5α-дигидроэтистерон
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | ОН-3562; 5α-дигидро-17α-этинилтестостерон; 17α-этинил-ДГТ; 17α-этинил-5α-андростан-17β-ол-3-он; 5α,17α-Прегн-20-ин-17β-ол-3-он; Этиниландростанолон |
| Класс препарата | Прогестин ; прогестаген ; Андрогены ; Анаболический стероид |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| ХЭМБЛ | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 21 Н 30 О 2 |
| Молярная масса | 314.469 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
5α-Дигидроэтистерон ( 5α-DHET ; кодовое название разработки HE-3562 ) представляет собой активный метаболит ранее использовавшегося в клинических условиях, но в настоящее время прекращенного прогестина этистерона , а также экспериментального и никогда не поступившего на рынок гормонального противоопухолевого препарата этиниландростандиола (HE-3235). [ 1 ] [ 2 ] Его образование из исходных лекарств катализируется в 5α-редуктазой тканях , которые экспрессируют фермент в больших количествах, таких как печень , кожа , волосяные фолликулы и предстательная железа . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] 5α-DHET обладает значительным сродством к рецепторам стероидных гормонов и может внести важный вклад в активность исходных препаратов. [ 1 ] [ 2 ]
Фармакология
[ редактировать ]Фармакодинамика
[ редактировать ]Сродство 5α -ДГЕТ к андрогенному рецептору (АР) относительно высокое и составляет от 38 до 100% от сродства дигидротестостерона (ДГТ). [ 1 ] [ 2 ] [ 4 ] Исследование показало, что, подобно норэтистерону и его 5α-восстановленному метаболиту 5α-дигидронорэтистерону , 5α-DHET проявляет повышенное сродство к AR, но снижает андрогенную активность по сравнению с этистероном (K i = 16,1 нМ для 5α-DHET и 101,1 нМ для этистерона). разница в сродстве в 6 раз). [ 1 ] Сниженная андрогенная активность 5α-DHET, несмотря на повышенное сродство к AR по сравнению с этистероном, позволяет предположить, что он имеет сравнительно сниженную эффективность в качестве агониста рецептора, аналогично селективным модуляторам андрогенных рецепторов ( частичные агонисты AR ) и антиандрогенам ( антагонисты AR ). . [ 1 ] 5α-DHET имеет относительно низкое сродство к рецептору прогестерона , всего около 12% от сродства прогестагена прогестерона . [ 2 ] Это значительно меньше, чем у этистерона, который, как было обнаружено, связывается с рецептором со сродством 35% от сродства прогестерона. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] И наоборот, он имеет относительно высокое сродство к глюкокортикоидным рецепторам , около 120% от сродства кортикостероида дексаметазона . [ 2 ] Что касается рецепторов эстрогена , 5α-DHET имеет слабое сродство к ERα , составляющее около 3,5% от сродства эстрадиола , и не связывается с ERβ (K i > 10 мкМ). [ 2 ]
Помимо рецепторов стероидных гормонов, 5α-DHET обладает очень высоким сродством к глобулину, связывающему половые гормоны (Kd = 0,18 нМ), андроген- и эстрогенсвязывающему и транспортному белку , который оказывает эффект периодической инактивации стероидных гормонов (но также продлевает их действие). период полураспада в организме). [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] Его сродство к этому белку является одним из самых высоких среди всех известных соединений и примерно равно сродству ДГТ и местеролона (1α-метил-ДГТ). [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] Это свойство может способствовать андрогенной активности этистерона, исходного препарата 5α-ДГЕТ, путем вытеснения эндогенных андрогенов, таких как тестостерон и ДГТ, из ГСПГ. [ 11 ]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Исследования метаболизма этиниландростандиола показали, что 5α-DHET может метаболизироваться посредством гидроксилирования C7β и C16α . [ 2 ]
Химия
[ редактировать ]5α-DHET, также известный как 5α-дигидро-17α-этинилтестостерон (17α-этинил-ДГТ), а также 17α-этинил-5α-андростан-17β-ол-3-он или 5α,17α-прегн-20-ин- 17β-ол-3-он представляет синтетический андростана стероид и производное тестостерона собой . [ 1 ] [ 2 ] В частности, это комбинированное производное 5α-дигидротестостерона (ДГТ) и этистерона (17α-этинилтестостерона). [ 1 ] [ 2 ] Стероид также тесно связан с этиниландростандиолом (17α-этинил-5α-андростан-3α,17β-диол). [ 2 ]
Аналоги
[ редактировать ]Некоторые близкородственные синтетические 5α-восстановленные стероидные метаболиты включают 5α-дигидронандролон , 5α-дигидронорметандролон , 5α-дигидронорэтандрон , 5α-дигидронорэтистерон и 5α-дигидролевоноргестрел , а также 19-норандростерон и 19-норетиохоланолон .
