Суррогатная конечная точка
В клинических исследованиях суррогатная конечная точка (или суррогатный маркер ) представляет собой меру эффекта конкретного лечения, которая может коррелировать с реальной клинической конечной точкой , но не обязательно имеет гарантированную взаимосвязь. Национальный институт здравоохранения (США) определяет суррогатную конечную точку как « биомаркер, предназначенный для замены клинической конечной точки». [1] [2]
Суррогатные маркеры используются, когда первичная конечная точка нежелательна (например, смерть) или когда количество событий очень мало, что делает непрактичным проведение клинического исследования для сбора статистически значимого числа конечных точек. FDA и другие регулирующие органы часто принимают данные клинических испытаний , которые показывают прямую клиническую пользу суррогатных маркеров. [3]
точки могут быть получены с помощью различных методов, таких как поведенческие или когнитивные показатели или биомаркеры электроэнцефалографии Суррогатные конечные ( кЭЭГ ), МРТ , ПЭТ или биохимические биомаркеры.
Коррелят не является суррогатом. Распространенным заблуждением является то, что если результат является коррелятным (то есть коррелирует с истинным клиническим результатом), его можно использовать в качестве действительной суррогатной конечной точки (то есть замены истинного клинического результата). Однако надлежащее обоснование такой замены требует, чтобы влияние вмешательства на суррогатную конечную точку прогнозировало влияние на клинический результат: это гораздо более сильное условие, чем корреляция. [4] [5] термин критерии Прентиса . В этом контексте используется [6]
Термин «суррогатный» не следует использовать при описании конечных точек. Вместо этого описания результатов и интерпретаций должны быть сформулированы в терминах, обозначающих конкретный характер и категорию оцениваемой переменной. [7]
Суррогатная конечная точка клинического исследования — это лабораторное измерение или физический признак, используемый в качестве замены клинически значимой конечной точки, которая непосредственно измеряет то, как пациент себя чувствует, функционирует или выживает. Ожидается, что изменения, вызванные терапией суррогатной конечной точки, будут отражать изменения клинически значимой конечной точки. [8]
Примеры
[ редактировать ]Сердечно-сосудистые заболевания
[ редактировать ]Часто используемый пример – холестерин . Хотя повышенный уровень холестерина увеличивает вероятность сердечно-сосудистых заболеваний , эта зависимость не является линейной: у многих людей с нормальным уровнем холестерина развиваются болезни сердца, а у многих с высоким уровнем холестерина - нет. «Смерть от сердечно-сосудистых заболеваний» является конечной точкой интереса, но «холестерин» является суррогатным маркером. Клинические испытания могут показать, что конкретный препарат (например, симвастатин (Зокор)) эффективен в снижении уровня холестерина, не доказывая при этом непосредственно, что симвастатин предотвращает смерть. Доказательства эффективности Зокора в снижении сердечно-сосудистых заболеваний были представлены только через пять лет после его первоначального внедрения, и то только для вторичной профилактики . [9] В другом случае компанию AstraZeneca обвинили в маркетинге розувастатина (Крестор) без предоставления точных данных о конечных результатах, вместо этого полагаясь на суррогатные конечные точки. Компания возразила, что розувастатин тестировался на более крупных группах пациентов, чем любой другой препарат этого класса, и что его эффекты должны быть сопоставимы с эффектами других статинов. [10]
Рак
[ редактировать ]Выживание без прогрессирования является ярким примером в контексте онкологии . Есть примеры противораковых лекарств, одобренных на основе выживаемости без прогрессирования, которые не показали последующего улучшения общей выживаемости в последующих исследованиях. При раке молочной железы Бевацизумаб (Авастин) первоначально получил одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами , но впоследствии его лицензия была отозвана. [11] [12] Более ориентированные на пациента суррогатные конечные точки могут предложить более значимую альтернативу, такую как общая полезность лечения . [13] [14]
Инфекционное заболевание
[ редактировать ]В медицине ВИЧ/СПИДа количество CD4 и вирусная нагрузка используются в качестве суррогатных маркеров для утверждения лекарств для клинических испытаний. [15]
В медицине гепатита С суррогатный конечный результат «устойчивый вирусологический ответ» использовался для одобрения дорогих лекарств, известных как противовирусные препараты прямого действия. Достоверность этой суррогатной конечной точки для прогнозирования клинических результатов была поставлена под сомнение. [16] [17]
Для некоторых вакцин (сибирская язва, гепатит А и т. д.) индукция обнаруживаемых антител в крови используется в качестве суррогатного маркера эффективности вакцины, поскольку воздействие на людей реального возбудителя считается неэтичным. [18]
болезнь Альцгеймера
[ редактировать ]Недавнее исследование [19] показали, что биомаркеры плазмы могут быть использованы в качестве суррогатных биомаркеров в клинических исследованиях болезни Альцгеймера (БА). Более конкретно, это исследование продемонстрировало, что плазменный p-tau181 потенциально может использоваться для мониторинга крупномасштабных популяционных вмешательств, нацеленных на людей с доклинической формой AD.
