Прогестин-индуцированная вирилизация
| Прогестин-индуцированная вирилизация | |
|---|---|
| Специальность | Гинекология , эндокринология  |
Использование матерью андрогенов или высоких доз некоторых слабоандрогенных синтетических прогестагенов ( прогестинов ) , структурно родственных тестостерону, может маскулинизировать (вирилизовать) вульву женского пола плода в восприимчивые периоды беременности . [ 1 ] [ 2 ]
Некоторая степень слияния лабиоскротальных и мочеполовых складок и увеличение клитора могут произойти, если воздействие происходит с 8-й по 12-ю неделю беременности , но может произойти только увеличение клитора, если воздействие происходит после 12-й недели. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] В некоторых случаях это может привести к неоднозначности гениталий . [ 1 ]
Маскулинизация вульвы у плода обычно обусловлена нарушениями ферментов, участвующих в надпочечников биосинтезе стероидов , что приводит к врожденной гиперплазии надпочечников (ВГК); Маскулинизация вульвы у плода происходит гораздо реже из-за применения матерью андрогенных стероидов. [ 3 ] [ 4 ]
Фетальная маскулинизация вульвы из-за применения матерью андрогенных стероидов обычно менее выражена, чем из-за ВГК, и, в отличие от ВГК, не вызывает прогрессирующей вирилизации. [ 5 ]
Пораженные женщины созревают нормально, имеют нормальную фертильность , в случаях простого увеличения клитора наблюдается почти полный регресс генитальной аномалии, и даже в самых тяжелых случаях хирургическая коррекция лабиоскротального сращения относительно проста. [ 5 ]
Дозировка
[ редактировать ]Частота маскулинизации вульвы у плода зависит от препарата и дозировки. [ 1 ]
Андрогены
[ редактировать ]Единственным половым стероидом, используемым в настоящее время у женщин, который может вызывать вирилизацию плодов женского пола при введении в обычно вводимых дозах, является андроген даназол , производное этистерона (этинилтестостерона). [ 1 ]
Маскулинизация вульвы у плода является результатом применения даназола в дозах всего лишь 200 мг/день, тогда как 800 мг/день является обычной начальной дозой, когда даназол используется для лечения тяжелого эндометриоза . [ 1 ]
Прогестагены
[ редактировать ]В целом прегнана производные (например, прогестерон , дидрогестерон , гидроксипрогестерона капроат , медроксипрогестерона ацетат , мегестрола ацетат ) не вызывают вирилизации даже в высоких дозах; тестостерона Производные ( этистерон ) и 19-нортестостерона ( норэтистерон , норэтистерон ацетат и т. д.) обычно вирилизуют, но есть исключения (например, норэтинодрел , аллилэстренол ), которые этого не делают. [ 1 ]
Единственными прогестагенами, которые в настоящее время используются во время беременности (например, для поддержки лютеиновой фазы в протоколах ЭКО или для предотвращения преждевременных родов у беременных женщин с историей хотя бы одного спонтанного преждевременного рождения), являются: прогестерон, гидроксипрогестерона капроат, дидрогестерон и аллилэстренол. [ 6 ]
Дозы 19-нортестостерона, необходимые для вирилизации, составляют от 10 до 20 мг/день, что намного превышает дозы, связанные с непреднамеренным применением противозачаточных средств во время беременности. [ 1 ] Таким образом, генитальная неопределенность из-за воздействия прогестина во время беременности в основном является предметом исторической озабоченности. [ 1 ] [ 6 ]
История
[ редактировать ]| Интерсекс -темы |
|---|
 |
Андрогены
[ редактировать ]первыми препаратами, вызывающими маскулинизацию плода, были андрогены метандриол и метилтестостерон . В середине 1950-х годов [ 5 ] [ 7 ]
21 июня 1976 года FDA одобрило андроген даназол (Данокрин), производное этистерона , для лечения эндометриоза, с предупреждением, что его применение при беременности противопоказано из-за риска маскулинизации вульвы плодов женского пола. [ 8 ]
Первый случай маскулинизации вульвы плода у младенца женского пола, рожденного от матери, случайно принимавшей даназол во время беременности, был опубликован в 1981 году. [ 9 ]
