Комбинированная гормональная контрацепция

Комбинированная гормональная контрацепция
Комбинированная гормональная контрацепция
	Комбинированные оральные контрацептивы ; Комбинированный противозачаточный пластырь ; Комбинированное противозачаточное вагинальное кольцо ;
Фон
Тип	Гормональный
Первое использование	пероральная таблетка - 1960 г. ; инъекция – 1960-е гг. ; патч – 2003 г. ; вагинальное кольцо – 2009 г. ;
Частота отказов (первый год)
Идеальное использование	0.3 %
Типичное использование	9 %
Использование
обратимость	о прекращении
Напоминания для пользователей	?
Преимущества и недостатки
от ИППП защита	Нет
Периоды	Обычно обычный и более легкий
Масса	Нет признаков увеличения веса

Комбинированная гормональная контрацепция ( КГК ), или комбинированный контроль над рождаемостью , представляет собой форму гормональной контрацепции , которая сочетает в себе эстроген и прогестаген в различных формах. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}

Доступны различные типы: таблетки , пластыри и вагинальные кольца , которые широко доступны. ^{[ 3 ]} и инъекция , которая доступна только в некоторых странах. ^{[ 4 ]} Они действуют, главным образом, подавляя лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и, в свою очередь, предотвращая овуляцию . ^{[ 1 ]}

Таблетка, пластырь и вагинальное кольцо эффективны примерно на 93% при обычном использовании. ^{[ 5 ]} Благотворное воздействие на здоровье включает снижение риска развития рака яичников , эндометрия и колоректального рака . CHC также может обеспечить лучший контроль некоторых менструальных проблем . Побочные эффекты включают небольшой, но более высокий риск венозной тромбоэмболии , артериальной тромбоэмболии , рака молочной железы и рака шейки матки . ^{[ 4 ]}^{[ 6 ]}

Медицинское использование

Использование контрацептивов

При правильном использовании менее 1% женщин забеременеют в течение первого года использования КГК. Однако при обычном использовании 9% женщин забеременеют в течение первого года. ^{[ 7 ]} Традиционно, чтобы имитировать нормальный менструальный цикл, КГК применяют 21 день подряд. Для всех этих методов (таблетки, пластырь, вагинальное кольцо) за этими 21 днем обычно следуют либо 7 дней без использования (для таблеток, пластыря или вагинального кольца), либо 7 дней приема таблеток плацебо (только для таблеток). ). В течение этих 7 дней возникает кровотечение отмены. Для тех женщин, которые не желают кровотечения отмены или требуют полного подавления кровотечения, схемы лечения могут быть адаптированы к индивидуальному случаю с длительными периодами использования и редкими периодами без гормонов. Эффективность КГК одинакова независимо от того, используются ли эти методы постоянно или с 7-дневным перерывом, чтобы обеспечить кровотечение отмены. ^{[ 8 ]}

Неконтрацептивное использование

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) могут использоваться для лечения нарушений менструального цикла, включая обильные менструальные кровотечения, ^{[ 9 ]} и расстройства тазовой боли, такие как эндометриоз ^{[ 10 ]} и дисменорея . ^{[ 11 ]} КОК также являются препаратами первой линии лечения синдрома поликистозных яичников при нарушениях менструального цикла, акне и гирсутизме. ^{[ 12 ]}

У женщин в перименопаузе, принимающих комбинированные оральные контрацептивы, наблюдается повышенная плотность костной ткани. ^{[ 13 ]} и КОК можно использовать для уменьшения приливов. ^{[ 14 ]} Было показано, что комбинированные пероральные контрацептивы снижают риск рака эндометрия, рака яичников BRCA1 и BRCA2, а также умеренное снижение риска рака толстой кишки. ^{[ 14 ]}^{[ 15 ]}

