Прогестаген (лекарство)

Эта статья о прогестагенах как лекарствах. О роли прогестагенов как гормонов см. в разделе «Прогестаген» .

Прогестаген (лекарство)
Класс препарата
Прогестерон , естественный прогестаген в организме и один из наиболее широко используемых прогестагенных препаратов.
Идентификаторы классов
Синонимы	Прогестаген, гестаген, гестаген; прогестин (синтетический прогестаген); агонист рецепторов прогестерона
Использовать	Гормональный контроль над рождаемостью , гормональная терапия , гинекологические заболевания , медицина бесплодия и поддержка беременности , подавление половых гормонов и другие.
код АТС	G03
Биологическая цель	Рецепторы прогестерона ( PR-A , PR-B , PR-C ); мембранные рецепторы прогестерона ( mPRα , mPRβ , mPRγ , mPRδ , mPRε ); компоненты мембраны рецептора прогестерона ( PGRMC1 , PGRMC2 )
Химический класс	Стероиды ( прегнаны , норпрегнаны , ретропрегнаны , андростаны , эстраны )
Клинические данные
Drugs.com	Классы наркотиков
Внешние ссылки
МеШ	D011372
Юридический статус
В Викиданных

Прогестаген гестагеном также называемый прогестагеном , , или гестагеном , представляет собой тип лекарства , которое оказывает действие, подобное эффекту естественного женского полового гормона прогестерона в организме. Прогестин – это синтетический прогестаген. Прогестагены чаще всего используются в гормональной контрацепции и гормональной терапии в менопаузе . Их также можно использовать при лечении гинекологических заболеваний , для поддержки фертильности и беременности , для снижения уровня половых гормонов с различными целями и по другим показаниям. Прогестагены используются отдельно или в сочетании с эстрогенами . Они доступны в широком разнообразии форм и для использования различными путями введения . Примеры прогестагенов включают природный или биоидентичный прогестерон , а также прогестины, такие как ацетат медроксипрогестерона и норэтистерон .

Побочные эффекты прогестагенов включают нарушения менструального цикла , головные боли , тошноту , болезненность молочных желез , изменения настроения , прыщи , повышенный рост волос и изменения в выработке белка печенью . , среди прочего, Другие побочные эффекты прогестагенов могут включать повышенный риск рака молочной железы , сердечно-сосудистых заболеваний и образования тромбов . В высоких дозах прогестагены могут вызывать низкий уровень половых гормонов и связанные с этим побочные эффекты, такие как сексуальная дисфункция и повышенный риск переломов костей .

Прогестагены являются агонистами рецепторов прогестерона (ПР) и оказывают прогестагенное или прогестагенное действие. Они оказывают важное воздействие на женскую репродуктивную систему ( матку , шейку матки и влагалище ), молочные железы и мозг . Кроме того, многие прогестагены обладают и другой гормональной активностью, такой как андрогенная , антиандрогенная , эстрогенная , глюкокортикоидная или антиминералокортикоидная активность. Они также обладают антигонадотропным действием и в высоких дозах могут сильно подавлять выработку половых гормонов . Прогестагены опосредуют свои контрацептивные эффекты, подавляя овуляцию и сгущая цервикальную слизь , тем самым предотвращая оплодотворение . Они обладают функциональным антиэстрогенным действием в определенных тканях, таких как эндометрий , и это лежит в основе их использования в гормональной терапии в менопаузе.

Прогестерон был впервые использован в медицинских целях в 1934 году, а первый прогестин, этистерон , был использован в медицинских целях в 1939 году. Более мощные прогестины, такие как норэтистерон , были разработаны и начали использоваться в качестве противозачаточных средств в 1950-х годах. Около 60 прогестинов поступили в продажу для клинического применения на людях или в ветеринарной медицине . Эти прогестины можно сгруппировать в разные классы и поколения. Прогестагены широко доступны во всем мире и используются во всех формах гормональной контрацепции и в большинстве схем гормональной терапии в период менопаузы.

Медицинское

Доступные формы

Прогестагены, продаваемые для клинического или ветеринарного использования.

Общее имя	Сорт	Название бренда	Маршрут	Входить
Ацетомпрегенол	П	Диамол	PO Tooltip Пероральный прием	1981
Алгестона ацетофенид	П	деладроксат	IM Tooltip Внутримышечная инъекция	1964
Аллилэстренол	Т	Гестана	PO	1961
Альтреногест	Т	Регумат	PO	1980-е годы
Хлормадинона ацетат	П	Белара	PO	1965
Ципротерона ацетат	П	Андрокур	ПО, ИМ	1973
даназол	Т	данокрин	PO	1971
Делмадинона ацетат	П	вечера	PO	1972
Дезогестрел	Т	Черазетта	PO	1981
Диеногест	Т	Натазия	PO	1995
дроспиренон	С	Анжелик	PO	2000
Дидрогестерон	RP: ретропрогестерон Подсказка	Дюфастон	PO	1961
Этоногестрел	Т	Implanon (SC), NuvaRing (V)	SC , V Подсказка Вагинальное введение	1998
Этинодиола диацетат	Т	сдерживающий	PO	1965
Флюгестон ацетат	П	Хроногест	PO	1960-е годы
гестоден	Т	фемдом	PO	1987
Гестонорона капроат	П	Развернуто	В	1968
гестриноны	Т	Диметриоза	PO	1986
Гидроксипрогестерона капроат	П	Магна	В	1954
Левоноргестрел	Т	План Б	PO, TD Tooltip Transdermal , ВМС , СК	1970
Линэстренол	Т	Экслютон	PO	1961
Медрогестон	П	Колпрон	PO	1966
Медроксипрогестерона ацетат	П	Провера	ПО, ИМ, СК	1958
Мегестрола ацетат	П	Мегас	ПО, ИМ	1963
Меленгестрола ацетат	П	Хейфермакс	В	1960-е годы
Номегестрола ацетат	П	Лютенил	PO	1986
Норелгестромин	Т	Евро	патч ТД	2002
Норэтистерон	Т	Айгестин	PO	1957
Норэтистерона ацетат	Т	Примолют-Нор	ПО, ТД патч	1964
Норэтистерона энантат	Т	Нористерат	В	1957
Норвежская оценка	Т	Ортоциклы	PO	1986
Норгестомет	П	Синкро-Мат Б	PO	1970-е годы
Норгестрел	Т	В целом	PO	1966
Норметандрон	Т	Металютин	PO	1957
Не используйте ацетат	П	Ипозан	PO	2007
Оксендолон	Т	Простетин	В	1981
Прогестерон	С А	Прометрий	МО, В, ИМ	1934
Пролигестон	П	Корвинан	PO	1975
Промегестон	П	Хирургический камень	PO	1983
Сегестерона ацетат	П	Элкометрин	СК, В	2000
Тиболон	Т	Ливиал	PO	1988
Тримегестон	П	Ловель	PO	2001
показывать Легенда класса молекул

Прогестагены доступны во многих различных формах для использования различными способами введения . К ним относятся для перорального применения таблетки и капсулы , масляные и водные растворы и суспензии для внутримышечных или подкожных инъекций и различные другие (например, трансдермальные пластыри , вагинальные кольца , внутриматочные противозачаточные средства , подкожные имплантаты ).

Десятки различных прогестагенов поступили в продажу для клинического и/или ветеринарного использования.

Контроль над рождаемостью

Прогестагены используются в различных формах гормонального контроля рождаемости у женщин, включая комбинированные формы эстрогена и прогестагена, такие как комбинированные пероральные противозачаточные таблетки , комбинированные противозачаточные пластыри , комбинированные противозачаточные вагинальные кольца и комбинированные инъекционные контрацептивы ; и формы, содержащие только прогестаген , такие как противозачаточные таблетки, содержащие только прогестаген («мини-таблетки»), таблетки экстренной контрацепции, содержащие только прогестаген («таблетки следующего дня»), противозачаточные имплантаты, содержащие только прогестаген , внутриматочные противозачаточные средства, содержащие только прогестаген , противозачаточные средства, содержащие только прогестаген. вагинальные кольца и инъекционные контрацептивы, содержащие только прогестаген .

Прогестагены опосредуют свои контрацептивные эффекты посредством множества механизмов, включая предотвращение овуляции за счет их антигонадотропного действия; сгущение цервикальной слизи , что делает шейку матки практически непроницаемой для сперматозоидов ; предотвращение капапитации сперматозоидов ; что делает сперму неспособной проникнуть в яйцеклетку из-за изменений в цервикальной жидкости , атрофические изменения эндометрия имплантации делающие эндометрий непригодным для , . Они также могут снижать маточных труб подвижность и действие ресничек .

Гормональная терапия

и

Прогестагены используются в сочетании с эстрогенами при менопаузальной гормональной терапии у женщин. Их также используют в сочетании с эстрогенами при гормональной терапии гипогонадизма и задержки полового созревания у девочек и женщин. Они используются в основном для предотвращения гиперплазии эндометрия и повышенного риска рака эндометрия в результате беспрепятственной терапии эстрогенами.

гормональная

Прогестагены используются как компонент гормональной терапии трансгендерных женщин и трансгендерных мужчин . Они используются у трансгендерных женщин в сочетании с эстрогенами, чтобы помочь подавить и блокировать тестостерон . Прогестагены могут оказывать и другие положительные эффекты на трансгендерных женщин, но они в настоящее время являются спорными и не поддерживаются. Примеры прогестагенов, используемых в гормональной терапии трансгендерных женщин, включают ацетат ципротерона , ацетат медроксипрогестерона и прогестерон . Прогестагены, такие как медроксипрогестерон и линестренол , используются у трансгендерных мужчин для подавления менструации . Прогестагены также использовались для задержки полового созревания у трансгендерных мальчиков и девочек .

Другое использование

Определенные прогестагены, в том числе ацетат мегестрола , ацетат медроксипрогестерона, ацетат ципротерона и ацетат хлормадинона , использовались в высоких дозах для уменьшения приливов жара у мужчин, проходящих андрогенную терапию , например, для лечения рака простаты .

Гинекологические заболевания

Менструальные расстройства

Прогестагены используются для лечения нарушений менструального цикла, таких как вторичная аменорея и дисфункциональные маточные кровотечения . При нормальном менструальном цикле снижение уровня прогестерона вызывает менструацию . Прогестагены, такие как ацетат норэтистерона и ацетат медроксипрогестерона, могут использоваться для искусственной индукции прогестерон-ассоциированного прорывного кровотечения .

отмену прогестагена используют тест на прогестаген или тест на Для диагностики аменореи . Из-за доступности тестов для измерения уровня эстрогена в настоящее время они используются редко.

матки

Прогестагены используются для профилактики и лечения заболеваний матки, таких как гиперплазия эндометрия , эндометриоз , миома матки и гипоплазия матки .

Заболевания молочной железы

Прогестагены используются для лечения доброкачественных заболеваний молочной железы . Они связаны не только с уменьшением боли в груди , но также с уменьшением молочной железы пролиферации клеток , уменьшением размера молочной железы и исчезновением узловых образований молочной железы . Прогестагены, используемые для таких целей, включают прогестерон для местного применения , дидрогестерон , промегестон , линестренол , ацетат медроксипрогестерона , диеногест и медрогестон .

Прогестагены применяют при лечении гипоплазии молочной железы и лактационной недостаточности . Это связано с тем, что они вызывают лобулоальвеолярное развитие молочной железы , необходимое для лактации и грудного вскармливания .

простата

Прогестагены использовались в высоких дозах для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). Они действуют путем подавления гонадами тестостерона выработки и, следовательно, уровня циркулирующего тестостерона. Андрогены, такие как тестостерон, стимулируют рост предстательной железы .

-

Рак эндометрия

Впервые в 1959 году было обнаружено, что прогестагены эффективны в высоких дозах при лечении гиперплазии эндометрия и рака эндометрия . Впоследствии высокие дозы гестонорона капроата , гидроксипрогестерона капроата , медроксипрогестерона ацетата и мегестрола ацетата были одобрены для лечения рака эндометрия.

