Онапристон
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | ЗК-89299; ЗК-299; АР-18; ИВВ-1001; 11β-(4-(Диметиламино)фенил)-17α-гидрокси-17β-(3-гидроксипропил)-13α-эстра-4,9-диен-3-он |
| Класс препарата | Антипрогестаген |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.233.493 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 29 Н 39 Н О 3 |
| Молярная масса | 449.635 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Онапристон ( МНН ) (кодовые названия разработки ZK-89299 , ZK-299 ) представляет собой синтетический стероидный . антипрогестаген с дополнительной антиглюкокортикоидной активностью, разработанный Шерингом [ 1 ] и описан в 1984 году, но никогда не поступал в продажу. [ 2 ] [ 3 ] Это тихий антагонист рецептора прогестерона в отличие от родственного антипрогестагена мифепристона (который является слабым частичным агонистом рецептора (ПР) , ). [ 4 ] Более того, по сравнению с мифепристоном онапристон обладает меньшей антиглюкокортикоидной активностью, проявляет небольшую антиандрогенную активность и имеет в 10–30 раз большую эффективность в качестве антипрогестагена. [ 4 ] Препарат находился в стадии разработки для клинического применения, например, для лечения рака молочной железы и в качестве эндометрия противозачаточного средства для , но был прекращен во время III фазы клинических испытаний в 1995 году из-за обнаружения нарушений функции печени у большинства пациенток. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]
Было обнаружено, что онапристон эффективен при лечении рака молочной железы . [ 8 ] [ 5 ] [ 9 ]
По состоянию на 2016 год онапристон вновь появился и находится в стадии разработки для лечения рака простаты , в настоящее время проходит II фазу клинических испытаний . [ 10 ] Он также находился в стадии разработки для лечения рака эндометрия , рака молочной железы, рака яичников и рака матки , но был прекращен из-за этих показаний в пользу сосредоточения внимания на раке простаты. [ 10 ]
Синтез
[ редактировать ]
Реакция стероидного производного (1) и реактива Гриньяра 4-(диметиламино)фенилмагнийбромида (2) дает (3) путем винилологического присоединения к эпоксиду . Окисление спиртовой группы пятичленного цикла до кетона дает соединение (4). Облучение этого материала ртутной лампой в течение 16 минут приводит к изменению метильной группы, соседней с кетоном, с бета- конфигурации на альфа-конфигурацию , что дает (5). Алкинилирование анионом, образованным из производного ацетилена (6), с использованием бутиллития дает (7). Каталитическое гидрирование для преобразования алкиновой группы в алкильную группу с последующей обработкой кислотой для удаления защитных групп дало онапристон. [ 11 ] [ 12 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Ланге К.А., Сарториус К.А., Абдель-Хафиз Х., Спиллман М.А., Хорвиц К.Б., Якобсен Б.М. (2008). «Действие рецептора прогестерона: перевод исследований моделей рака молочной железы в клинические данные». Достижения экспериментальной медицины и биологии . Том. 630. Спрингер. стр. 94–111. дои : 10.1007/978-0-387-78818-0_7 . ISBN 978-0-387-78817-3 . ПМИД 18637487 . Онапристон , с. 102, в Google Книгах.
- ^ Элкс Дж., Ганеллин С.Р. (1990). «О». Словарь лекарств . Спрингер. стр. 892–927. дои : 10.1007/978-1-4757-2085-3_15 . ISBN 978-1-4757-2087-7 . Онапристон , с. 903, в Google Книгах.
- ^ Мортон И.К., Холл Дж.М. (1999). «О». Краткий словарь фармакологических средств . Спрингер. стр. 206–213. дои : 10.1007/978-94-011-4439-1_14 . ISBN 978-94-010-5907-7 . Онапристон , с. 207, в Google Книгах.
- ^ Jump up to: а б Павлик Э.Дж., Нельсон К., Шринивасан С., Деприст П.Д., Кенади Д.Е. (1997). «Резистентность к антиэстрогенам при раке молочной железы человека». Эстрогены, прогестины и их антагонисты . Гормоны в здоровье и болезни. Биркхойзер. стр. 115–160. дои : 10.1007/978-1-4612-4096-9_5 . ISBN 978-1-4612-8650-9 . Онапристон , с. 134, в Google Книгах.
- ^ Jump up to: а б Робертсон Дж. Ф., Уиллшер ПК, Уинтерботтом Л., Блейми Р.В., Торп С. (февраль 1999 г.). «Онапристон, антагонист рецепторов прогестерона, в качестве терапии первой линии при первичном раке молочной железы». Европейский журнал рака . 35 (2): 214–218. дои : 10.1016/S0959-8049(98)00388-8 . ПМИД 10448262 .
- ^ Каткам Р.Р., Гопалкришнан К., Чвалиш К., Шиллингер Э., Пури С.П. (сентябрь 1995 г.). «Онапристон (ZK 98.299): потенциальный антипрогестин для контрацепции эндометрия». Американский журнал акушерства и гинекологии . 173 (3 ч. 1): 779–787. дои : 10.1016/0002-9378(95)90341-0 . ПМИД 7573244 .
- ^ Хауэлл С.Дж., Хауэлл А. (2010). «Эндокринная терапия». Управление заболеваниями молочной железы . Спрингер. стр. 329–352. дои : 10.1007/978-3-540-69743-5_18 . ISBN 978-3-540-69742-8 . Онапристон , с. 338, в Google Книгах.
- ^ Клин Дж.Г., Сетьоно-Хан Б., Фокенс Дж.А. (2000). «Антагонисты прогестерона и модуляторы рецепторов прогестерона в лечении рака молочной железы». Стероиды . 65 (10–11): 825–830. дои : 10.1016/S0039-128X(00)00195-1 . ПМИД 11108894 . S2CID 25524094 .
- ^ Котту П.Х., Боннетер Дж., Варга А., Кампоне М., Лири А., Флоке А. и др. (2018). «Фаза I исследования онапристона, антипрогестина I типа, у женщин с ранее леченным рецидивирующим или метастатическим раком, экспрессирующим рецептор прогестерона» . ПЛОС ОДИН . 13 (10): e0204973. Бибкод : 2018PLoSO..1304973C . дои : 10.1371/journal.pone.0204973 . ПМК 6179222 . ПМИД 30304013 .
- ^ Jump up to: а б «Онапристон – контекстная терапия» . Адис Инсайт . Springer Nature Switzerland AG.
- ^ Патент EP 0129499 , Нееф Г., Зауэр Г., Вихерт Р., Бейер С., Элгер В., Хендерсон Д., Роде Р., «13-альфа-алкилгонаны, их получение и содержащие их фармацевтические композиции», выдан 9 декабря 1987 г., переуступлен. в Шеринг АГ
- ^ Ниф Г., Бейер С., Элгер В., Хендерсон Д., Вихерт Р. (октябрь 1984 г.). «Новые стероиды с антигестагенной и антиглюкокортикоидной активностью». Стероиды . 44 (4): 349–372. дои : 10.1016/S0039-128X(84)80027-6 . ПМИД 6152725 .