Критика
[ редактировать ]Был ряд случаев, когда исследования с использованием суррогатных маркеров использовались для демонстрации пользы от конкретного лечения, но позднее повторное исследование, изучающее конечные точки, не показало пользы или даже показало вред. [20] В 2021 году FDA подверглось резкой критике за одобрение препарата от болезни Альцгеймера под названием Адухельм на основе суррогатной конечной точки, которая, как позже выяснилось, основана на сфальсифицированных данных. [21] [22]
Рекомендации по отчетности
[ редактировать ]Сообщение о суррогатных конечных точках в рандомизированных контролируемых исследованиях является новым источником беспокойства для клиницистов и эпидемиологов . Этот вопрос рассматривается в двух руководствах по отчетности, которые называются CONSORT и SPIRIT . [23] [24] что поможет исследователям сообщать о суррогатных конечных точках в рандомизированных контролируемых исследованиях .
См. также
[ редактировать ]- Программа ускоренного одобрения FDA на основе суррогатных конечных точек
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Де Груттола, Виктор Г; Клакс, Памела; ДеМец, Дэвид Л ; Даунинг, Грегори Дж; Элленберг, Сьюзен С; Фридман, Лоуренс; Гейл, Митчелл Х; Прентис, Росс ; Уиттс, Джанет ; Зегер, Скотт Л. (2001). «Аспекты оценки суррогатных конечных точек в клинических исследованиях». Контролируемые клинические исследования . 22 (5): 485–502. дои : 10.1016/S0197-2456(01)00153-2 . ISSN 0197-2456 . ПМИД 11578783 .
- ^ Кон Дж. Н. (2004). «Введение в суррогатные маркеры» . Тираж . 109 (25 Приложение 1): IV20–1. дои : 10.1161/01.CIR.0000133441.05780.1d . ПМИД 15226247 .
- ↑ «Несовершенная замена» Александра Гохо, журнал CR , весна 2009 г.
- ^ Флеминг, Томас Р. (1996). «Суррогатные конечные точки в клинических исследованиях: нас вводят в заблуждение?». Анналы внутренней медицины . 125 (7): 605–613. дои : 10.7326/0003-4819-125-7-199610010-00011 . ПМИД 8815760 . S2CID 12267404 .
- ^ Прентис, Росс Л. (1989). «Суррогатные конечные точки в клинических исследованиях: определение и рабочие критерии». Статистика в медицине . 8 (4): 431–440. дои : 10.1002/сим.4780080407 . ПМИД 2727467 .
- ^ О'Кигли, Джон; Фландр, Филипп (март 2006 г.). «Количественная оценка критериев Прентиса для суррогатных конечных точек». Биометрия . 62 (1): 297–300. дои : 10.1111/j.1541-0420.2006.00538.x . ПМИД 16542258 . S2CID 19927364 .
- ^ Собел, Бертон Э.; Фурберг, Курт Д. (1997). «Суррогаты, семантика и разумная государственная политика». Тираж . 95 (6): 1661–1663. дои : 10.1161/01.CIR.95.6.1661 . ПМИД 9118540 .
- ^ Темпл Р.Дж. Мнение регулирующего органа о суррогатных конечных точках. Клинические измерения при оценке лекарств. Под редакцией Ниммо В.С., Такера Г.Т. Нью-Йорк: Уайли; 1995.
- ^ Педерсен Т.Р., Олссон А.Г., Фагерман О. и др. (1998). «Изменения липопротеинов и снижение частоты основных событий ишемической болезни сердца в скандинавском исследовании выживания при симвастатине (4S)» . Тираж . 97 (15): 1453–1460. дои : 10.1161/01.cir.97.15.1453 . ПМИД 9576425 .
- ^ Хортон, Ричард (25 октября 2003 г.). «Статиновые войны: почему AstraZeneca должна отступить» . Ланцет . 362 (9393): 1341. doi : 10.1016/S0140-6736(03)14669-7 . ПМИД 14585629 . S2CID 39528790 .
Маккиллоп Т. (1 ноября 2003 г.). «Статиновые войны» . Ланцет . 362 (9394): 1498. doi : 10.1016/S0140-6736(03)14698-3 . ПМИД 14602449 . S2CID 5300990 . - ^ д'Агостино, Ральф Б. (2011). «Изменение конечных точек при одобрении лекарств от рака молочной железы — история Авастина». НЭМ . 365 (2): е2. дои : 10.1056/NEJMp1106984 . ПМИД 21707384 .
- ^ Ленцер, Дж. (2011). «Комитет FDA голосует за отмену бевацизумаба для лечения рака молочной железы» . БМЖ . 343 : d4244. дои : 10.1136/bmj.d4244 . ПМИД 21729988 . S2CID 206893438 .