Рак молочной железы

Прогестагены, такие как мегестрола ацетат и медроксипрогестерона ацетат, эффективны в высоких дозах при лечении распространенного в постменопаузе рака молочной железы . Они были тщательно оценены в качестве терапии второй линии по этому показанию. Однако они вызывают различные побочные эффекты , такие как одышка , увеличение веса , вагинальное кровотечение , тошнота , задержка жидкости , гипертония , тромбофлебит и тромбоэмболические осложнения . Кроме того, обнаружено, что мегестрола ацетат значительно уступает ингибиторам ароматазы при лечении рака молочной железы, и в связи с этим прогестагены были смещены в сторону последовательной терапии заболевания. Мегестрола ацетат — единственный прогестаген, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для лечения рака молочной железы. Механизм действия прогестагенов при лечении рака молочной железы неизвестен, но может быть связан с их функциональным антиэстрогенным и/или антигонадотропным действием.

Рак простаты

Некоторые прогестагены, особенно те, которые обладают антиандрогенными свойствами, используются в высоких дозах при лечении рака простаты . К ним относятся ацетат ципротерона , ацетат хлормадинона и ацетат мегестрола . Другие прогестагены, такие как медроксипрогестерона ацетат , гидроксипрогестерона капроат и гестонорона капроат , также изучались, но их эффективность недостаточна. Они действуют путем подавления гонадами тестостерона выработки и, следовательно, уровня циркулирующего тестостерона. Андрогены, такие как тестостерон, стимулируют рост опухолей простаты .

и

Прогестагены используются в медицине бесплодия у женщин. Например, прогестерон (или иногда дидрогестерон или гидроксипрогестерон капроат ) используется для поддержки лютеина в протоколах экстракорпорального оплодотворения .

используются некоторые прогестагены Для поддержания беременности , в том числе прогестерон , гидроксипрогестерон капроат , дидрогестерон и аллилэстренол . Их использование сомнительно для лечения привычного невынашивания беременности и для предотвращения преждевременных родов у беременных женщин, в анамнезе которых были хотя бы одни спонтанные преждевременные роды.

Подавление полового созревания

Прогестагены использовались для лечения преждевременного полового созревания как у мальчиков, так и у девочек. Их также использовали для задержки полового созревания у трансгендерной молодежи .

Сексуальные отклонения

Некоторые прогестагены, такие как ацетат ципротерона и ацетат медроксипрогестерона , используются в качестве формы химической кастрации для лечения сексуальных отклонений у мужчин, особенно сексуальных преступников . Их специально используют для лечения парафилий и гиперсексуальности . Они действуют путем подавления гонадами тестостерона выработки и, следовательно, уровня циркулирующего тестостерона. Это приводит к снижению либидо и нарушению эректильной функции и способности достигать оргазма .

Состояние кожи и волос

Прогестагены используются для лечения андрогенозависимых кожи и заболеваний волос у женщин. К ним относятся жирная кожа , прыщи , себорея , гирсутизм , выпадение волос на голове и гнойный гидраденит . Они действуют путем подавления уровня тестостерона и, в случае антиандрогенных прогестагенов, напрямую блокируя действие андрогенов.

андрогенов

Прогестагены используются для лечения гиперандрогении , например, вызванной синдромом поликистозных яичников и врожденной гиперплазией надпочечников , у женщин. Примеры включают ацетат ципротерона и ацетат хлормадинона .

Стимуляция аппетита

Некоторые прогестины можно использовать в очень высоких дозах для повышения аппетита при таких состояниях, как кахексия , анорексия и синдромы истощения . Как правило, они используются в сочетании с некоторыми другими стероидными препаратами, такими как дексаметазон . Их эффекты становятся очевидными через несколько недель, но они относительно долговечны по сравнению с эффектами кортикостероидов . Более того, они признаны единственными лекарствами для увеличения мышечной массы тела . Мегестрола ацетат является ведущим препаратом этого класса для лечения кахексии, медроксипрогестерона ацетат . также используется Механизм действия этих двух препаратов на аппетит неизвестен и может быть не связан с их прогестагенной активностью. Очень высокие дозы других прогестагенов, таких как ципротерона ацетат , оказывают минимальное влияние или вообще не влияют на аппетит и вес.

Противопоказания

Противопоказания к приему прогестагенов могут включать, среди прочего, рак молочной железы в анамнезе и венозную тромбоэмболию .

Побочные эффекты

Прогестагены имеют относительно мало побочных эффектов в типичных дозировках. Побочные эффекты прогестагенов могут включать усталость , дисфорию , депрессию , настроения изменения , нарушения менструального цикла , гипоменорею , отеки , сухость влагалища , атрофию влагалища , головные боли , тошноту , болезненность молочных желез , снижение либидо . Прогестины с андрогенной активностью, а именно производные 19-нортестостерона, также могут вызывать прыщи , гирсутизм , себорею , огрубление голоса , изменения в выработке белка печенью (например, снижение уровня холестерина ЛПВП , глобулина, связывающего половые гормоны ), повышение аппетита и увеличение веса , среди прочего. другие. Другие побочные эффекты прогестагенов могут включать, среди прочего, повышенный риск рака молочной железы , сердечно-сосудистых заболеваний и образования тромбов . Некоторые из побочных эффектов прогестагенов обусловлены не их прогестагенной активностью, а, скорее, нецелевым действием (например, андрогенной активностью, глюкокортикоидной активностью, антиминералокортикоидной активностью). В высоких дозах из-за своего антигонадотропного действия прогестагены могут вызывать низкий уровень половых гормонов и связанные с этим побочные эффекты, такие как снижение вторичных половых признаков , сексуальная дисфункция (например, снижение полового влечения и эректильная дисфункция ), обратимое бесплодие , снижение минеральной плотности костей и повышенный риск переломов костей , как у мужчин, так и у женщин в пременопаузе .

Результаты рандомизированных контролируемых исследований менопаузальной гормональной терапии Инициативы по здоровью женщин (WHI) показывать

Clinical outcome	Hypothesized effect on risk	Estrogen and progestogen (CEsTooltip conjugated estrogens 0.625 mg/day p.o. + MPATooltip medroxyprogesterone acetate 2.5 mg/day p.o.) (n = 16,608, with uterus, 5.2–5.6 years follow up)			Estrogen alone (CEsTooltip Conjugated estrogens 0.625 mg/day p.o.) (n = 10,739, no uterus, 6.8–7.1 years follow up)
		HRTooltip Hazard ratio	95% CITooltip Confidence interval	ARTooltip Attributable risk	HRTooltip Hazard ratio	95% CITooltip Confidence interval	ARTooltip Attributable risk
Coronary heart disease	Decreased	1.24	1.00–1.54	+6 / 10,000 PYs	0.95	0.79–1.15	−3 / 10,000 PYs
Stroke	Decreased	1.31	1.02–1.68	+8 / 10,000 PYs	1.37	1.09–1.73	+12 / 10,000 PYs
Pulmonary embolism	Increased	2.13	1.45–3.11	+10 / 10,000 PYs	1.37	0.90–2.07	+4 / 10,000 PYs
Venous thromboembolism	Increased	2.06	1.57–2.70	+18 / 10,000 PYs	1.32	0.99–1.75	+8 / 10,000 PYs
Breast cancer	Increased	1.24	1.02–1.50	+8 / 10,000 PYs	0.80	0.62–1.04	−6 / 10,000 PYs
Colorectal cancer	Decreased	0.56	0.38–0.81	−7 / 10,000 PYs	1.08	0.75–1.55	+1 / 10,000 PYs
Endometrial cancer	–	0.81	0.48–1.36	−1 / 10,000 PYs	–	–	–
Hip fractures	Decreased	0.67	0.47–0.96	−5 / 10,000 PYs	0.65	0.45–0.94	−7 / 10,000 PYs
Total fractures	Decreased	0.76	0.69–0.83	−47 / 10,000 PYs	0.71	0.64–0.80	−53 / 10,000 PYs
Total mortality	Decreased	0.98	0.82–1.18	−1 / 10,000 PYs	1.04	0.91–1.12	+3 / 10,000 PYs
Global index	–	1.15	1.03–1.28	+19 / 10,000 PYs	1.01	1.09–1.12	+2 / 10,000 PYs
Diabetes	–	0.79	0.67–0.93		0.88	0.77–1.01
Gallbladder disease	Increased	1.59	1.28–1.97		1.67	1.35–2.06
Stress incontinence	–	1.87	1.61–2.18		2.15	1.77–2.82
Urge incontinence	–	1.15	0.99–1.34		1.32	1.10–1.58
Peripheral artery disease	–	0.89	0.63–1.25		1.32	0.99–1.77
Probable dementia	Decreased	2.05	1.21–3.48		1.49	0.83–2.66
Abbreviations: CEs = conjugated estrogens. MPA = medroxyprogesterone acetate. p.o. = per oral. HR = hazard ratio. AR = attributable risk. PYs = person–years. CI = confidence interval. Notes: Sample sizes (n) include placebo recipients, which were about half of patients. "Global index" is defined for each woman as the time to earliest diagnosis for coronary heart disease, stroke, pulmonary embolism, breast cancer, colorectal cancer, endometrial cancer (estrogen plus progestogen group only), hip fractures, and death from other causes. Sources: See template.

Настроение меняется

Контроль над рождаемостью

Доступные данные о риске изменения настроения и депрессии при применении прогестагенов в гормональных противозачаточных средствах ограничены. По состоянию на 2019 год нет убедительных доказательств неблагоприятного воздействия на настроение гормональных противозачаточных средств, включая только прогестагенные противозачаточные средства и комбинированные противозачаточные средства , среди населения в целом. Большинство женщин, принимающих комбинированные противозачаточные средства, не испытывают никакого влияния или положительного влияния на настроение. Побочные эффекты на настроение наблюдаются нечасто и наблюдаются лишь у небольшого процента женщин. Около 5–10% женщин испытывают негативные изменения настроения при приеме комбинированных противозачаточных таблеток, и около 5% женщин прекращают прием противозачаточных таблеток из-за таких изменений. Исследование, в котором приняли участие около 4000 женщин, показало, что при использовании только прогестагена с депо -медроксипрогестерона ацетатом частота развития депрессии составила 1,5%, а прекращение беременности из-за депрессии - 0,5%. Благоприятные эффекты гормональных противозачаточных средств, такие как уменьшение менструальных болей и кровотечений, могут положительно влиять на настроение.

проведенный в 2018 году Систематический обзор 26 исследований, , включая 5 рандомизированных контролируемых исследований и 21 обсервационное исследование , показал, что общие данные не выявили связи между контролем над рождаемостью, использующим только прогестаген, и депрессией. Оцениваемые прогестины включали депо медроксипрогестерона ацетат , левоноргестрелсодержащие прогестаген противозачаточные имплантаты и внутриматочные противозачаточные средства , а также противозачаточные таблетки, содержащие только . Результаты крупных обсервационных исследований неоднозначны из-за заметных мешающих факторов , но в целом не показывают связи гормонального контроля над рождаемостью с депрессией. Рандомизированные контролируемые исследования обычно не обнаруживают клинически значимого влияния гормональных противозачаточных средств на настроение. Обзоры, датированные до 1980 года, сообщали о высокой частоте неблагоприятных эффектов на настроение при приеме комбинированных противозачаточных таблеток. Однако дозы эстрогенов и прогестагенов в противозачаточных таблетках до 1980 года были значительно выше, чем те, которые используются сегодня, и эти дозы часто вызывали неприятные побочные эффекты, которые могли неблагоприятно влиять на настроение.

Настроение при приеме противозачаточных таблеток может быть лучше при приеме монофазных и непрерывных препаратов, чем при приеме трехфазных и циклических препаратов. Ограниченные и противоречивые данные подтверждают различия в настроении при использовании гормональных противозачаточных средств с использованием разных доз этинилэстрадиола или разных способов введения , таких как противозачаточные таблетки по сравнению с противозачаточными вагинальными кольцами и противозачаточными пластырями . Комбинированный контроль над рождаемостью с менее андрогенными или антиандрогенными прогестинами, такими как дезогестрел , гестоден и дроспиренон, может оказывать более благоприятное влияние на настроение, чем контроль над рождаемостью с более андрогенными прогестинами, такими как левоноргестрел . , что добавление андрогенов в сочетании с гормональными противозачаточными средствами улучшает настроение. Однако сообщалось

Гормональные противозачаточные средства, подавляющие овуляцию , эффективны при лечении предменструального дисфорического расстройства (ПМДР). Комбинированные противозачаточные таблетки, содержащие дроспиренон, одобрены для лечения ПМДР и могут быть особенно полезны из-за антиминералокортикоидной активности дроспиренона. Исследования влияния гормональных противозачаточных средств на настроение у женщин с существующими расстройствами настроения или синдромом поликистозных яичников ограничены и неоднозначны. Женщины с основными расстройствами настроения могут с большей вероятностью испытывать изменения настроения при приеме гормональных противозачаточных средств. Систематический обзор 2016 года, основанный на ограниченных данных из 6 исследований, показал, что гормональные противозачаточные средства, включая комбинированные противозачаточные таблетки, депо-медроксипрогестерона ацетат и внутриматочные противозачаточные средства, содержащие левоноргестрел, не были связаны с худшими результатами по сравнению с неиспользованием у женщин с депрессией или биполярные расстройства . обзор 2008 года Кокрейновский выявил большую вероятность послеродовой депрессии у женщин, получавших норэтистерона энантат в качестве формы инъекционного противозачаточного средства, содержащего только прогестаген , и рекомендовал с осторожностью использовать противозачаточные средства, содержащие только прогестаген, в послеродовом периоде.