Типы


Виды комбинированных гормональных контрацептивов	Формулировка	Эффективность	Идеальное использование
Комбинированные оральные контрацептивы ^{[ 7 ]}	Различные лекарственные формы (10–50 мкг эстрогена (в среднем 20–35) ^{[ 16 ]} и 0,05–3 мг прогестерона. ^{[ 17 ]})	Частота неудач 9% при обычном использовании (метод используется нерегулярно или неправильно) 0,3% отказов при идеальном использовании ^{[ 7 ]}^{[ 18 ]}	Их следует принимать каждый день в одно и то же время (некоторые таблетки можно принять в течение 2–24 часов и при этом они будут эффективны). ^{[ 19 ]}
Комбинированный противозачаточный пластырь ^{[ 7 ]}	120–150 мкг норэлгестромина и 20–35 мкг этинилэстрадиола ежедневно. ^{[ 20 ]}^{[ 21 ]}^{[ 22 ]}		Новый пластырь используется один раз в неделю, через 3 недели пластырь не надевается во избежание кровотечения отмены. ^{[ 19 ]}
Комбинированное противозачаточное вагинальное кольцо ^{[ 7 ]}	120–150 мкг этоногестрела и 13–15 мкг этинилэстрадиола ежедневно. ^{[ 20 ]}^{[ 23 ]}^{[ 24 ]}		Вагинальное кольцо носится в течение 21 дня и снимается в течение следующих 7 дней, чтобы обеспечить кровотечение отмены. ^{[ 19 ]}

Комбинированный инъекционный контрацептив , ^{[ 25 ]} дополнительная категория CHC недоступна в США и Великобритании. ^{[ 26 ]}
Факультет сексуального и репродуктивного здоровья выпустил рекомендации по неправильному использованию. ^{[ 1 ]}
Гормональный прием в течение 21 дня с последующей 7-дневной отменой является наиболее распространенным режимом, однако график приема варьируется. Другие факторы, влияющие на эффективность, включают лекарственное взаимодействие, мальабсорбцию и массу тела. ^{[ 27 ]}

Механизм действия

Предотвращение овуляции происходит за счет ингибирования оси гипоталамус-гипофиз-гонады за счет прогестерона и эстрогена, обеспечивающих отрицательную обратную связь с гипоталамусом и ингибирующих выработку гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). ГнРГ обычно способствует высвобождению ЛГ и ФСГ из гипофиза. Присутствие эстрогена в КГК приводит к нисходящему ингибированию лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), которые обычно действуют на уровне яичников, вызывая овуляцию и способствуя развитию фолликула соответственно. ^{[ 28 ]} Прогестерон также способствует контрацептивному эффекту, внося изменения в цервикальную слизь , эндометрий и моторику маточных труб . ^{[ 28 ]}

Рекомендации по лечению

Побочные эффекты

Хотя риск венозной тромбоэмболии , артериальной тромбоэмболии , рака молочной железы и рака шейки матки у потребителей КГК невелик, все КОК связаны с более высоким риском этих заболеваний по сравнению с отсутствием их использования. Учитывая, что подавляющее большинство исследований, оценивающих эти связи, были обсервационными, причинно-следственную связь между применением КГК и этими состояниями определить невозможно. ^{[ 29 ]}^{[ 30 ]} Все КГК связаны с повышенной частотой венозных и артериальных тромбоэмболий. Однако препараты, содержащие более высокие дозы эстрогена, связаны с увеличением венозных и артериальных тромбоэмболий. ^{[ 31 ]}^{[ 32 ]} Кроме того, некоторые препараты прогестерона, включая гестоден, дезогестрел, ципротерона ацетат и дроспиренон, в сочетании с эстрогеном были связаны с более высоким уровнем венозной тромбоэмболии по сравнению с препаратами, содержащими тип прогестерона, называемый левоноргестрелом. ^{[ 33 ]}