, производитель данокрина В период с 1975 по 1990 год компания Winthrop Laboratories , получила сообщения по всему миру о 129 беременных женщинах, подвергшихся воздействию даназола, с 94 завершенными беременностями и рождением 57 младенцев женского пола, 23 (40%) из которых были вирилизированы с характером клиторомегалии. , сросшиеся половые губы и образование мочеполового синуса, с реконструктивной операцией на половых органах, которая обычно, но не всегда, требуется в детстве. Вполне вероятно, что истинная частота встречаемости намного меньше 40%, поскольку о многих случаях с нормальным исходом не сообщается. При прекращении терапии даназолом до 8-й недели беременности не сообщалось о генитальных аномалиях. [ 10 ]
Предостережения против использования даназола постепенно ужесточались в 1980-х годах. В 1991 году FDA потребовало разместить в черном ящике предупреждение о том, что использование даназола во время беременности противопоказано, поскольку воздействие даназола внутриутробно может привести к андрогенному воздействию на плод женского пола, вызывающему маскулинизацию вульвы. Предупреждение о «черном ящике» рекомендует провести чувствительный с субъединицей ХГЧβ тест на беременность непосредственно перед началом терапии даназолом и использовать негормональный метод контрацепции во время терапии. [ 11 ] [ 12 ]
По состоянию на 2000 год были опубликованы сообщения о маскулинизации вульвы у плода: [ 7 ]
- 23 случая, связанных с даназолом (все из-за непреднамеренного применения с 1975 по 1990 год)
- 13 случаев, связанных с метандиолом (все из-за употребления в 1950-х и 1960-х годах)
- 11 случаев, связанных с метилтестостероном (все из-за употребления в 1950-х и 1960-х годах)
Прогестагены
[ редактировать ]Использование в прошлом для предотвращения выкидыша
[ редактировать ]В 1940-х годах некоторые исследования показали, что прогестерон может предотвратить угрозу прерывания беременности и привычный аборт , но биодоступность прогестерона при пероральном приеме низкая, а инъекции прогестерона могут быть болезненными, поэтому были опробованы пероральные активные прогестероны, начиная с этистерона , а затем других прогестинов, поскольку они стали доступны: норэтинодрел (Эновид) и норэтистерон (Норлютин) в 1957 г., ацетат медроксипрогестерона (Провера) в 1959 году, ацетат норэтистерона (Норлутат) в 1961 году и дидрогестерон (Дюфастон) в 1962 году. [ 13 ]
Первые сообщения о маскулинизации вульвы плода у младенцев женского пола, рожденных от матерей, получавших во время беременности высокие дозы этистерона и высокие дозы норэтистерона (17α-этинил-19-нортестостерон) для предотвращения выкидыша, были опубликованы в 1957 и 1958 годах соответственно. [ 14 ] [ 15 ]
В JAMA статье в марте 1960 года детский эндокринолог Лоусон Уилкинс из Университета Джонса Хопкинса сообщил о 34 случаях маскулинизации вульвы у младенцев женского пола, родившихся в период с 1950 по 1959 год, у матерей, получавших высокие дозы (20–250 мг/день) этистерона для предотвращения выкидыша. и 35 случаев маскулинизации вульвы плода у младенцев женского пола, родившихся в период с 1957 по 1959 год, у матерей, получавших высокие дозы (10–40 мг/день) норэтистерона для предотвращения выкидыша. [ 16 ]
В 1961 году Сиба и Парк-Дэвис добавили сообщение о связи этистерона и норэтистерона с маскулинизацией вульвы плода женского пола в раздел мер предосторожности своей рекламы для врачей и информации о назначениях врачам. [ 17 ] [ 18 ]
Клиническое исследование, опубликованное в октябре 1962 года в Американском журнале акушерства и гинекологии, сообщило о маскулинизации вульвы плода у 14 из 59 младенцев женского пола (24%), рожденных от матерей, которые начали лечение высокими дозами (10–40 мг/день) норэтистерона для предотвращения выкидыш в первые 12 недель беременности (у 11 детей отмечалось незначительное увеличение клитора, у 1 — выраженное увеличение клитора, у 2 — у младенцев наблюдалось выраженное увеличение клитора и частичное сращение губно-мошоночных складок); маскулинизация вульвы у плода у 1 из 23 младенцев женского пола, рожденных от матерей, которые начали лечение высокими дозами (10–40 мг/день) норэтистерона для предотвращения выкидыша после 12-й недели беременности (1 ребенок с небольшим увеличением клитора родился у матери которые начали лечение норэтистероном на 13 неделе). [ 19 ]