Исследования предполагают наличие негативной предвзятости в распознавании эмоций и реакции на гормональные противозачаточные средства. Некоторые данные свидетельствуют о притуплении реакции вознаграждения и потенциальном нарушении регуляции реакции на стресс при приеме гормональных противозачаточных средств у некоторых женщин.

Гормональная терапия

Эстрогенная терапия, по-видимому, оказывает благотворное влияние на настроение у депрессивных и эутимических женщин в перименопаузе . И наоборот, исследования по комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами при симптомах депрессии у женщин в менопаузе скудны и неубедительны. Некоторые исследователи утверждают, что прогестагены оказывают неблагоприятное влияние на настроение и снижают влияние эстрогенов на настроение. тогда как другие исследователи утверждают, что прогестагены не оказывают отрицательного влияния на настроение. Прогестерон отличается от прогестинов с точки зрения воздействия на мозг и может по-разному влиять на настроение. Имеющиеся данные, хотя и ограниченные, предполагают отсутствие негативного влияния прогестерона на настроение при использовании его в менопаузальной гормональной терапии.

Сексуальная функция

У большинства женщин сексуальное влечение не меняется или увеличивается при приеме комбинированных противозачаточных таблеток. И это несмотря на повышение уровня глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), и снижение уровня общего и свободного тестостерона . Однако результаты противоречивы, и необходимы дополнительные исследования.

Тромбы

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) состоит из тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ). ТГВ представляет собой тромб в глубокой вене , чаще всего в ногах , тогда как ТЭЛА возникает, когда тромб отрывается и блокирует артерию в легких . ВТЭ – редкое, но потенциально фатальное сердечно-сосудистое событие . Эстрогены и прогестагены могут увеличивать свертываемость крови, модулируя синтез факторов свертывания крови . В результате они повышают риск ВТЭ, особенно во время беременности , когда уровень эстрогена и прогестерона очень высок, а также в послеродовом периоде. Физиологические уровни эстрогена и/или прогестерона также могут влиять на риск ВТЭ: поздняя менопауза (≥55 лет) связана с более высоким риском, чем ранняя менопауза (≤45 лет).

Монотерапия

Прогестагены, используемые сами по себе в типичных клинических дозах, например, в качестве противозачаточных средств, содержащих только прогестаген , не влияют на коагуляцию. и обычно не связаны с более высоким риском венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Исключением является медроксипрогестерона ацетат в качестве инъекционного контрацептива, содержащего только прогестаген , который связан с 2-4-кратным увеличением риска ВТЭ по сравнению с другими прогестагенами и их неиспользованием. Причины этого неизвестны, но наблюдения могут быть статистическим артефактом предпочтительного назначения депо-медроксипрогестерона ацетата женщинам с риском ВТЭ. Альтернативно, медроксипрогестерона ацетат может быть исключением среди прогестагенов с точки зрения влияния на риск ВТЭ. возможно, из-за его частичной глюкокортикоидной активности. (10 мг/день в течение 18–20 дней/цикл) увеличения риска ВТЭ не наблюдалось В отличие от депо-медроксипрогестерона ацетата, при умеренно высоких дозах родственного прогестина и хлормадинона ацетата , хотя данные основаны на ограниченных данных.

Терапия прогестагенами в очень высоких дозах, в том числе медроксипрогестерона ацетатом, мегестрола ацетатом и ципротероном ацетатом , была связана с активацией коагуляции и дозозависимым увеличением риска ВТЭ. В исследованиях с высокими дозами ципротерона ацетата увеличение риска ВТЭ варьировалось от 3 до 5 раз. Было обнаружено, что частота ВТЭ в исследованиях с терапией прогестагенами в очень высоких дозах колеблется от 2 до 8%. Однако соответствующие группы пациентов, а именно пожилые люди с раком , уже предрасположены к ВТЭ, и это значительно увеличивает риск.

Эстроген

В отличие от противозачаточных средств, содержащих только прогестаген, добавление прогестинов к пероральной эстрогенами терапии , в том числе к комбинированным противозачаточным таблеткам и менопаузальной гормональной терапии , связано с более высоким риском ВТЭ, чем при монотерапии пероральными эстрогенами. Риск ВТЭ увеличивается примерно в 2 раза или менее при использовании таких схем менопаузальной гормональной терапии и в 2–4 раза при применении комбинированных противозачаточных таблеток, содержащих этинилэстрадиол , относительно неиспользования. В отличие от пероральной терапии эстрогенами, парентеральный эстрадиол, например, трансдермальный эстрадиол , не связан с более высоким риском ВТЭ. Вероятно, это связано с отсутствием эффекта первого прохождения через печень . Исследования неоднозначны относительно того, связано ли добавление прогестинов к трансдермальному эстрадиолу с повышенным риском ВТЭ: некоторые исследования не выявили увеличения риска, а другие обнаружили более высокий риск. В отличие от случая трансдермального эстрадиола, риск ВТЭ не ниже при использовании противозачаточных вагинальных колец и противозачаточных пластырей, содержащих этинилэстрадиол , по сравнению с комбинированными противозачаточными таблетками с этинилэстрадиолом. Считается, что это связано с устойчивостью этинилэстрадиола к в печени метаболизму .

Тип прогестина в комбинированном противозачаточном средстве может модулировать риск ВТЭ. Исследования показали, что комбинированные противозачаточные таблетки, содержащие прогестины нового поколения, такие как дезогестрел , гестоден , норгестимат , дроспиренон и ципротерона ацетат , связаны с в 1,5–3 раза более высоким риском ВТЭ, чем противозачаточные таблетки, содержащие прогестины первого поколения , такие как как левоноргестрел и норэтистерон . Однако, хотя это было очевидно в ретроспективных когортных исследованиях и исследованиях «случай-контроль» большего риска ВТЭ не наблюдалось , в проспективных когортных исследованиях и исследованиях «случай-контроль» . Эти виды обсервационных исследований имеют определенные преимущества перед вышеупомянутыми типами исследований, например, лучшую способность контролировать мешающие факторы, такие как предвзятость новых пользователей. Таким образом, неясно, является ли более высокий риск ВТЭ при приеме противозачаточных таблеток нового поколения реальным открытием или статистическим артефактом. Было обнаружено, что андрогенные прогестины в некоторой степени противодействуют влиянию эстрогенов на коагуляцию. Прогестины первого поколения более андрогенны, тогда как прогестины нового поколения слабо андрогенны или антиандрогенны, и это может объяснить наблюдаемые различия в риске ВТЭ. Тип эстрогена также влияет на риск ВТЭ. Противозачаточные таблетки, содержащие валерат эстрадиола, связаны примерно с половиной риска ВТЭ, чем противозачаточные таблетки с этинилэстрадиолом.

Тип прогестагена в комбинированной менопаузальной гормональной терапии также может модулировать риск ВТЭ. Пероральные эстрогены в сочетании с дидрогестероном, по-видимому, имеют меньший риск ВТЭ по сравнению с включением других прогестинов. Производные норпрегнана, такие как ацетат номегестрола и прогестон, связаны со значительно более высоким риском ВТЭ, чем производные прегнана, такие как ацетат медроксипрогестерона и дидрогестерон, и производные нортестостерона, такие как норэтистерон и левоноргестрел . Однако эти результаты могут быть всего лишь статистическими артефактами. В отличие от прогестинов, добавление перорального прогестерона к пероральной или трансдермальной терапии эстрогенами не связано с более высоким риском ВТЭ. Однако пероральный прогестерон обеспечивает очень низкие уровни прогестерона и имеет относительно слабые прогестагенные эффекты, что может быть причиной отсутствия увеличения риска ВТЭ. Парентеральный прогестерон, такой как вагинальный или инъекционный прогестерон, который может достигать уровней прогестерона в лютеиновой фазе и связанных с ним прогестагенных эффектов, не был охарактеризован с точки зрения риска ВТЭ.

2012 года метаанализа По оценкам , абсолютный риск ВТЭ составляет 2 на 10 000 женщин при неиспользовании, 8 на 10 000 женщин при приеме противозачаточных таблеток, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел, и от 10 до 15 на 10 000 женщин при приеме противозачаточных таблеток, содержащих этинилэстрадиол и прогестин нового поколения. Для сравнения, абсолютный риск ВТЭ обычно оценивается от 1 до 5 на 10 000 женщин-лет при неиспользовании, от 5 до 20 на 10 000 женщин-лет при беременности и от 40 до 65 на 10 000 женщин-лет в послеродовом периоде. Риск ВТЭ при терапии эстрогенами и прогестагенами наиболее высок в начале лечения, особенно в течение первого года, и снижается с течением времени. Пожилой возраст , более высокая масса тела , более низкая физическая активность и курение связаны с более высоким риском ВТЭ при пероральной терапии эстрогенами и прогестагенами. Женщины с тромбофилией имеют значительно более высокий риск ВТЭ при терапии эстрогенами и прогестагенами, чем женщины без тромбофилии. В зависимости от состояния риск ВТЭ у таких женщин может увеличиться в 50 раз по сравнению с неиспользованием.

Эстрогены индуцируют выработку глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ). в печени Таким образом, уровни ГСПГ указывают на воздействие эстрогенов на печень и могут быть надежным суррогатным маркером риска свертывания крови и ВТЭ при терапии эстрогенами. Комбинированные противозачаточные таблетки, содержащие различные прогестины, приводят к повышению уровня ГСПГ в 1,5–2 раза при приеме левоноргестрела, в 2,5–4 раза при приеме дезогестрела и гестодена, в 3,5–4 раза при приеме дроспиренона и диеногеста и в 4–5 раз. -кратно с ацетатом ципротерона. Уровни ГСПГ различаются в зависимости от прогестина, поскольку андрогенные прогестины противодействуют влиянию этинилэстрадиола на выработку ГСПГ в печени, как и его прокоагуляционному эффекту. Было обнаружено, что противозачаточные вагинальные кольца и противозачаточные пластыри также повышают уровень ГСПГ в 2,5 и 3,5 раза соответственно. Противозачаточные таблетки, содержащие высокие дозы этинилэстрадиола (>50 мкг), могут повысить уровень ГСПГ в 5–10 раз, что аналогично повышению, происходящему во время беременности. И наоборот, повышение уровня ГСПГ намного ниже при приеме эстрадиола, особенно при его парентеральном применении. комбинированные противозачаточные таблетки , содержащие эстрадиол, такие как валерат эстрадиола / диеногест и ацетат эстрадиола / номегестрола , а также высокие дозы парентеральной терапии полиэстрадиолфосфатом повышают уровень ГСПГ примерно в 1,5 раза. Было обнаружено, что

Гормональная терапия высокими дозами этинилэстрадиола и ципротерона ацетата у трансгендерных женщин была связана с повышением риска ВТЭ в 20–45 раз по сравнению с неиспользованием. Абсолютная заболеваемость составила около 6%. И наоборот, риск ВТЭ у трансгендерных женщин намного ниже при пероральном или трансдермальном приеме эстрадиола в сочетании с высокими дозами ципротерона ацетата. Считается, что этинилэстрадиол в первую очередь ответственен за риск ВТЭ, но, возможно, свою роль сыграл и ципротерона ацетат. Этинилэстрадиол больше не используется в гормональной терапии трансгендеров. и дозы ципротерона ацетата были снижены.

Риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ) при гормональной терапии и противозачаточных средствах (QResearch/CPRD) показывать

Type	Route	Medications	Odds ratio (95% CITooltip confidence interval)
Menopausal hormone therapy	Oral	Estradiol alone     ≤1 mg/day     >1 mg/day	1.27 (1.16–1.39)* 1.22 (1.09–1.37)* 1.35 (1.18–1.55)*
		Conjugated estrogens alone     ≤0.625 mg/day     >0.625 mg/day	1.49 (1.39–1.60)* 1.40 (1.28–1.53)* 1.71 (1.51–1.93)*
		Estradiol/medroxyprogesterone acetate	1.44 (1.09–1.89)*
		Estradiol/dydrogesterone     ≤1 mg/day E2     >1 mg/day E2	1.18 (0.98–1.42) 1.12 (0.90–1.40) 1.34 (0.94–1.90)
		Estradiol/norethisterone     ≤1 mg/day E2     >1 mg/day E2	1.68 (1.57–1.80)* 1.38 (1.23–1.56)* 1.84 (1.69–2.00)*
		Estradiol/norgestrel or estradiol/drospirenone	1.42 (1.00–2.03)
		Conjugated estrogens/medroxyprogesterone acetate	2.10 (1.92–2.31)*
		Conjugated estrogens/norgestrel     ≤0.625 mg/day CEEs     >0.625 mg/day CEEs	1.73 (1.57–1.91)* 1.53 (1.36–1.72)* 2.38 (1.99–2.85)*
		Tibolone alone	1.02 (0.90–1.15)
		Raloxifene alone	1.49 (1.24–1.79)*
	Transdermal	Estradiol alone    ≤50 μg/day    >50 μg/day	0.96 (0.88–1.04) 0.94 (0.85–1.03) 1.05 (0.88–1.24)
		Estradiol/progestogen	0.88 (0.73–1.01)
	Vaginal	Estradiol alone	0.84 (0.73–0.97)
		Conjugated estrogens alone	1.04 (0.76–1.43)
Combined birth control	Oral	Ethinylestradiol/norethisterone	2.56 (2.15–3.06)*
		Ethinylestradiol/levonorgestrel	2.38 (2.18–2.59)*
		Ethinylestradiol/norgestimate	2.53 (2.17–2.96)*
		Ethinylestradiol/desogestrel	4.28 (3.66–5.01)*
		Ethinylestradiol/gestodene	3.64 (3.00–4.43)*
		Ethinylestradiol/drospirenone	4.12 (3.43–4.96)*
		Ethinylestradiol/cyproterone acetate	4.27 (3.57–5.11)*
Notes: (1) Nested case–control studies (2015, 2019) based on data from the QResearch and Clinical Practice Research Datalink (CPRD) databases. (2) Bioidentical progesterone was not included, but is known to be associated with no additional risk relative to estrogen alone. Footnotes: * = Statistically significant (p < 0.01). Sources: See template.

здоровье

Прогестагены могут влиять на риск сердечно-сосудистых заболеваний у женщин. В Инициативе по здоровью женщин (WHI) риск ишемической болезни сердца был выше при сочетании эстрогена и прогестина (в частности, медроксипрогестерона ацетата ), чем при использовании только эстрогена. Однако прогестагены обладают разной активностью и могут различаться с точки зрения сердечно-сосудистого риска. Кокрейновский обзор 2015 года предоставил убедительные доказательства того, что лечение женщин в постменопаузе гормональной терапией сердечно-сосудистых заболеваний имело незначительный эффект, если вообще имело его, и увеличивало риск инсульта и венозных тромбоэмболических событий. Считается, что андрогенные прогестины, такие как медроксипрогестерона ацетат и норэтистерон, могут противодействовать благотворному влиянию эстрогенов на биомаркеры сердечно-сосудистого здоровья (например, благоприятные изменения липидного профиля ). Однако эти выводы неоднозначны и противоречивы. Были рассмотрены и обобщены различия между прогестагенами в отношении сердечно-сосудистого здоровья и риска:

«К сожалению, существует мало долгосрочных клинических исследований, сравнивающих различные прогестагены, используемые в [гормональной терапии] с точки зрения сердечно-сосудистых исходов. Однако были изучены некоторые аспекты потенциального сердечно-сосудистого риска, а именно влияние на липиды, функцию сосудов/кровяное давление, воспаление. , тромбоз и углеводный обмен [...] Хотя прогестины по-разному влияют на аспекты сердечно-сосудистого риска, в целом те, которые более похожи на прогестерон, оказывают меньшее влияние, чем более андрогенные прогестины, на благоприятное воздействие сопутствующего эстрогена. Однако ограниченное количество долгосрочных клинических исследований затрудняет экстраполяцию краткосрочных эффектов на различные маркеры сердечно-сосудистого риска на долгосрочную сердечно-сосудистую заболеваемость».

Способ введения также может влиять на влияние прогестагенов на здоровье сердечно-сосудистой системы, но необходимы дополнительные исследования.

Рак молочной железы

Только эстроген, только прогестаген и комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном связаны с повышенным риском рака молочной железы при использовании в менопаузальной гормональной терапии для женщин в пери- и постменопаузе по сравнению с неиспользованием. Эти риски выше при комбинированной терапии эстрогеном и прогестагеном, чем при монотерапии эстрогеном или только прогестагеном. Помимо риска рака молочной железы, терапия только эстрогеном и терапия эстрогеном плюс прогестагеном связана с более высокой смертностью от рака молочной железы . За 20 лет применения частота рака молочной железы примерно в 1,5 раза выше при использовании только эстрогена и примерно в 2,5 раза выше при терапии эстрогеном и прогестагеном по сравнению с неиспользованием. было показано, что увеличение риска рака молочной железы при терапии эстрогенами и прогестагенами является причинно-следственной связью с конъюгированными эстрогенами и ацетатом медроксипрогестерона В Women's Health Initiative рандомизированных контролируемых исследованиях .

Риск рака молочной железы при комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами может различаться в зависимости от используемого прогестагена. Прогестины, включая ацетат хлормадинона , ацетат ципротерона , медрогестон , ацетат медроксипрогестерона , ацетат номегестрола , ацетат норэтистерона , прогестон и тиболон, были связаны с одинаковым повышенным риском рака молочной железы. Некоторые исследования показали, что пероральный прогестерон и дидрогестерон при кратковременном применении (<5 лет) могут быть связаны с более низким риском рака молочной железы по сравнению с другими прогестинами. Однако в долгосрочной перспективе (>5 лет) пероральный прогестерон и дидрогестерон были связаны со значительно повышенным риском рака молочной железы, как и другие прогестагены. Более низкий риск рака молочной железы при приеме перорального прогестерона по сравнению с другими прогестагенами может быть связан с очень низкими уровнями прогестерона и относительно слабыми прогестагенными эффектами, которые он оказывает.

Риск рака молочной железы при терапии эстрогенами и прогестагенами у женщин в пери- и постменопаузе зависит от продолжительности лечения, причем более 5 лет использования связано со значительно большим риском, чем менее пяти лет использования. Кроме того, непрерывная терапия эстрогенами и прогестагенами связана с более высоким риском рака молочной железы, чем циклическое применение.

Общенациональное обсервационное исследование показало, что трансженская гормональная терапия эстрогеном в сочетании с высокими дозами ципротерона ацетата была связана с 46-кратным увеличением риска рака молочной железы у трансгендерных женщин по сравнению с ожидаемой заболеваемостью у цисгендерных мужчин . Однако риск рака молочной железы все же был ниже, чем у цисгендерных женщин . Степень, в которой увеличение риска рака молочной железы было связано с эстрогеном по сравнению с ацетатом ципротерона, неизвестна.

Мировые эпидемиологические данные о риске рака молочной железы при менопаузальной гормональной терапии ( CGHFBC , 2019) показывать

Therapy	<5 years		5–14 years		15+ years
	Cases	RRTooltip Adjusted relative risk (95% CITooltip confidence interval)	Cases	RRTooltip Adjusted relative risk (95% CITooltip confidence interval)	Cases	RRTooltip Adjusted relative risk (95% CITooltip confidence interval)
Estrogen alone	1259	1.18 (1.10–1.26)	4869	1.33 (1.28–1.37)	2183	1.58 (1.51–1.67)
By estrogen
Conjugated estrogens	481	1.22 (1.09–1.35)	1910	1.32 (1.25–1.39)	1179	1.68 (1.57–1.80)
Estradiol	346	1.20 (1.05–1.36)	1580	1.38 (1.30–1.46)	435	1.78 (1.58–1.99)
Estropipate (estrone sulfate)	9	1.45 (0.67–3.15)	50	1.09 (0.79–1.51)	28	1.53 (1.01–2.33)
Estriol	15	1.21 (0.68–2.14)	44	1.24 (0.89–1.73)	9	1.41 (0.67–2.93)
Other estrogens	15	0.98 (0.46–2.09)	21	0.98 (0.58–1.66)	5	0.77 (0.27–2.21)
By route
Oral estrogens	–	–	3633	1.33 (1.27–1.38)	–	–
Transdermal estrogens	–	–	919	1.35 (1.25–1.46)	–	–
Vaginal estrogens	–	–	437	1.09 (0.97–1.23)	–	–
Estrogen and progestogen	2419	1.58 (1.51–1.67)	8319	2.08 (2.02–2.15)	1424	2.51 (2.34–2.68)
By progestogen
(Levo)norgestrel	343	1.70 (1.49–1.94)	1735	2.12 (1.99–2.25)	219	2.69 (2.27–3.18)
Norethisterone acetate	650	1.61 (1.46–1.77)	2642	2.20 (2.09–2.32)	420	2.97 (2.60–3.39)
Medroxyprogesterone acetate	714	1.64 (1.50–1.79)	2012	2.07 (1.96–2.19)	411	2.71 (2.39–3.07)
Dydrogesterone	65	1.21 (0.90–1.61)	162	1.41 (1.17–1.71)	26	2.23 (1.32–3.76)
Progesterone	11	0.91 (0.47–1.78)	38	2.05 (1.38–3.06)	1	–
Promegestone	12	1.68 (0.85–3.31)	19	2.06 (1.19–3.56)	0	–
Nomegestrol acetate	8	1.60 (0.70–3.64)	14	1.38 (0.75–2.53)	0	–
Other progestogens	12	1.70 (0.86–3.38)	19	1.79 (1.05–3.05)	0	–
By progestogen frequency
Continuous	–	–	3948	2.30 (2.21–2.40)	–	–
Intermittent	–	–	3467	1.93 (1.84–2.01)	–	–
Progestogen alone	98	1.37 (1.08–1.74)	107	1.39 (1.11–1.75)	30	2.10 (1.35–3.27)
By progestogen
Medroxyprogesterone acetate	28	1.68 (1.06–2.66)	18	1.16 (0.68–1.98)	7	3.42 (1.26–9.30)
Norethisterone acetate	13	1.58 (0.77–3.24)	24	1.55 (0.88–2.74)	6	3.33 (0.81–13.8)
Dydrogesterone	3	2.30 (0.49–10.9)	11	3.31 (1.39–7.84)	0	–
Other progestogens	8	2.83 (1.04–7.68)	5	1.47 (0.47–4.56)	1	–
Miscellaneous
Tibolone	–	–	680	1.57 (1.43–1.72)	–	–
Notes: Meta-analysis of worldwide epidemiological evidence on menopausal hormone therapy and breast cancer risk by the Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (CGHFBC). Fully adjusted relative risks for current versus never-users of menopausal hormone therapy. Source: See template.