Другие побочные эффекты включают тошноту, головные боли, боли в груди , пигментацию кожи , нерегулярные менструальные кровотечения, отсутствие менструаций и раздражение от контактных линз. изменения либидо и настроения, снижение функции печени и повышение артериального давления . Также могут наблюдаться ^{[ 1 ]}

v
т
и
Риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ) при гормональной терапии и противозачаточных средствах (QResearch/CPRD)
Type	Route	Medications	Odds ratio (95% CITooltip confidence interval)
Menopausal hormone therapy	Oral	Estradiol alone ≤1 mg/day >1 mg/day	1.27 (1.16–1.39)* 1.22 (1.09–1.37)* 1.35 (1.18–1.55)*
		Conjugated estrogens alone ≤0.625 mg/day >0.625 mg/day	1.49 (1.39–1.60)* 1.40 (1.28–1.53)* 1.71 (1.51–1.93)*
		Estradiol/medroxyprogesterone acetate	1.44 (1.09–1.89)*
		Estradiol/dydrogesterone ≤1 mg/day E2 >1 mg/day E2	1.18 (0.98–1.42) 1.12 (0.90–1.40) 1.34 (0.94–1.90)
		Estradiol/norethisterone ≤1 mg/day E2 >1 mg/day E2	1.68 (1.57–1.80)* 1.38 (1.23–1.56)* 1.84 (1.69–2.00)*
		Estradiol/norgestrel or estradiol/drospirenone	1.42 (1.00–2.03)
		Conjugated estrogens/medroxyprogesterone acetate	2.10 (1.92–2.31)*
		Conjugated estrogens/norgestrel ≤0.625 mg/day CEEs >0.625 mg/day CEEs	1.73 (1.57–1.91)* 1.53 (1.36–1.72)* 2.38 (1.99–2.85)*
		Tibolone alone	1.02 (0.90–1.15)
		Raloxifene alone	1.49 (1.24–1.79)*
	Transdermal	Estradiol alone ≤50 μg/day >50 μg/day	0.96 (0.88–1.04) 0.94 (0.85–1.03) 1.05 (0.88–1.24)
	Transdermal	Estradiol/progestogen	0.88 (0.73–1.01)
	Vaginal	Estradiol alone	0.84 (0.73–0.97)
	Vaginal	Conjugated estrogens alone	1.04 (0.76–1.43)
Combined birth control	Oral	Ethinylestradiol/norethisterone	2.56 (2.15–3.06)*
		Ethinylestradiol/levonorgestrel	2.38 (2.18–2.59)*
		Ethinylestradiol/norgestimate	2.53 (2.17–2.96)*
		Ethinylestradiol/desogestrel	4.28 (3.66–5.01)*
		Ethinylestradiol/gestodene	3.64 (3.00–4.43)*
		Ethinylestradiol/drospirenone	4.12 (3.43–4.96)*
		Ethinylestradiol/cyproterone acetate	4.27 (3.57–5.11)*
Notes: (1) Nested case–control studies (2015, 2019) based on data from the QResearch and Clinical Practice Research Datalink (CPRD) databases. (2) Bioidentical progesterone was not included, but is known to be associated with no additional risk relative to estrogen alone. Footnotes: * = Statistically significant (p < 0.01). Sources: See template.

Противопоказания

Эстроген в составе комбинированной гормональной контрацепции может увеличить риск образования тромбов у некоторых женщин. В частности, это может проявляться в виде тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии. Однако риск при применении низкодозированных комбинированных гормональных контрацептивов в большинстве случаев остается относительно низким. Медицинские работники могут рекомендовать не применять препараты с эстрогеном у женщин с определенными факторами риска, включая личный или семейный анамнез тромбов, беременность и первые 3 недели после родов, ожирение, малоподвижный образ жизни и нарушения свертываемости крови. ^{[ 34 ]}^{[ 35 ]} Кроме того, комбинированные гормональные контрацептивы иногда не рекомендуются в первые 4–6 недель после родов из-за опасений их влияния на грудное вскармливание. ^{[ 35 ]}

Эстрогены и прогестины метаболизируются в печени, поэтому существует теоретическая проблема их использования у женщин с заболеваниями печени. ^{[ 35 ]}