Производные
[ редактировать ]Стероидный антиандроген занотерон (WIN-49596), который исследовался в 1990-х годах для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы , но никогда не поступал на рынок, был получен из 5α-DHET. [ 12 ] [ 13 ] По химической структуре это 5α-DHET с пиразольное кольцо , содержащим фрагментом , слитым в положениях C2 и C3. [ 14 ]
Синтез
[ редактировать ]частичный синтез 5α-DHET из андростендиона . Опубликован [ 15 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж г час Лемус А.Е., Энрикес Х., Гарсиа Г.А., Грильаска И., Перес-Паласиос Г. (январь 1997 г.). «5-альфа-восстановление норэтистерона повышает его аффинность связывания с рецепторами андрогенов, но снижает его андрогенную активность». J. Стероидная биохимия. Мол. Биол . 60 (1–2): 121–9. дои : 10.1016/S0960-0760(96)00172-0 . ПМИД 9182866 . S2CID 33771349 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к Алем С, Кеннеди М, Пейдж Т, Белл Д, Делорм Э, Виллегас С, Ридинг С, Уайт С, Стикни Д, Фринк Дж (февраль 2012 г.). «17α-алкинил-3α, 17β-андростандиол, доклиническая и клиническая фармакология, фармакокинетика и метаболизм». Инвестируйте в новые лекарства . 30 (1): 59–78. дои : 10.1007/s10637-010-9517-0 . ПМИД 20814732 . S2CID 24785562 .
- ^ Данауэй Дж. (1 апреля 2009 г.). «Андрогены и антиандрогены» . В Уоттсе С., Фейнгольде С., Данауэе Дж., Креспо Л. (ред.). Фармакология человека Броуди — электронная книга . Elsevier Науки о здоровье. стр. 468–. ISBN 978-0-323-07575-6 .
- ^ Каннингем Г.Р., Лобл Т.Дж., Кокрелл С., Шао Т.К., Тиндалл DJ (май 1983 г.). «Характеристика специфичности связывания стероидов андрогенных рецепторов в фибробластах крайней плоти человека». Стероиды . 41 (5): 617–26. дои : 10.1016/0039-128X(83)90027-2 . ПМИД 6658893 . S2CID 9932822 .
- ^ Оджасу Т., Рейно Дж.П., Доэ Дж.К. (январь 1994 г.). «Связь между стероидными рецепторами, выявленная с помощью многомерного анализа данных о связывании стероидов». J. Стероидная биохимия. Мол. Биол . 48 (1): 31–46. дои : 10.1016/0960-0760(94)90248-8 . ПМИД 8136304 . S2CID 21336380 .
- ^ Оджасу Т., Рейно Дж. П. (ноябрь 1978 г.). «Уникальные конгенеры стероидов для изучения рецепторов» . Рак Рез . 38 (11Pt2): 4186–98. ПМИД 359134 .
- ^ Делеттре Дж., Морнон Дж. П., Лепикар Дж., Оджасу Т., Рейно Дж. П. (январь 1980 г.). «Гибкость стероидов и специфичность рецепторов». Дж. Стероидная биохимия . 13 (1): 45–59. дои : 10.1016/0022-4731(80)90112-0 . ПМИД 7382482 .
- ^ Jump up to: а б Каннингем Г.Р., Тиндалл Д.Дж., Лобль Т.Дж., Кэмпбелл Дж.А., Минс А.Р. (сентябрь 1981 г.). «Структурные требования к стероидам для высокого сродства связывания с белком, связывающим половые стероиды человека (SBP)». Стероиды . 38 (3): 243–62. дои : 10.1016/0039-128X(81)90061-1 . ПМИД 7197818 . S2CID 2702353 .
- ^ Jump up to: а б Черкасов А, Бан Ф, Сантос-Фильо О, Торстейнсон Н, Фаллахи М, Хаммонд Г.Л. (апрель 2008 г.). «Обновленный набор эталонных тестов стероидов и его применение для открытия новых наномолярных лигандов глобулина, связывающего половые гормоны» . Дж. Мед. Хим . 51 (7): 2047–56. дои : 10.1021/jm7011485 . ПМИД 18330978 .
- ^ Jump up to: а б Николич К., Филипич С., Агбаба Д. (декабрь 2012 г.). «Многоцелевой QSAR и исследование связывания стероидов с кортикостероидсвязывающим глобулином и глобулином, связывающим половые гормоны». Curr Компьютерное создание лекарств . 8 (4): 296–308. дои : 10.2174/157340912803519642 . ПМИД 22242800 .
- ^ Ллевеллин В. (2011). Анаболики . ООО «Молекулярное питание». стр. 641–. ISBN 978-0-9828280-1-4 .
- ^ Малламо Дж.П., Юневич П.Е. (8 сентября 1989 г.). «Новые горизонты в лечении пролиферативных заболеваний предстательной железы» . В Johns WF (ред.). Годовые отчеты по медицинской химии . Том. 24. Академическая пресса. стр. 200–. дои : 10.1016/S0065-7743(08)60543-6 . ISBN 978-0-08-058368-6 .
- ^ Леднисер Д., Митчер Л.А. (5 ноября 1998 г.). Органическая химия синтеза лекарств . Джон Уайли и сыновья. п. 65. ИСБН 978-0-471-24510-0 .
- ^ Издательство Уильяма Эндрю (22 октября 2013 г.). Энциклопедия фармацевтического производства (3-е изд.). Эльзевир. стр. 3517–. ISBN 978-0-8155-1856-3 .
- ^ Скарос М.Г., Йонан ПК, Пол К., Шульц Дж., Пак Дж.К. (2001). «Новое получение 5α-дигидроэтистерона из андрост-4-ен-3,17-диона». Химическая промышленность . Том. 82 (Катализ органических реакций). Деккер. стр. 307–313. ISSN 0737-8025 .