В 1964 году Парк-Дэвис пересмотрел информацию о назначении врачом норлутина (норэтистерона) и норлутата (норэтистерона ацетата), чтобы исключить из них показания к применению при бесплодии, привычном выкидыше и угрозе выкидыша, а также добавить беременность в качестве противопоказания к их использованию из-за возможности маскулинизации вульвы плода женского пола. [ 20 ]
В 1977 году FDA установило, что нет достаточных доказательств того, что прогестагены (включая прогестерон, дидрогестерон и 17α-гидроксипрогестерон капроат) эффективны при лечении угрозы прерывания беременности или предотвращении привычного аборта, и отозвало одобрение по этим показаниям. [ 21 ]
По состоянию на 2000 год были опубликованы сообщения о маскулинизации вульвы у плода: [ 7 ]
- 78 случаев, связанных с этистероном (все из-за использования в 1950-х и начале 1960-х годов для предотвращения выкидыша)
- 81 случай, связанный с норэтистероном (все из-за его использования в конце 1950-х и начале 1960-х годов для предотвращения выкидыша)
Предыдущие требования FDA к маркировке
[ редактировать ]22 июля 1977 года FDA опубликовало уведомление, требующее наличия предупреждения в черном ящике на всех прогестагенных препаратах (кроме противозачаточных средств), чтобы предостеречь от их использования в течение первых четырех месяцев беременности из-за сообщений о врожденных дефектах, не связанных с половыми органами. [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ чрезмерное цитирование ]
12 января 1989 года, установив, что прогестагены не вызывают врожденных дефектов, не связанных с гениталиями, FDA опубликовало уведомление, изменяющее предупреждение «черного ящика» на всех прогестагенных препаратах (кроме противозачаточных средств), чтобы предостеречь от их использования в течение первых четырех месяцев беременности, поскольку прошлых сообщений о врожденных дефектах половых органов (повышенный риск гипоспадии у плодов мужского пола и легкой вирилизации вульвы у плодов женского пола). [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]
16 ноября 1999 г. FDA опубликовало уведомление, вступившее в силу 16 ноября 2000 г., об удалении (через 22 года) предупреждения «черного ящика» для всех прогестагенных препаратов, поскольку оно было необоснованным на основании научного обзора текущих данных. [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ чрезмерное цитирование ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Симпсон, Джо Ли; Кауфман, Раймонд Х. (1998). «Влияние эстрогенов, прогестагенов и диэтилстильбестрола на плод». Во Фрейзере, Ян С. (ред.). Эстрогены и прогестагены в клинической практике (3-е изд.). Лондон: Черчилль Ливингстон. стр. 533–53. ISBN 978-0-443-04706-0 .
- ^ Jump up to: а б Карсон, Сандра А.; Симпсон, Джо Ли (1983). «Вирилизация плодов женского пола после приема матерью прогестагенных и андрогенных стероидов». В Махеше, Вирендра Б.; Гринблатт, Роберт Б. (ред.). Гирсутизм и вирилизм: патогенез, диагностика и лечение . Бостон: Джон Райт PSG Inc., стр. 177–188. ISBN 978-0-7236-7045-2 .
- ^ Jump up to: а б Яффе, Роберт Б. (2004). «Нарушения полового развития». У Штрауса, Джером Ф.; Барбьери, Роберт Л. (ред.). Репродуктивная эндокринология Йена и Яффе: физиология, патофизиология и клиническое ведение (5-е изд.). Филадельфия: Эльзевир Сондерс. стр. 464–491. ISBN 978-0-7216-9546-4 .
- ^ Jump up to: а б Форест, Магелоне Г. (2006). «Диагностика и лечение нарушений полового развития» . В ДеГруте, Лесли Дж.; Джеймсон, Дж. Ларри (ред.). Эндокринология (5-е изд.). Филадельфия: Эльзевир Сондерс. стр. 2779–829 . ISBN 978-0-7216-0376-6 .
- ^ Jump up to: а б с Шардейн Дж.Л. (1980). «Врожденные аномалии и гормоны во время беременности: клинический обзор». Тератология . 22 (3): 251–70. дои : 10.1002/тера.1420220302 . ПМИД 7015547 .
- ^ Jump up to: а б Свободный, Дэвис С.; Стэнсель, Джордж М. (2006). «Эстрогены и прогестины». В Брантоне, Лоуренс Л.; Лазо, Джон С.; Паркер, Кейт Л. (ред.). Фармакологические основы терапии Гудмана и Гилмана (11-е изд.). Нью-Йорк: МакГроу-Хилл. стр. 1541–71. ISBN 978-0-07-142280-2 .
- ^ Jump up to: а б с Шардейн, Джеймс Л. (2000). «Гормоны и антагонисты гормонов». Химически индуцированные врожденные дефекты (3-е изд.). Нью-Йорк: Марсель Деккер. стр. 281–357. ISBN 978-0-8247-0265-6 .