Крупные исследования показали небольшое увеличение заболеваемости раком молочной железы среди пользователей гормональных контрацептивов по сравнению с теми, кто их не использует. ^{[ 36 ]} Однако общий риск рака молочной железы у пользователей и непользователей остается низким. ^{[ 36 ]} Исследования также показали связь между раком шейки матки и длительным использованием комбинированных гормональных контрацептивов, особенно у женщин с хронической инфекцией шейки матки ВПЧ. ^{[ 37 ]} Комбинированные гормональные контрацептивы также связаны со снижением риска развития рака эндометрия, яичников и колоректального рака. ^{[ 38 ]}

Побочные эффекты

Наиболее распространенными побочными эффектами комбинированных гормональных контрацептивов являются головная боль, тошнота, болезненность молочных желез и прорывные кровотечения. Использование вагинального кольца может вызывать дополнительные побочные эффекты, включая раздражение влагалища и выделения из влагалища. Использование противозачаточных пластырей также может вызывать побочный эффект в виде раздражения кожи вокруг места наложения пластыря. ^{[ 39 ]} Прорывное кровотечение в течение первых 3–6 месяцев, как правило, не представляет опасности и часто проходит при постоянном применении. ^{[ 35 ]}

Существуют противоречивые исследования о влиянии комбинированных гормональных контрацептивов на увеличение веса. Клинические исследования показали, что некоторые женщины сообщают о прибавке в весе, в то время как другие сообщают о потере веса. Было высказано предположение о нескольких механизмах увеличения веса, включая повышенную задержку жидкости, увеличение мышечной ткани и увеличение количества жира в организме. Многие женщины прекращают прием комбинированных гормональных контрацептивов, опасаясь увеличения веса; однако связь остается неопределенной. ^{[ 40 ]}

Влияние комбинированных гормональных контрацептивов на настроение на данный момент неясно. Было проведено несколько крупных когортных исследований, предполагающих, что может существовать связь с побочными эффектами, связанными с настроением. Изменения настроения, ощущаемые пациентками, остаются одной из наиболее частых причин прекращения приема гормональных контрацептивов. ^{[ 41 ]}

Взаимодействие с лекарственными средствами

Препараты, индуцирующие ферменты печени

Лекарства, индуцирующие ферменты печени, усиливают метаболизм эстрадиола и прогестагенов и впоследствии могут снизить эффективность КГК. Рекомендации по поводу ХГС также зависят от того, используется ли препарат, индуцирующий поражение печени, кратковременно, менее двух месяцев, или долгосрочно, более двух месяцев. ^{[ 1 ]}

Улипристала ацетат (ellaOne)

Если женщина принимала улипристала ацетат (ellaOne) для экстренной контрацепции , возобновление приема КГК может снизить эффективность препарата ellaOne, поэтому рекомендуется подождать пять дней, прежде чем начинать прием КГК. ^{[ 1 ]}

Антибиотики

Дополнительные меры контрацепции не требуются при использовании КГК в сочетании с антибиотиками, не индуцирующими ферменты печени, за исключением случаев, когда антибиотики вызывают рвоту и/или диарею. ^{[ 1 ]}

Противоэпилептические средства

Лекарства, используемые при лечении эпилепсии, могут взаимодействовать с комбинированными таблетками, пластырями или вагинальными кольцами. ^{[ 42 ]} что приводит как к беременности, так и к сдвигу судорожного порога . ^{[ 43 ]}

Ламотриджин

На основании исследования 16 женщин, принимавших перорально КГК в дозе 30 мкг этинилоэстрадиола/150 мкг левоноргестрела и противоэпилептического препарата ламотриджина в течение 6 недель, было выявлено, что эффективность контрацепции может снижаться, несмотря на то, что ламотриджин не является индуктором ферментов. ^{[ 1 ]}

Оценка рисков и преимуществ КГК рекомендуется женщинам, принимающим ламотриджин, которые рассматривают возможность КГК, поскольку порог судорожной готовности у женщин, принимающих ламотриджин, может быть снижен под действием эстрогена при КГК. По аналогичному механизму прекращение приема ХГС у пациента, принимающего ламотриджин, может вызвать токсичность ламотриджина. ^{[ 1 ]} обратимая контрацепция длительного действия . Вместо этого может быть предпочтительнее ^{[ 42 ]}