Риск рака молочной железы при менопаузальной гормональной терапии в крупных обсервационных исследованиях (Миркин, 2018) показывать

Study	Therapy	Hazard ratio (95% CITooltip confidence interval)
E3N-EPIC: Fournier et al. (2005)	Estrogen alone	1.1 (0.8–1.6)
	Estrogen plus progesterone     Transdermal estrogen     Oral estrogen	0.9 (0.7–1.2) 0.9 (0.7–1.2) No events
	Estrogen plus progestin     Transdermal estrogen     Oral estrogen	1.4 (1.2–1.7) 1.4 (1.2–1.7) 1.5 (1.1–1.9)
E3N-EPIC: Fournier et al. (2008)	Oral estrogen alone	1.32 (0.76–2.29)
	Oral estrogen plus progestogen     Progesterone     Dydrogesterone     Medrogestone     Chlormadinone acetate     Cyproterone acetate     Promegestone     Nomegestrol acetate     Norethisterone acetate     Medroxyprogesterone acetate	Not analyzeda 0.77 (0.36–1.62) 2.74 (1.42–5.29) 2.02 (1.00–4.06) 2.57 (1.81–3.65) 1.62 (0.94–2.82) 1.10 (0.55–2.21) 2.11 (1.56–2.86) 1.48 (1.02–2.16)
	Transdermal estrogen alone	1.28 (0.98–1.69)
	Transdermal estrogen plus progestogen     Progesterone     Dydrogesterone     Medrogestone     Chlormadinone acetate     Cyproterone acetate     Promegestone     Nomegestrol acetate     Norethisterone acetate     Medroxyprogesterone acetate	1.08 (0.89–1.31) 1.18 (0.95–1.48) 2.03 (1.39–2.97) 1.48 (1.05–2.09) Not analyzeda 1.52 (1.19–1.96) 1.60 (1.28–2.01) Not analyzeda Not analyzeda
E3N-EPIC: Fournier et al. (2014)	Estrogen alone	1.17 (0.99–1.38)
	Estrogen plus progesterone or dydrogesterone	1.22 (1.11–1.35)
	Estrogen plus progestin	1.87 (1.71–2.04)
CECILE: Cordina-Duverger et al. (2013)	Estrogen alone	1.19 (0.69–2.04)
	Estrogen plus progestogen     Progesterone     Progestins         Progesterone derivatives         Testosterone derivatives	1.33 (0.92–1.92) 0.80 (0.44–1.43) 1.72 (1.11–2.65) 1.57 (0.99–2.49) 3.35 (1.07–10.4)
Footnotes: a = Not analyzed, fewer than 5 cases. Sources: See template.

Риск рака молочной железы при менопаузальной гормональной терапии по продолжительности в крупных обсервационных исследованиях (Миркин, 2018) показывать

Study	Therapy	Hazard ratio (95% CITooltip confidence interval)
E3N-EPIC: Fournier et al. (2005)a	Transdermal estrogen plus progesterone     <2 years     2–4 years     ≥4 years	0.9 (0.6–1.4) 0.7 (0.4–1.2) 1.2 (0.7–2.0)
	Transdermal estrogen plus progestin     <2 years     2–4 years     ≥4 years	1.6 (1.3–2.0) 1.4 (1.0–1.8) 1.2 (0.8–1.7)
	Oral estrogen plus progestin     <2 years     2–4 years     ≥4 years	1.2 (0.9–1.8) 1.6 (1.1–2.3) 1.9 (1.2–3.2)
E3N-EPIC: Fournier et al. (2008)	Estrogen plus progesterone     <2 years     2–4 years     4–6 years     ≥6 years	0.71 (0.44–1.14) 0.95 (0.67–1.36) 1.26 (0.87–1.82) 1.22 (0.89–1.67)
	Estrogen plus dydrogesterone     <2 years     2–4 years     4–6 years     ≥6 years	0.84 (0.51–1.38) 1.16 (0.79–1.71) 1.28 (0.83–1.99) 1.32 (0.93–1.86)
	Estrogen plus other progestogens     <2 years     2–4 years     4–6 years     ≥6 years	1.36 (1.07–1.72) 1.59 (1.30–1.94) 1.79 (1.44–2.23) 1.95 (1.62–2.35)
E3N-EPIC: Fournier et al. (2014)	Estrogens plus progesterone or dydrogesterone     <5 years     ≥5 years	1.13 (0.99–1.29) 1.31 (1.15–1.48)
	Estrogen plus other progestogens     <5 years     ≥5 years	1.70 (1.50–1.91) 2.02 (1.81–2.26)
Footnotes: a = Oral estrogen plus progesterone was not analyzed because there was a low number of women who used this therapy. Sources: See template.

Передозировка

Прогестагены относительно безопасны при острой передозировке .

Взаимодействие

Ингибиторы и индукторы ферментов цитохрома P450 и других ферментов , таких как 5α-редуктаза, могут взаимодействовать с прогестагенами.

Фармакология

Фармакодинамика

Смотрите также: Фармакодинамика прогестерона.

Прогестагены действуют путем связывания и активации рецепторов прогестерона (PR), включая PR-A , PR-B и PR-C . Основные ткани, на которые воздействуют прогестагены, включают матку , шейку матки , влагалище , молочные железы и мозг . Активируя ПР в гипоталамусе и гипофизе , прогестагены подавляют секрецию гонадотропинов и тем самым действуют как антигонадотропины в достаточно высоких дозах. Прогестерон взаимодействует с мембранными рецепторами прогестерона , однако взаимодействие прогестинов с этими рецепторами менее ясно. В дополнение к своей прогестагенной активности многие прогестагены обладают нецелевой активностью, такой как андрогенная , антиандрогенная , эстрогенная , глюкокортикоидная и антиминералокортикоидная активность.

Прогестагены опосредуют свое контрацептивное действие у женщин как путем ингибирования овуляции антигонадотропному действию), так и путем сгущения слизи , тем самым предотвращая возможность оплодотворения яйцеклетки (благодаря их спермой цервикальной . Прогестагены оказывают функциональные антиэстрогенные эффекты в различных тканях, таких как эндометрий, посредством активации PR, и это лежит в основе их использования в менопаузальной гормональной терапии (для предотвращения беспрепятственной эстроген -индуцированной гиперплазии эндометрия и рака эндометрия ). ПР индуцируются в груди эстрогенами, и по этой причине предполагается, что прогестагены не могут опосредовать изменения груди в отсутствие эстрогенов. Нецелевое действие прогестагенов может способствовать как их благоприятному, так и неблагоприятному эффекту.

Фармакодинамика прогестагенов скрывать

Прогестаген	Сорт	Нецелевые действия					Относительная аффинность связывания (%)
		ЯВЛЯЕТСЯ	AN Подсказка Андрогенный	Подсказка AA Антиандрогенный	Подсказка для GC Глюкокортикоид	AM Подсказка	PR Tooltip Рецептор прогестерона	AR Tooltip Андрогенный рецептор	Подсказка ER Рецептор эстрогена	GR Tooltip Глюкокортикоидный рецептор	MR Tooltip Минералокортикоидный рецептор	SHBG Подсказка Глобулин, связывающий половые гормоны	CBG Tooltip Кортикостероидсвязывающий глобулин
Аллилэстренол а	Эстране	–	±	–	–	–	1	0	0	0	?	0	?
Хлормадинона ацетат	Прегнан	–	–	+	+	–	67	5	0	8	0	0	0
Ципротерона ацетат	Прегнан	–	–	++	+	–	90	6	0	6	8	0	0
Демегестоун	Норпрегнан	–	–	–	–	–	115	1	0	5	1–2	?	?
Дезогестрел а	Гонан	–	+	–	±	–	1	0	0	0	0	0	0
Диеногест	Гонан	–	–	+	–	–	5	10	0	1	0	0	0
дроспиренон	Спиролактон	–	–	+	–	+	35	65	0	6	230	0	0
Дидрогестерон а	Прегнан	–	–	–	–	±	75	0	?	?	?	?	?
Этистерон	Андростейн	–	+	–	–	–	18	0	0	0	0	?	?
Этоногестрел	Гонан	–	+	–	±	–	150	20	0	14	0	15	0
Этинодиол а, б	Эстране	+	+	–	–	–	1	0	11–18	0	?	?	?
Этинодиола диацетат а	Эстране	+	+	–	–	–	1	0	0	0	0	?	?
гестоден	Гонан	–	+	–	+	+	90–432	85	0	27–38	97–290	40	0
Гестонорона капроат	Прегнан	–	–	–	–	–	?	?	?	?	?	?	?
Гидроксипрогестерона капроат	Прегнан	–	–	–	–	±	?	?	?	?	?	?	?
Левоноргестрел	Гонан	–	+	–	–	–	150–162	45	0	1–8	17–75	50	0
Линэстренол а	Эстране	+	+	–	–	–	1	1	3	0	0	?	?
Медрогестон	Прегнан	–	–	±	–	–	?	?	?	?	?	?	?
Медроксипрогестерона ацетат	Прегнан	–	±	–	+	–	115–149	5	0	29–58	3–160	0	0
Мегестрола ацетат	Прегнан	–	±	+	+	–	65	5	0	30	0	0	0
Номегестрола ацетат	Норпрегнан	–	–	+	–	–	125	42	0	6	0	0	0
Норелгестромин	Гонан	–	±	–	–	–	10	0	?	?	?	0	?
Норэтистерон	Эстране	+	+	–	–	–	67–75	15	0	0–1	0–3	16	0
Норэтистерона ацетат а	Эстране	+	+	–	–	–	20	5	1	0	0	?	?
Норэтистерона энантат а	Эстране	+	+	–	–	–	?	?	?	?	?	?	?
Норэтинодрел а	Эстране	+	±	–	–	–	6	0	2	0	0	0	0
Норвежская оценка а	Гонан	–	+	–	–	–	15	0	0	1	0	0	0
Прогестерон	Прегнан	–	–	±	+	+	50	0	0	10	100	0	36
Промегестон а	Норпрегнан	–	–	–	+	–	100	0	0	5	53	0	0
Сегестерона ацетат	Норпрегнан	–	–	–	–	–	136	0	0	38	?	0	?
Тиболон а	Эстране	+	++	–	–	–	6	6	1	?	?	?
Д 4 - Тиболон б	Эстране	–	++	–	–	–	90	35	1	0	2	1	0
Тримегестон	Норпрегнан	–	–	±	–	±	294–330	1	0	9–13	42–120	?	?
Сноски: а = Пролекарство . б = Метаболит (не продаваемый). Класс: Прегнан = производное прогестерона . Норпрегнан = 19-норпрогестерона производное . Андростан = тестостерона производное . Эстран = 19-нортестостерона производное . Гонан = 13β-этилгонан = 18-метил-19-нортестостерона производное . Спиролактон = производное спиролактона . Величина: ++ = Высокий. + = Умеренный. ± = Низкий. – = Нет. Активность: ES = Эстрогенная . АН = Андрогенный . АА = Антиандрогенный . ГК = глюкокортикоид . АМ = Антиминералокортикоид . Связывание: PR Tooltip Рецептор прогестерона : Прогестон = 100%. AR Tooltip Андрогенные рецепторы : метриболон = 100%. ER Рецептор эстрогена Tooltip : эстрадиол = 100%. GR Tooltip Глюкокортикоидный рецептор : Дексаметазон = 100%. MR Tooltip Минералокортикоидный рецептор : альдостерон = 100%. Подсказка по ГСПГ Глобулин, связывающий половые гормоны : ДГТ = 100%. CBG Подсказка Кортикостероидсвязывающий глобулин : кортизол = 100%. Источники: см. шаблон.

Пероральная эффективность прогестагенов

Сложный	Дозы для конкретного применения (мг/день)
	СПИД	ТФД		МДТ	БЦПД	РДРВ
		Цикл	Ежедневно
Аллилэстренол	25	150–300	-	30	–	-
Бромкетопрогестерон	-	-	100–160	-	–	-
Хлормадинона ацетат	1.5–4.0	20–30	3–10	1.0–4.0	2.0	5–10
Ципротерона ацетат	1.0	20–30	1.0–3.0	1.0–4.0	2.0	1.0
Дезогестрел	0.06	0.4–2.5	0.15	0.25	0.15	0.15
Диеногест	1.0	6.0–6.3	-	-	2.0–3.0	2.0
дроспиренон	2.0	40–80	-	-	3.0	2.0
Дидрогестерон	>30	140–200	10–20	20	–	10
Этистерон	-	200–700	50–250	-	–	-
Этинодиола диацетат	2.0	10–15	-	1.0	1.0–20	-
гестоден	0.03	2.0–3.0	-	-	0.06–0.075	0.20
Гидроксипрогест. ацетат	-	-	70–125	-	100	-
Гидроксипрогест. капроат	-	700–1400	70	-	–	-
Левоноргестрел	0.05	2.5–6.0	0.15–0.25	0.5	0.1–0.15	0.075
Линэстренол	2.0	35–150	5.0	10	-	-
Медрогестон	10	50–100	10	15	–	10
Медроксипрогест. ацетат	10	40–120	2.5–10	20–30	5–10	5.0
Мегестрола ацетат	>5	30–70	-	5–10	1.0–5.0	5.0
Номегестрола ацетат	1.25–5.0	100	5.0	-	2.5	3.75–5.0
Норэтандролон	-	-	10	-	–	-
Норэтистерон	0.4–0.5	100–150	5–10	10–15	0.5	0.7–1.0
Норэтистерона ацетат	0.5	30–60	2.5–5.0	7.5	0.6	1.0
Норетист. ацетат (микрон.)	-	12–14	-	-	–	-
Норэтинодрел	4.0	150–200	-	14	2.5–10	-
Норвежская оценка	0.2	2.0–10	-	-	0.25	0.09
Норгестрел	0.1	12	-	0.5–2.0	-	-
Норметандрон	-	150	10	-	–	-
Прогестерон (немикрон.)	>300	-	-	-	-	-
Прогестерон (микронизированный)	-	4200	200–300	1000	–	200
Промегестон	0.5	10	0.5	-	–	0.5
Тиболон	2.5	-	-	-	–	-
Тренгестоун	-	50–70	-	-	–	-
Тримегестон	0.5	-	0.25–0.5	-	–	0.0625–0.5
показывать Примечания и источники

