в отношении бенортерона, первого антиандрогена, опробованного на человеке, и свободного ципротерона. В конце шестидесятых годов сообщалось, что бенортерон дал многообещающие результаты у 93 андрогенизированных женщин, но вскоре был исключен из клинических испытаний, главным образом из-за развития гинекомастии у мужчин. Большим преимуществом по сравнению с CPA является то, что он эффективен не только при пероральном, но и местном применении. С другой стороны, свободный ципротерон не имел клинической ценности по причинам, которые здесь не обсуждаются. Таким образом, у нас остается CPA как единственный антиандроген, который уже присутствует на рынке в нескольких странах.
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Хьюз А., Хасан С.Х., Эртель Г.В., Восс Х.Э., Банер Ф., Нойманн Ф. и др. (27 ноября 2013 г.). Андрогены II и антиандрогены / Андрогены II и антиандрогены . Springer Science & Business Media. стр. 241–545. ISBN 978-3-642-80859-3 .