Особые группы населения

После родов использование КГК зависит от таких факторов, как кормление матери грудью и наличие у нее других заболеваний, включая тромбоз поверхностных вен и дислипидемию . ^{[ 44 ]}

Возраст

Если рассматривать использование КГК только по возрасту, использование не ограничено в период между менархе и 40 годами и обычно может использоваться после 40 лет. ^{[ 2 ]}

Грудное вскармливание

КГК не следует применять кормящим женщинам в первые шесть недель после родов и, как правило, не рекомендуется в первые шесть месяцев после родов, если они все еще кормят грудью. Через шесть месяцев кормящие женщины могут использовать КГК. ^{[ 45 ]}

Эпидемиология

В период с 2015 по 2017 год 64,9% женщин в возрасте 15–49 лет в США использовали противозачаточные средства, из них 12,6% использовали пероральные противозачаточные таблетки. ^{[ 46 ]} Во всем мире насчитывается около 100 миллионов пользователей комбинированных пероральных контрацептивов, причем их использование более распространено в Западной Европе, Северной Европе и США. ^{[ 47 ]} В Великобритании одно исследование показало, что в 2010–2012 годах более 33% женщин в возрасте 16–44 лет использовали оральные контрацептивы в предыдущем году, и что это в основном комбинированный тип контрацепции. ^{[ 1 ]} В период с 2006 по 2010 год только 10% женщин в США использовали противозачаточные пластыри, а 6% - вагинальное кольцо. Комбинированные инъекции наиболее распространены в Китае, Юго-Восточной Азии и Южной Америке. ^{[ 47 ]}

История

CHC используется во всем мире уже более 60 лет. ^{[ 1 ]} первые клинические испытания перорального КГК начались в 1956 году. ^{[ 48 ]}

FDA впервые одобрило пероральные контрацептивы в 1960 году. Первые пероральные контрацептивы содержали от 100 до 175 мкг эстрогена и 10 мг прогестерона. Однако при этих уровнях наблюдались значительные побочные эффекты, а современные препараты содержат более низкие уровни: от 30 до 50 мкг эстрогена и от 0,3 до 1 мг прогестерона. ^{[ 49 ]}

Первое противозачаточное вагинальное кольцо было одобрено для использования в США в 2001 году. Разработка кольца привела к созданию нескольких конструкций с разными размерами, материалами колец и составом стероидов. Современные конструкции состоят из пластиковых полимерных колец, содержащих половые стероиды, которые диффундируют из кольца непосредственно в эпителий влагалища и в системный кровоток. ^{[ 50 ]}

Первый противозачаточный пластырь «Орто Евра» был впервые представлен в 2002 году. ^{[ 51 ]} В 2014 году была выпущена непатентованная версия Орто Эвра под названием «Ксулан». ^{[ 52 ]} В 2020 году FDA одобрило Twirla, низкодозированный трансдермальный комбинированный гормональный контрацептив. ^{[ 53 ]}