Парентеральная эффективность и продолжительность действия прогестагенов

Сложный	Форма	Доза для конкретного применения (мг)			МОЛИТВА
		ТФД	ПОИКД	ЦИКД
Алгестона ацетофенид	Масляный раствор.	-	–	75–150	14–32 дня
Гестонорона капроат	Масляный раствор.	25–50	–	–	8–13 д.
Гидроксипрогест. ацетат	Ак. подозрение	350	–	–	9–16 д.
Гидроксипрогест. капроат	Масляный раствор.	250–500	–	250–500	5–21 д.
Медроксипрог. ацетат	Ак. подозрение	50–100	150	25	14–50+ дней
Мегестрола ацетат	Ак. подозрение	-	–	25	>14 дней
Норэтистерона энантат	Масляный раствор.	100–200	200	50	11–52 д.
Прогестерон	Масляный раствор.	200	–	–	2–6 дней
	Свинина. раствор.	?	–	–	1–2 дня
	Ак. подозрение	50–200	–	–	7–14 дней
показывать Примечания и источники:

эффекты

Прогестагены, подобно андрогенам и эстрогенам, через свои собственные рецепторы ингибируют секрецию гонадотропинов, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) посредством активации PR в гипофизе . Этот эффект представляет собой форму отрицательной обратной связи на оси гипоталамус-гипофиз-гонады (ось HPG) и использует механизм, который организм использует для предотвращения половых гормонов . слишком высокого уровня Соответственно, прогестагены, как эндогенные, так и экзогенные (т.е. прогестины), обладают антигонадотропным действием. а прогестагены в достаточно высоких количествах могут заметно подавлять нормальную выработку организмом прогестагенов, андрогенов и эстрогенов, а также подавлять фертильность ( овуляцию у женщин и сперматогенез у мужчин).

Было обнаружено, что прогестагены максимально подавляют уровень циркулирующего тестостерона у мужчин на 70–80% при достаточно высоких дозах. Это заметно меньше, чем у аналогов ГнРГ , которые могут эффективно подавлять выработку тестостерона гонадами и подавлять уровень циркулирующего тестостерона на целых 95%. Это также меньше, чем достигается при терапии высокими дозами эстрогена , которая может подавлять уровень тестостерона до кастрационного уровня, как и аналоги ГнРГ.

ретропрогестерона являются атипичными прогестагенами и, в отличие Производные дидрогестерон и тренгестон от всех других клинически используемых прогестагенов, не обладают антигонадотропным действием и не ингибируют овуляцию даже в очень высоких дозах. Фактически, тренгестон может оказывать прогонадотропное действие и способен индуцировать овуляцию , в среднем с вероятностью успеха около 50%. Эти прогестины также демонстрируют другие атипичные свойства по сравнению с другими прогестагенами, такие как отсутствие гипертермического эффекта.

Андрогенная активность

См. Также: Вирилизация, вызванная прогестином.

Некоторые прогестины обладают андрогенной активностью и могут вызывать андрогенные побочные эффекты , такие как повышенная выработка кожного сала ( более жирная кожа ), прыщи и гирсутизм (чрезмерный рост волос на лице/теле), а также изменения в выработке белка печенью . Однако только некоторые прогестины являются андрогенными, к ним относятся производные тестостерона и, в меньшей степени, 17α-гидроксипрогестерона производные , медроксипрогестерона ацетат и мегестрола ацетат . Никакие другие прогестины не обладают такой активностью (хотя некоторые, наоборот, обладают антиандрогенной активностью). Более того, андрогенная активность прогестинов в составе производных тестостерона также варьируется: некоторые из них могут иметь высокую или умеренную андрогенную активность, другие имеют лишь низкую или вообще не имеют такой активности.

Андрогенная активность андрогенных прогестинов опосредуется двумя механизмами: 1) прямым связыванием и активацией андрогенного рецептора ; и 2) вытеснение тестостерона из глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), тем самым увеличивая уровни свободного (и, следовательно, биоактивного) тестостерона. Андрогенная активность многих андрогенных прогестинов компенсируется комбинацией с этинилэстрадиолом , который значительно повышает уровень ГСПГ, а большинство пероральных контрацептивов фактически заметно снижают уровень свободного тестостерона и могут лечить или улучшать акне и гирсутизм. Исключение составляют только прогестиновые контрацептивы, которые также не содержат эстрогена.

Относительную андрогенную активность прогестинов, производных тестостерона, и других прогестинов, обладающих андрогенной активностью, можно примерно оценить следующим образом:

• Очень высокие: даназол , этистерон , гестринон , норметандрон , норвинистерон.
• Высокие: левоноргестрел , норгестрел , норгестриенон , тиболон.
• Умеренная: норэтистерон и его пролекарства ( норэтистерона ацетат , норэтистерона энантат , этинодиола диацетат , линестренол , хингестанол ацетат ).
• Низкие: дезогестрел , этоногестрел , гестоден , норгестимат.
• Очень низкие или незначительные: аллилэстренол , диметистерон , медроксипрогестерона ацетат , мегестрола ацетат , норелгестромин , норэтинодрел , норгестерон.
• Антиандрогенные: диеногест , оксендолон.

Клиническая андрогенная и анаболическая активность перечисленных выше андрогенных прогестинов все еще намного ниже, чем у обычных андрогенов и анаболических стероидов, таких как тестостерон и сложные эфиры нандролона . По существу, они обычно связаны с такими эффектами только у женщин и часто только при высоких дозах. У мужчин из-за сопутствующей прогестагенной активности и, как следствие, антигонадотропного действия, эти прогестины могут оказывать мощное функциональное антиандрогенное действие за счет подавления выработки и уровня тестостерона.

Антиандрогенная активность

Некоторые прогестагены обладают антиандрогенной активностью. помимо прогестагенной активности Эти прогестагены с различной степенью активности в качестве антиандрогенов включают хлормадинона ацетат , ципротерона ацетат , диеногест , дроспиренон , медрогестон , мегестрола ацетат , номегестрола ацетат , осатерона ацетат (ветеринарный) и оксендолон . Относительная антиандрогенная активность некоторых из этих прогестагенов у животных была ранжирована следующим образом: ципротерона ацетат (100%) > номегестрола ацетат (90%) > диеногест (30–40%) ≥ хлормадинона ацетат (30%) = дроспиренон (30%). ). Антиандрогенная активность некоторых прогестагенов может помочь облегчить симптомы акне , себореи , гирсутизма и других андроген-зависимых состояний у женщин.

активность

Некоторые прогестины обладают слабой эстрогенной активностью. К ним относятся производные 19-нортестостерона норэтистерон , норэтинодрел и тиболон , а также пролекарства норэтистерона. ацетат норэтистерона , энантат норэтистерона , линестренол и диацетат этинодиола . Эстрогенная активность норэтистерона и его пролекарств обусловлена ​​метаболизмом в этинилэстрадиол . Высокие дозы норэтистерона и норетинодрела были связаны с эстрогенными побочными эффектами, такими как увеличение груди у женщин и гинекомастия у мужчин, а также с облегчением симптомов менопаузы у женщин в постменопаузе. Напротив, неэстрогенные прогестины не были связаны с такими эффектами.

активность

Некоторые прогестагены, в основном некоторые производные 17α-гидроксипрогестерона , обладают слабой глюкокортикоидной активностью. При достаточно высоких дозах это может привести к таким побочным эффектам, как симптомы синдрома Кушинга , стероидный диабет , подавление и недостаточность надпочечников , а также нервно-психические симптомы, такие как депрессия , тревога , раздражительность и когнитивные нарушения . Прогестагены с потенциалом клинически значимых глюкокортикоидных эффектов включают производные 17α-гидроксипрогестерона: хлормадинона ацетат , ципротерона ацетат , медроксипрогестерона ацетат , мегестрола ацетат , прогестон и сегестерон ацетат , а также производные тестостерона дезогестрел , этоногестрел и гестоден . И наоборот, гидроксипрогестерона капроат не обладает такой активностью, тогда как сам прогестерон обладает очень слабой глюкокортикоидной активностью.

Глюкокортикоидная активность некоторых стероидов in vitro

Стероидный препарат	Сорт	TR Tooltip Рецептор тромбина ( ↑ ) а	GR Tooltip глюкокортикоидного рецептора (%) б
Дексаметазон	Кортикостероид	++	100
Этинилэстрадиол	Эстроген	–	0
Этоногестрел	Прогестин	+	14
гестоден	Прогестин	+	27
Левоноргестрел	Прогестин	–	1
Медроксипрогестерона ацетат	Прогестин	+	29
Норэтистерон	Прогестин	–	0
Норвежская оценка	Прогестин	–	1
Прогестерон	Прогестаген	+	10
Сноски: а = рецептора тромбина (TR) Активация (↑) в гладкомышечных клетках сосудов (VSMC). б = Подсказка RBA Относительная аффинность связывания (%) для глюкокортикоидного рецептора (GR). Сила: – = Нет эффекта. + = Выраженный эффект. ++ = Сильный эффект. Источники:

активность

Некоторые прогестагены, включая прогестерон , дроспиренон и гестоден , а также в меньшей степени дидрогестерон и тригестон , обладают различной степенью антиминералокортикоидной активности. Другие прогестины также могут обладать значительной антиминералокортикоидной активностью. Сам прогестерон обладает мощной антиминералокортикоидной активностью. Известно, что ни один из клинически используемых прогестагенов не обладает минералокортикоидной активностью.

Прогестины с мощной антиминералокортикоидной активностью, такие как дроспиренон, могут иметь свойства, более похожие на свойства природного прогестерона, такие как противодействие циклической эстроген-индуцированной задержке натрия и жидкости , отекам и связанному с этим увеличению веса ; пониженное артериальное давление ; и, возможно, улучшение сердечно-сосудистого здоровья.

активность

Прогестерон обладает нейростероидной активностью посредством метаболизма в аллопрегнанолон и прегнанолон , мощные аллостерические рецептора ГАМК _А. положительные модуляторы В результате это вызывает сопутствующие эффекты, такие как седативный эффект , сонливость и когнитивные нарушения . Известно, что ни один прогестин не обладает подобной нейростероидной активностью или эффектами. Однако , что прогестон было обнаружено действует как неконкурентный антагонист никотиновых рецепторов ацетилхолина, подобно прогестерону.

Другая деятельность

Было обнаружено, что некоторые прогестины стимулируют рака молочной MCF-7 железы пролиферацию клеток in vitro , действие, которое не зависит от классических PR и вместо этого опосредуется через мембранный компонент-1 рецептора прогестерона (PGRMC1). Норэтистерон , дезогестрел , левоноргестрел и дроспиренон сильно стимулируют пролиферацию, а медроксипрогестерона ацетат , диеногест и дидрогестерон слабо стимулируют пролиферацию, тогда как прогестерон , номегестрола ацетат и хлормадинона ацетат действуют нейтрально в анализе и не стимулируют пролиферацию. Неясно, могут ли эти результаты объяснить различные риски рака молочной железы, наблюдаемые при применении прогестерона, дидрогестерона и других прогестинов, таких как медроксипрогестерона ацетат и норэтистерон в клинических исследованиях .

Фармакокинетика

Смотрите также: Фармакокинетика прогестерона.