- ^ FDA (2007). «Подробности о препарате: Данокрин NDA 017557» . поиск: Данокрин
- ^ Дак СК, Катаяма КП (февраль 1981 г.). «Даназол может вызвать женский псевдогермафродитизм». Фертильная стерильность . 35 (2): 230–1. дои : 10.1016/S0015-0282(16)45329-X . ПМИД 6781937 .
- ^ Бранскилл П.Дж. (февраль 1992 г.). «Последствия воздействия даназола на плод». Br J Obstet Gynaecol . 99 (3): 212–5. дои : 10.1111/j.1471-0528.1992.tb14501.x . ПМИД 1606119 . S2CID 73061198 .
- ^ Настольный справочник врачей (46-е изд.). Монтвейл, Нью-Джерси: Медицинская экономика. 1992. С. 2046–7 . ISBN 978-1-56363-003-3 .
- ^ Лассер К.Е., Аллен П.Д., Вулхэндлер С.Дж., Химмельштейн Д.У., Вулф С.М., Бор Д.Х. (1 мая 2002 г.). «Время появления новых предупреждений о черных ящиках и отзыва рецептурных лекарств» . ДЖАМА . 287 (17): 2215–20. дои : 10.1001/jama.287.17.2215 . ПМИД 11980521 .
- ^ Мейзел, Альберт К. (1965). «Спасение нерожденного». Гормональный квест . Нью-Йорк: Рэндом Хаус. стр. 167–81 . OCLC 543168 .
- ^ Гросс Р.Э., Микер И.А. младший (сентябрь 1955 г.). «Аномалии полового развития; наблюдения по 75 случаям». Педиатрия . 16 (3): 303–24. дои : 10.1542/педс.16.3.303 . ПМИД 13245336 . S2CID 245043061 .
- ^ Гринблатт Р.Б., Юнгк ЕС (22 марта 1958 г.). «Задержка менструации с помощью норэтиндрона, перорального гестагенного соединения». ДЖАМА . 166 (12): 1461–3. дои : 10.1001/jama.1958.62990120001011 . ПМИД 13513379 .
- ^ Уилкинс Л. (5 марта 1960 г.). «Маскулинизация плода женского пола из-за перорального применения прогестинов». ДЖАМА . 172 (10): 1028–32. дои : 10.1001/jama.1960.03020100036007 . ПМИД 13844748 .
- ^ Джонс, Джон Морган (1961). Настольный справочник врачей по фармацевтическим специальностям и биологическим препаратам (16-е изд.). Ораделл, Нью-Джерси: Медицинская экономика. С. 575, 750. OCLC 1644681 .
- ^ Парк-Дэвис (июнь 1961 г.). «Представляем Норлутат... новый пероральный гестагенный агент, вдвое более эффективный, чем Норлютин». Акушерский Гинекол . 17 (6).
- ^ Джейкобсон Б.Д. (1 октября 1962 г.). «Опасности терапии норэтиндроном во время беременности». Am J Obstet Gynecol . 84 (7): 962–8. дои : 10.1016/0002-9378(62)90075-3 . ПМИД 14450719 .
- ^ Джонс, Джон Морган (1964). Настольный справочник врачей по фармацевтическим специальностям и биологическим препаратам (19-е изд.). Ораделл, Нью-Джерси: Медицинская экономика. п. 815. OCLC 1644681 .
- ^ Jump up to: а б с д FDA (3 апреля 1999 г.). «Прогестерональные лекарственные препараты для использования человеком; Требования к маркировке, предназначенной для пациентов. Предлагаемое правило» (PDF) . Регистр ФРС . 64 (70): 17985–8.
- ^ Jump up to: а б с FDA (3 апреля 1999 г.). «Маркировка для врачей и пациентов для гестагенных препаратов; Предупреждения и противопоказания. Уведомление» (PDF) . Регистр ФРС . 64 (70): 18035–6.
- ^ Jump up to: а б с FDA (16 ноября 1999 г.). «Прогестерональные лекарственные препараты для использования человеком; Требования к маркировке, предназначенной для пациентов. Окончательное правило» (PDF) . Регистр ФРС . 64 (220): 62110–2.
- ^ Jump up to: а б с FDA (16 ноября 1999 г.). «Маркировка для врачей и пациентов гестагенных препаратов; Предупреждения и противопоказания. Уведомление» (PDF) . Регистр ФРС . 64 (220): 62209.
- ^ Jump up to: а б с Брент Р.Л. (2005). «Негенитальные пороки развития после воздействия гестагенных препаратов: последняя глава ошибочного утверждения». Исследование врожденных дефектов. Часть A: Клиническая и молекулярная тератология . 73 (11): 906–18. дои : 10.1002/bdra.20184 . ПМИД 16206282 .