См. также

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н «Клинические рекомендации ФСРЗ: Комбинированная гормональная контрацепция (январь 2019 г., поправки от февраля 2019 г.) – Факультет сексуального и репродуктивного здоровья» . www.fsrh.org . Проверено 22 июля 2019 г.
^ Jump up to: ^а ^б Альтшулер Анна Л.; Гаффилд, Мэри Э.; Киари, Джеймс Н. (декабрь 2015 г.). «Медицинские критерии ВОЗ для использования противозачаточных средств: 20 лет глобального руководства» . Современное мнение в области акушерства и гинекологии . 27 (6): 451–459. doi : 10.1097/GCO.0000000000000212 . ISSN 1040-872X . ПМК 5703409 . ПМИД 26390246 .
^ «Комбинированный гормональный контроль над рождаемостью: таблетки, пластыри и кольца – ACOG» . www.acog.org . Проверено 14 августа 2019 г.
^ Jump up to: ^а ^б ВОЗ | Медицинские критерии приемлемости для использования противозачаточных средств (PDF) (5-е изд.). Женева, Швейцария: Всемирная организация здравоохранения . 2015. с. 111. ИСБН 978-92-4-154915-8 . Проверено 28 июля 2019 г.
^ «Ваш выбор средств контроля над рождаемостью» . Проект доступа к репродуктивному здоровью . Проверено 10 августа 2020 г.
^ «Клинические рекомендации ФСРЗ: Комбинированная гормональная контрацепция (январь 2019 г., поправки от февраля 2019 г.) – Факультет сексуального и репродуктивного здоровья» . www.fsrh.org . Проверено 22 июля 2019 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и «Комбинированный гормональный контроль над рождаемостью: таблетки, пластыри и кольца» . www.acog.org . Проверено 13 сентября 2021 г.
^ Райт, Кристен Пейдж; Джонсон, Джулия В. (2008). «Оценка продолжительного и непрерывного применения пероральных контрацептивов» . Терапия и управление клиническими рисками . 4 (5): 905–911. дои : 10.2147/tcrm.s2143 . ISSN 1176-6336 . ПМЦ 2621397 . ПМИД 19209272 .
^ Мэттесон, Кристен А.; Ран, Дэвид Д.; Уиллер, Томас Л.; Казиано, Элизабет; Сиддики, Назема Ю.; Харви, Хайди С.; Мамик, Мамта М.; Балк, Итан М.; Сунг, Вивиан В. (март 2013 г.). «Нехирургическое лечение тяжелых менструальных кровотечений: систематический обзор» . Акушерство и гинекология . 121 (3): 632–643. дои : 10.1097/AOG.0b013e3182839e0e . ISSN 1873-233X . ПМЦ 4414119 . ПМИД 23635628 .
^ Зорбас, Константинос А.; Экономопулос, Константинос П.; Влахос, Никос Ф. (июль 2015 г.). «Постоянные и циклические пероральные контрацептивы для лечения эндометриоза: систематический обзор» . Архив гинекологии и акушерства . 292 (1): 37–43. дои : 10.1007/s00404-015-3641-1 . ISSN 1432-0711 . ПМИД 25644508 . S2CID 23340983 .
^ Вонг, Чуй Л.; Фаркуар, Синди; Робертс, Хелен; Проктор, Мишель (07 октября 2009 г.). «Поральные контрацептивы при первичной дисменорее» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2009 (4): CD002120. дои : 10.1002/14651858.CD002120.pub3 . ISSN 1469-493X . ПМЦ 7154221 . ПМИД 19821293 .
^ Легро, Ричард С.; Арсланян, Сильва А.; Эрманн, Дэвид А.; Хогер, Кэтлин М.; Мурад, М. Хасан; Паскуали, Ренато; Вельт, Коррин К. (декабрь 2013 г.). «Диагностика и лечение синдрома поликистозных яичников: рекомендации по клинической практике Общества эндокринологов» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 98 (12): 4565–4592. дои : 10.1210/jc.2013-2350 . ISSN 1945-7197 . ПМК 5399492 . ПМИД 24151290 .
^ Гамбаччани, Марко; Каппальи, Барбара; Лазарини, Вероника; Чапони, Массимо; Фруццетти, Франка; Дженаццани, Андреа Риккардо (20 мая 2006 г.). «Продольная оценка потери костной массы в перименопаузе: влияние различных пероральных контрацептивов в низких дозах на минеральную плотность костей» . Матуритас . 54 (2): 176–180. дои : 10.1016/j.maturitas.2005.10.007 . ISSN 0378-5122 . ПМИД 16332417 .