Пероральный прогестерон имеет очень низкую биодоступность и эффективность . Микронизация и растворение в масляных капсулах , состав, известный как пероральный микронизированный прогестерон (OMP), увеличивает биодоступность прогестерона в несколько раз. Однако биодоступность перорального микронизированного прогестерона, тем не менее, остается очень низкой – менее 2,4%. Прогестерон также имеет очень короткий период полувыведения из кровообращения – не более 1,5 часов. Из-за плохой пероральной активности микронизированного прогестерона при пероральном приеме он оказывает относительно слабое прогестагенное действие. Продолжительность введения прогестерона в масляном растворе внутримышечно . составляет около 2 или 3 дней, что требует частых инъекций Трансдермальное введение прогестерона в форме кремов или гелей обеспечивает лишь очень низкие уровни прогестерона и слабые прогестагенные эффекты.

Из-за плохой пероральной активности прогестерона и его кратковременности при внутримышечном введении вместо него были разработаны прогестины как для перорального, так и для парентерального введения. Перорально активные прогестины имеют более высокую биодоступность при пероральном приеме по сравнению с пероральным микронизированным прогестероном. Их биодоступность обычно находится в диапазоне от 60 до 100%. Их период полувыведения также намного дольше, чем у прогестерона, и составляет от 8 до 80 часов. В основном благодаря своим фармакокинетическим улучшениям, прогестины обладают пероральной эффективностью, которая на несколько порядков выше, чем у перорального микронизированного прогестерона. Например, эффективность медроксипрогестерона ацетата при пероральном приеме по меньшей мере в 30 раз выше, чем у перорального микронизированного прогестерона, тогда как эффективность перорального применения гестодена по меньшей мере в 10 000 раз выше, чем у перорального микронизированного прогестерона. Прогестины, вводимые парентерально, такие как гидроксипрогестерон капроат в масляном растворе, норэтистерона энантат в масляном растворе и медроксипрогестерона ацетат в микрокристаллической водной суспензии , имеют продолжительность действия от недель до месяцев.

Фармакокинетика прогестагенов показывать

Progestogen	Class	Dosea	Bioavailability	Half-lifeTooltip Elimination half-life
Allylestrenol	Estrane	NA	?	Prodrug
Chlormadinone acetate	Pregnane	2 mg	~100%	80 hours
Cyproterone acetate	Pregnane	2 mg	~100%	54–79 hours
Desogestrel	Gonane	0.15 mg	63%	Prodrug
Dienogest	Gonane	4 mg	96%	11–12 hours
Drospirenone	Spirolactone	3 mg	66%	31–33 hours
Dydrogesterone	Pregnane	10 mg	28%	14–17 hours
Etynodiol diacetate	Estrane	NA	?	Prodrug
Gestodene	Gonane	0.075 mg	88–99%	12–14 hours
Hydroxyprogesterone caproate	Pregnane	ND	–	8 daysb
Levonorgestrel	Gonane	0.15–0.25 mg	90%	10–13 hours
Lynestrenol	Estrane	NA	?	Prodrug
Medrogestone	Pregnane	5 mg	~100%	35 hours
Medroxyprogesterone acetate	Pregnane	10 mg	~100%	24 hours
Megestrol acetate	Pregnane	160 mg	~100%	22 hours
Nomegestrol acetate	Pregnane	2.5 mg	60%	50 hours
Norethisterone	Estrane	1 mg	64%	8 hours
Norethisterone acetate	Estrane	NA	?	Prodrug
Noretynodrel	Estrane	NA	?	Prodrug
Norgestimate	Gonane	NA	?	Prodrug
Progesterone (micronized)	Pregnane	100–200 mg	<2.4%	5 hours
Promegestone	Pregnane	NA	?	Prodrug
Tibolone	Estrane	NA	?	Prodrug
Trimegestone	Pregnane	0.5 mg	~100%	15 hours
Notes: All by oral administration, unless otherwise noted. Footnotes: a = For the listed pharmacokinetic values. b = By intramuscular injection. Sources: See template.

Химия

См. Также: Список прогестагенов , Сложные эфиры прогестагена и Список сложных эфиров прогестагена.

являются стероидными Все доступные в настоящее время прогестагены по химической структуре . Прогестагены включают природный прогестерон и синтетические прогестагены (также известные как прогестины). Прогестины можно разделить на два структурных класса — производные прогестерона химические и химические производные тестостерона . Производные прогестерона можно разделить на подгруппы, включающие прегнаны , ретропрегнаны , норпрегнаны и спиролактоны . Примеры прогестинов каждой из этих подгрупп включают медроксипрогестерона ацетат , дидрогестерон , номегестрола ацетат и дроспиренон соответственно. Производные тестостерона можно разделить на подгруппы, включающие андростаны , эстраны (19-норандростаны) и гонаны (18-метилэстраны). Примеры прогестинов каждой из этих подгрупп включают этистерон , норэтистерон и левоноргестрел соответственно. Многие прогестины имеют сложные эфиры и/или эфирные замены (см. сложный эфир прогестагена ), которые приводят к большей липофильности и в некоторых случаях заставляют рассматриваемые прогестины действовать как пролекарства . в организме

Структурные аспекты прогестагенов, используемых в клинической и ветеринарной медицине. показывать

Class	Subclass	Progestogen	Structure	Chemical name	Features
Pregnane	Progesterone	Progesterone		Pregn-4-ene-3,20-dione	–
		Quingestrone		Progesterone 3-cyclopentyl enol ether	Ether
	17α-Hydroxyprogesterone	Acetomepregenol		3-Deketo-3β,17α-dihydroxy-6-dehydro-6-methylprogesterone 3β,17α-diacetate	Ester
		Algestone acetophenide		16α,17α-Dihydroxyprogesterone 16α,17α-(cyclic acetal with acetophenone)	Cyclic acetal
		Anagestone acetate		3-Deketo-6α-methyl-17α-hydroxyprogesterone 17α-acetate	Ester
		Chlormadinone acetate		6-Dehydro-6-chloro-17α-hydroxyprogesterone 17α-acetate	Ester
		Chlormethenmadinone acetate		6-Dehydro-6-chloro-16-methylene-17α-hydroxyprogesterone 17α-acetate	Ester
		Cyproterone acetate		1,2α-Methylene-6-dehydro-6-chloro-17α-hydroxyprogesterone 17α-acetate	Ester; Ring-fused
		Delmadinone acetate		1,6-Didehydro-6-chloro-17α-hydroxyprogesterone 17α-acetate	Ester
		Flugestone acetate		9α-Fluoro-11β,17α-dihydroxyprogesterone 17α-acetate	Ester
		Flumedroxone acetate		6α-(Trifluoromethyl)-17α-hydroxyprogesterone 17α-acetate	Ester
		Hydroxyprogesterone acetate		17α-Hydroxyprogesterone 17α-acetate	Ester
		Hydroxyprogesterone caproate		17α-Hydroxyprogesterone 17α-hexanoate	Ester
		Hydroxyprogesterone heptanoate		17α-Hydroxyprogesterone 17α-heptanoate	Ester
		Medroxyprogesterone acetate		6α-Methyl-17α-hydroxyprogesterone 17α-acetate	Ester
		Megestrol acetate		6-Dehydro-6-methyl-17α-hydroxyprogesterone 17α-acetate	Ester
		Melengestrol acetate		6-Dehydro-6-methyl-16-methylene-17α-hydroxyprogesterone 17α-acetate	Ester
		Methenmadinone acetate		6-Dehydro-16-methylene-17α-hydroxyprogesterone 17α-acetate	Ester
		Osaterone acetate		2-Oxa-6-dehydro-6-chloro-17α-hydroxyprogesterone 17α-acetate	Ester
		Pentagestrone acetate		17α-Hydroxyprogesterone 3-cyclopentyl enol ether 17α-acetate	Ester; Ether
		Proligestone		14α,17α-Dihydroxyprogesterone 14α,17α-(cyclic acetal with propionaldehyde)	Cyclic acetal
	Other 17α-substituted progesterone	Haloprogesterone		6α-Fluoro-17α-bromoprogesterone	–
		Medrogestone		6-Dehydro-6,17α-dimethylprogesterone	–
	Spirolactone	Drospirenone		6β,7β:15β,16β-Dimethylenespirolactone	Ring-fused
Norpregnane	19-Norprogesterone; 17α-Hydroxyprogesterone	Gestonorone caproate		17α-Hydroxy-19-norprogesterone 17α-hexanoate	Ester
		Nomegestrol acetate		6-Dehydro-6-methyl-17α-hydroxy-19-norprogesterone 17α-acetate	Ester
		Norgestomet		11β-Methyl-17α-hydroxy-19-norprogesterone 17α-acetate	Ester
		Segesterone acetate		16-Methylene-17α-hydroxy-19-norprogesterone 17α-acetate	Ester
	19-Norprogesterone; Other 17α-substituted progesterone	Demegestone		9-Dehydro-17α-methyl-19-norprogesterone	–
		Promegestone		9-Dehydro-17α,21-dimethyl-19-norprogesterone	–
		Trimegestone		9-Dehydro-17α,21-dimethyl-19-nor-21β-hydroxyprogesterone	–
Retropregnane	Retroprogesterone	Dydrogesterone		6-Dehydro-9β,10α-progesterone	–
		Trengestone		1,6-Didehydro-6-chloro-9β,10α-progesterone	–
Androstane	17α-Ethynyltestosterone	Danazol		2,3-d-Isoxazol-17α-ethynyltestosterone	Ring-fused
		Dimethisterone		6α,21-Dimethyl-17α-ethynyltestosterone	–
		Ethisterone		17α-Ethynyltestosterone	–
Estrane	19-Nortestosterone; 17α-Ethynyltestosterone	Etynodiol diacetate		3-Deketo-3β-hydroxy-17α-ethynyl-19-nortestosterone 3β,17β-diacetate	Ester
		Lynestrenol		3-Deketo-17α-ethynyl-19-nortestosterone	–
		Norethisterone		17α-Ethynyl-19-nortestosterone	–
		Norethisterone acetate		17α-Ethynyl-19-nortestosterone 17β-acetate	Ester
		Norethisterone enanthate		17α-Ethynyl-19-nortestosterone 17β-heptanoate	Ester
		Noretynodrel		5(10)-Dehydro-17α-ethynyl-19-nortestosterone	–
		Norgestrienone		9,11-Didehydro-17α-ethynyl-19-nortestosterone	–
		Quingestanol acetate		17α-Ethynyl-19-nortestosterone 3-cyclopentyl enol ether 17β-acetate	Ester; Ether
		Tibolone		5(10)-Dehydro-7α-methyl-17α-ethynyl-19-nortestosterone	–
	19-Nortestosterone; Other 17α-substituted testosterone (and 16β-substituted testosterone)	Allylestrenol		3-Deketo-17α-allyl-19-nortestosterone	–
		Altrenogest		9,11-Didehydro-17α-allyl-19-nortestosterone	–
		Dienogest		9-Dehydro-17α-cyanomethyl-19-nortestosterone	–
		Norgesterone		5(10)-Dehydro-17α-vinyl-19-nortestosterone	–
		Normethandrone		17α-Methyl-19-nortestosterone	–
		Norvinisterone		17α-Vinyl-19-nortestosterone	–
		Oxendolone		16β-Ethyl-19-nortestosterone	–
Gonane	19-Nortestosterone; 17α-Ethynyltestosterone; 18-Methyltestosterone	Desogestrel		3-Deketo-11-methylene-17α-ethynyl-18-methyl-19-nortestosterone	–
		Etonogestrel		11-Methylene-17α-ethynyl-18-methyl-19-nortestosterone	–
		Gestodene		15-Dehydro-17α-ethynyl-18-methyl-19-nortestosterone	–
		Gestrinone		9,11-Didehydro-17α-ethynyl-18-methyl-19-nortestosterone	–
		Levonorgestrel		17α-Ethynyl-18-methyl-19-nortestosterone	–
		Norelgestromin		17α-Ethynyl-18-methyl-19-nortestosterone 3-oxime	Oxime
		Norgestimate		17α-Ethynyl-18-methyl-19-nortestosterone 3-oxime 17β-acetate	Oxime; Ester
		Norgestrel		rac-13-Ethyl-17α-ethynyl-19-nortestosterone	–

История

Исторические прогестагены больше не продаются для использования

Общее имя	Сорт	Название бренда	Маршрут	Входить
Анагестона ацетат	П	Анатропин	PO	1968
Хлорметенмадинона ацетат	П	Биогест	PO	1960-е годы
Демегестоун	П	Лютионекс	PO	1974
Диметистерон	Т	Лутаган	PO	1959
Этистерон	Т	Пранон	PO, SL Tooltip Sublingual	1939
Флумедроксона ацетат	П	Демигран	PO	1960-е годы
Галопрогестерон	П	Прохалон	PO	1961
Гидроксипрогестерона ацетат	П	Продокс	PO	1957
Гидроксипрогестерона гептаноат	П	ПРЫГАТЬ	В	1950-е годы
Метенмадинона ацетат	П	Суперлютин	PO	1960-е годы
Норэтинодрел	Т	Эновид	PO	1957
Норгестерон	Т	Весталка	PO	1960-е годы
Норгестриенон	Т	Огилин	PO	1960-е годы
Норвинистерон	Т	Неопрогестин	PO	1960-е годы
Пентагестрона ацетат	П	Гестовис	PO	1961
Квингестанола ацетат	Т	Отойдите	PO	1972
Квингестрон	П	Энол-Лютеовис	PO	1962
Тренгестоун	РП	ретроградно	PO	1974
показывать Легенда класса молекул

Признание способности прогестерона подавлять овуляцию во время беременности привело к поиску аналогичного гормона, который мог бы обойти проблемы, связанные с введением прогестерона (например, низкая биодоступность при пероральном приеме и местное раздражение и боль при постоянном парентеральном введении ) и в то же время служат для контроля овуляции. Полученные в результате многочисленные синтетические гормоны известны как прогестины.