- ^ Хэндфорт С., Холл П.С., Маршалл ХК, Коллинсон М., Джонс М., Сеймур М.Т. (2013). «Общая полезность лечения: новый показатель результата, отражающий баланс пользы и вреда от терапии рака». Европейский журнал рака . 49 (С2): 346.
- ^ Холл П.С., Лорд С.Р., Коллинсон М., Маршалл Х., Джонс М., Лоу С., Ховард Х., Суинсон Д., Великова Г., Энтони А., Рой Р., Сеймур М. (2017). «Рандомизированное исследование фазы II и технико-экономическое обоснование паллиативной химиотерапии у слабых или пожилых пациентов с распространенным раком пищевода (321GO)» . Британский журнал рака . 116 (4): 472–478. дои : 10.1038/bjc.2016.442 . ПМЦ 5318975 . ПМИД 28095397 .
- ^ Эпстьен, Стивен (1998). Нечистая наука: СПИД, активизм и политика знаний . Беркли: Издательство Калифорнийского университета. стр. 270–276. ISBN 0-520-20233-3 .
- ^ Корец, Рональд (13 января 2015 г.). «Оправдан ли широкомасштабный скрининг на гепатит С?». Британский медицинский журнал . 350 : g7809. дои : 10.1136/bmj.g7809 . ПМИД 25587052 . S2CID 36816304 .
- ^ «Эксперт: УВО не означает излечения ВГС» . Хелио .
- ^ «Таблица суррогатных конечных точек, которые послужили основой для одобрения или лицензирования лекарств» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами. 28 февраля 2022 г.
- ^ Феррейра П.Л., Феррари-Соуза Ж.П., Тиссо С., Беллавер Б., Леффа Д., Люсье ФЗ и др. (март 2023 г.). «Потенциальная полезность плазменного P-Tau и легкой цепи нейрофиламентов в качестве суррогатных биомаркеров для профилактических клинических испытаний» . Неврология . 101 (1): 38–45. дои : 10.1212/WNL.0000000000207115 . ПМЦ 10351303 . ПМИД 36878697 .
- ^ Псати Б.М., Вайс Н.С., Фурберг К.Д. и др. (1999). «Суррогатные конечные точки, результаты для здоровья и процесс утверждения лекарств для лечения факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний» . ДЖАМА . 282 (8): 786–790. дои : 10.1001/jama.282.8.786 . ПМИД 10463718 . S2CID 16582482 .
- ^ «Три советника FDA ушли в отставку из-за одобрения агентством препарата от болезни Альцгеймера» . Нью-Йорк Таймс . 2 сентября 2021 г.
- ^ Гленза, Джессика (23 июля 2022 г.). «Важнейшие элементы исследования болезни Альцгеймера, возможно, сфальсифицированы» . Хранитель .
- ^ Маньяра А.М., Дэвис П., Стюарт Д., Вейр С.Дж., Янг А.Е., Блэйзби Дж., Батчер Н.Дж., Буйкевич С., Чан А.В., Давуд Д., Оффринга М., Оувенс М., Хробьяртссон А., Амстутц А., Бертолаччини Л., Бруно В.Д., Девейн Д. , Фариа CDCM, Гилберт П.Б., Харрис Р., Лассер М., Маринелли Л., Маркхэм С., Пауэрс Дж.Х., Резаи Ю., Ричерт Л., Швендике Ф., Терещенко Л.Г., Тома А., Туран А., Уорролл А., Кристенсен Р., Коллинз Г.С., Росс Дж. С., Тейлор Р. С., Чиани О (2024). «Отчетность о суррогатных конечных точках в отчетах о рандомизированных контролируемых исследованиях (CONSORT-Surrogate): контрольный список расширения с пояснениями и разработками» . БМЖ . 386 : e078524. дои : 10.1136/bmj-2023-078524 . ПМЦ 11231881 . ПМИД 38981645 .
- ^ Маньяра А.М., Дэвис П., Стюарт Д., Вейр С.Дж., Янг А.Е., Блэйзби Дж., Батчер Н.Дж., Буйкевич С., Чан А.В., Давуд Д., Оффринга М., Оувенс М., Хробьяртссон А., Амстутц А., Бертолаччини Л., Бруно В.Д., Девейн Д. , Фариа CDCM, Гилберт П.Б., Харрис Р., Лассер М., Маринелли Л., Маркхэм С., Пауэрс Дж.Х., Резаи Ю., Ричерт Л., Швендике Ф., Терещенко Л.Г., Тома А., Туран А., Уорролл А., Кристенсен Р., Коллинз Г.С., Росс Дж. С., Тейлор Р. С., Чиани О (2024). «Отчетность о суррогатных конечных точках в протоколах рандомизированных контролируемых исследований (SPIRIT-Surrogate): контрольный список расширения с объяснением и разработкой» . БМЖ . 386 : e078525. дои : 10.1136/bmj-2023-078525 . ПМЦ 11231880 . ПМИД 38981624 .