Первый перорально активный прогестин, либо до , либо после C3 окисления гидроксильной группы последующей с этистерон (прегненинолон, 17α-этинилтестостерон), этинильный аналог тестостерона C17α, был синтезирован в 1938 году из дегидроандростерона путем этинилирования перегруппировкой C5 ( 6 ) . ) двойная связь в положении C4(5). Синтез был разработан химиками Гансом Херлоффом Инхоффеном, Вилли Логеманом, Вальтером Хольвегом и Артуром Серини из Schering AG в Берлине и продавался в Германии в 1939 году как Proluton C и Schering в США в 1945 году как Pranone .

Более мощный перорально активный прогестин, норэтистерон (норэтиндрон, 19-нор-17α-этинилтестостерон), C19 -нор- аналог этистерона, синтезированный в 1951 году Карлом Джерасси , Луисом Мирамонтесом и Джорджем Розенкранцем в компании Syntex в Мехико , продавался компанией Parke . -Дэвиса в США в 1957 году как Норлютин и использовался в качестве прогестина в некоторых из первых оральных контрацептивов ( Орто-Новум , Норинил и т. д.) в начале 1960-х годов.

Норэтинодрел , изомер норэтистерона, был синтезирован в 1952 году Фрэнком Б. Колтоном в Сирле в Скоки, штат Иллинойс, и использовался в качестве прогестина в Эновиде , продаваемом в США в 1957 году и одобренном в качестве первого перорального контрацептива в 1960 году.

и

Поколения

Прогестины, используемые для контроля над рождаемостью, иногда группируются, несколько произвольно и непоследовательно, в поколения . Одна из классификаций этих поколений выглядит следующим образом:

• Первое поколение: Разрешено к продаже до 1973 года. Примеры: норэтинодрел , норэтистерон (норэтиндрон) , линестренол , левоноргестрел .
• Второе поколение: разрешено к продаже в период с 1973 по 1989 год. Примеры: дезогестрел , номегестрола ацетат , норгестимат .
• Третье поколение: Разрешено к продаже в период с 1990 по 2000 год. Примеры: диеногест , этоногестрел .
• Четвертое поколение: Разрешено к продаже после 2000 года. Примеры: дроспиренон , норэлгестромин , сегестерона ацетат .

Альтернативно, эстраны , такие как норэтинодрел и норэтистерон, классифицируются как первое поколение, тогда как гонаны, такие как норгестрел и левоноргестрел, классифицируются как второе поколение, менее андрогенные гонаны, такие как дезогестрел , норгестимат и гестоден, классифицируются как третье поколение, а более новые прогестины, такие как дроспиренон. классифицируется как четвертое поколение. Еще одна система классификации считает, что существуют только прогестины первого и второго поколения.

Классификация прогестинов по поколениям подвергалась критике и утверждалось, что от этой схемы классификации следует отказаться.

Наличие

См. Также: Список прогестагенов, доступных в США.

Прогестагены широко доступны во всем мире во многих различных формах. Они присутствуют во всех противозачаточных таблетках.

Этимология

Прогестагены , также называемые прогестагенами , прогестагенами или гестагенами , представляют собой соединения, которые действуют как агонисты рецепторов прогестерона . Прогестагены включают прогестерон , который является основным природным и эндогенным прогестагеном, и прогестины , которые являются синтетическими прогестагенами. Прогестины включают 17α-гидроксипрогестерона производное ацетат медроксипрогестерона и 19-нортестостерона производное норэтистерон , а также многие другие синтетические прогестагены. Поскольку прогестерон представляет собой одно соединение и не имеет формы множественного числа, термин «прогестероны» не существует и является грамматически неверным. Термины, описывающие прогестагены, часто путают. Однако прогестагены обладают разной активностью и эффектами, и менять их местами нецелесообразно.

Исследования

Различные прогестины были изучены на предмет использования в качестве потенциальных мужских гормональных контрацептивов в сочетании с андрогенами у мужчин. К ним относятся прегнаны ацетат медроксипрогестерона , ацетат мегестрола и ацетат ципротерона , ацетат норпрегнана сегестерона и эстраны ацетат норэтистерона , энантат норэтистерона , левоноргестрел , бутаноат левоноргестрела , дезогестрел и этоногестрел . Андрогены, которые использовались в сочетании с этими прогестинами, включают тестостерон , сложные эфиры тестостерона , андростанолон (дигидротестостерон) и сложные эфиры нандролона . Двойные андрогены и прогестагены, такие как трестолон и ундеканоат диметандролона, также были разработаны и изучены в качестве мужских контрацептивов. Было отмечено, что дозы прогестинов, используемых в мужской гормональной контрацепции, в 5–12   раз превышают дозы, используемые в женской гормональной контрацепции.

См. также

• Фитопрогестаген
• Антипрогестаген
• Селективный модулятор рецепторов прогестерона

Дальнейшее чтение

• Куль Х. (сентябрь 1990 г.). «Фармакокинетика эстрогенов и прогестагенов». Матуритас . 12 (3): 171–97. дои : 10.1016/0378-5122(90)90003-о . ПМИД   2170822 .
• Лауритцен С. (сентябрь 1990 г.). «Клиническое применение эстрогенов и прогестагенов». Матуритас . 12 (3): 199–214. дои : 10.1016/0378-5122(90)90004-П . ПМИД   2215269 .
• Станчик ФЗ (сентябрь 2002 г.). «Фармакокинетика и эффективность прогестинов, используемых для заместительной гормональной терапии и контрацепции». Преподобный Эндокр Метаб Расстройство . 3 (3): 211–24. дои : 10.1023/А:1020072325818 . ПМИД   12215716 . S2CID   27018468 .
• Раудрант Д., Рабе Т. (2003). «Прогестагены с антиандрогенными свойствами». Наркотики . 63 (5): 463–92. дои : 10.2165/00003495-200363050-00003 . ПМИД   12600226 . S2CID   28436828 .
• Станчик ФЗ (ноябрь 2003 г.). «Не все прогестины одинаковы». Стероиды . 68 (10–13): 879–90. doi : 10.1016/j.steroids.2003.08.003 . ПМИД   14667980 . S2CID   44601264 .
• Нишлаг Э., Зитцманн М., Камишке А. (ноябрь 2003 г.). «Использование прогестинов в мужской контрацепции». Стероиды . 68 (10–13): 965–72. дои : 10.1016/S0039-128X(03)00135-1 . ПМИД   14667989 . S2CID   22458746 .
• Виграц I, Куль Х (август 2004 г.). «Прогестагенная терапия: различия в клинических эффектах?». Тенденции Эндокринол. Метаб . 15 (6): 277–85. дои : 10.1016/j.tem.2004.06.006 . ПМИД   15358281 . S2CID   35891204 .
• Куль Х (2005). «Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние различных путей введения» (PDF) . Климактерический . 8 (Приложение 1): 3–63. дои : 10.1080/13697130500148875 . ПМИД   16112947 . S2CID   24616324 .
• Ситрук-Вэр Р (октябрь 2005 г.). «Фармакология различных прогестагенов: особый случай дроспиренона». Климактерический . 8 (Приложение 3): 4–12. дои : 10.1080/13697130500330382 . ПМИД   16203650 . S2CID   24205704 .
• Виграц I, Куль Х (сентябрь 2006 г.). «Метаболические и клинические эффекты прогестагенов». Eur J Contracept Reprod Health Care . 11 (3): 153–61. дои : 10.1080/13625180600772741 . ПМИД   17056444 . S2CID   27088428 .
• Станчик ФЗ (2007). «Взаимосвязь структура-функция, фармакокинетика и эффективность прогестагенов, вводимых перорально и парентерально». Лечение женщин в постменопаузе . стр. 779–798. дои : 10.1016/B978-012369443-0/50067-3 . ISBN  978-0-12-369443-0 .
• Ситрук-Уэр Р., Нат А. (ноябрь 2010 г.). «Использование новых прогестинов для контрацепции». Контрацепция . 82 (5): 410–7. doi : 10.1016/j.contraception.2010.04.004 . ПМИД   20933114 .
• Куль Х (2011). «Фармакология прогестагенов» (PDF) . Журнал репродуктивной медицины и эндокринологии – Журнал репродуктивной медицины и эндокринологии . 8 (Специальный выпуск 1): 157–176.
• Лори Т.А., Хельмерхорст Ф.М., Майтра Н.К., Кулиер Р., Блуменкамп К., Гюльмезоглу А.М. (май 2011 г.). «Типы прогестагенов в комбинированной пероральной контрацепции: эффективность и побочные эффекты». Cochrane Database Syst Rev (5): CD004861. дои : 10.1002/14651858.CD004861.pub2 . ПМИД   21563141 .
• Эндрикат Дж., Герлингер С., Ричард С., Розенбаум П., Дюстерберг Б. (декабрь 2011 г.). «Дозы прогестинов для ингибирования овуляции: систематический обзор доступной литературы и препаратов, продаваемых во всем мире». Контрацепция . 84 (6): 549–57. doi : 10.1016/j.contraception.2011.04.009 . ПМИД   22078182 .
• Мур Н.Л., Хики Т.Е., Батлер Л.М., Тилли В.Д. (июнь 2012 г.). «Множественные сигнальные пути ядерных рецепторов опосредуют действие синтетических прогестинов в клетках-мишенях». Мол. Клетка. Эндокринол . 357 (1–2): 60–70. дои : 10.1016/j.mce.2011.09.019 . ПМИД   21945474 . S2CID   20006148 .
• Станчик Ф.З., Хэпгуд Дж.П., Винер С., Мишелл Д.Р. (апрель 2013 г.). «Прогестагены, используемые в гормональной терапии в постменопаузе: различия в их фармакологических свойствах, внутриклеточном действии и клинических эффектах» . Эндокр. Преподобный . 34 (2): 171–208. дои : 10.1210/er.2012-1008 . ПМК   3610676 . ПМИД   23238854 .
• Граймс Д.А., Лопес Л.М., О'Брайен П.А., Раймонд Э.Г. (ноябрь 2013 г.). «Прогестиновые таблетки для контрацепции». Cochrane Database Syst Rev (11): CD007541. дои : 10.1002/14651858.CD007541.pub3 . ПМИД   24226383 .
• Хэпгуд Дж. П., Африкандер Д., Лоу Р., Рэй Р. М., Ровер Дж. М. (июль 2014 г.). «Потенциал прогестагенов, используемых в гормональной терапии: к пониманию дифференциальных действий». J. Стероидная биохимия. Мол. Биол . 142 : 39–47. дои : 10.1016/j.jsbmb.2013.08.001 . ПМИД   23954501 . S2CID   12142015 .
• Ситрук-Вэр Р., Эль-Этр М (август 2013 г.). «Прогестерон и родственные прогестины: новые потенциальные преимущества для здоровья». Климактерический . 16 (Приложение 1): 69–78. дои : 10.3109/13697137.2013.802556 . ПМИД   23647429 . S2CID   25447915 .
• Биньковская М., Воронь Ю. (июнь 2015 г.). «Прогестагены в менопаузальной гормональной терапии» . Прз Менопаузальный . 14 (2): 134–43. дои : 10.5114/pm.2015.52154 . ПМЦ   4498031 . ПМИД   26327902 .