^ Jump up to: ^а ^б Аллен, Ребекка Х.; Цвиак, Кэрри А.; Кауниц, Эндрю М. (16 апреля 2013 г.). «Контрацепция у женщин старше 40 лет» . CMAJ . 185 (7): 565–573. дои : 10.1503/cmaj.121280 . ISSN 0820-3946 . ПМК 3626808 . ПМИД 23460635 .
^ Иверсен, Лиза; Шивасубраманиам, Сельварадж; Ли, Аманда Дж.; Филдинг, Шона; Ханнафорд, Филип К. (июнь 2017 г.). «Пожизненный риск развития рака и комбинированные оральные контрацептивы: исследование оральных контрацептивов, проведенное Королевским колледжем врачей общей практики» . Американский журнал акушерства и гинекологии . 216 (6): 580.e1–580.e9. дои : 10.1016/j.ajog.2017.02.002 . hdl : 2164/10010 . ISSN 1097-6868 . ПМИД 28188769 . S2CID 205372611 .
^ Сеч, Лаура А.; Мишелл, Дэниел Р. (ноябрь 2015 г.). «Оральная стероидная контрацепция» . Женское здоровье . 11 (6): 743–748. дои : 10.2217/whe.15.82 . ISSN 1745-5065 . ПМИД 26673988 .
^ Люди, Рабочая группа МАИР по оценке канцерогенных рисков (2012 г.). Комбинированные эстроген-гестагенные контрацептивы . Международное агентство по исследованию рака.
^ Лопес, Лорин М; Граймс, Дэвид А; Галло, Мария Ф; Стоктон, Лори Л.; Шульц, Кеннет Ф (30 апреля 2013 г.). Кокрейновская группа по регулированию рождаемости (ред.). «Кожный пластырь и вагинальное кольцо в сравнении с комбинированными пероральными контрацептивами» . Кокрейновская база данных систематических обзоров . 2013 (4): CD003552. дои : 10.1002/14651858.CD003552.pub4 . ПМЦ 7154336 . ПМИД 23633314 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с «Контрацепция | Репродуктивное здоровье | CDC» . www.cdc.gov . 13 августа 2020 г. Проверено 13 сентября 2021 г.
^ Jump up to: ^а ^б «Классификация комбинированных гормональных контрацептивов | CDC» . www.cdc.gov . 09.04.2020 . Проверено 13 сентября 2021 г.
^ Орто Эвра (трансдермальная система норэлгестромин/этинилэстрадиол). Маркировка продукции. Титусвилл, Нью-Джерси: Janssen Ortho, LLC; Пересмотрено в мае 2018 г.
^ Пластырь с ксалан-норелгестромином и этинилэстрадиолом. Информация о продукте одобрена Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Пересмотрено в апреле 2020 г. Национальная медицинская библиотека США. www.dailymed.nlm.nih.gov (по состоянию на 13 сентября 2021 г.).
^ Новаринг (вкладыш в упаковку). Станция Уайтхаус, Нью-Джерси. Мерк и Ко, Инк. 2001–2018 гг. (По состоянию на 13 сентября 2021 г.).
^ Анновера (вкладыш в упаковку). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк. Изготовлено для Совета по народонаселению. Август 2018 г. (По состоянию на 13 сентября 2021 г.) .
^ Хасан Э.О. и Эль-Гибали О.М. Комбинированные инъекционные противозачаточные средства для контрацепции: комментарий БРЗ (последняя редакция: 1 октября 2009 г.). Библиотека ВОЗ по репродуктивному здоровью ; Женева: Всемирная организация здравоохранения.
^ Гийбо, Джон (2017). Контрацепция: ответы на ваши вопросы . Энн МакГрегор (Седьмое изд.). [Амстердам]. ISBN 978-0-7020-7000-6 . OCLC 1002851042 . {{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )
^ «Клинические рекомендации ФСРЗ: Комбинированная гормональная контрацепция (январь 2019 г., поправки от ноября 2020 г.) - Факультет сексуального и репродуктивного здоровья» . www.fsrh.org . Проверено 13 сентября 2021 г.
^ Jump up to: ^а ^б Ривера, Роберто; Якобсон, Ирен; Граймс, Дэвид (ноябрь 1999 г.). «Механизм действия гормональных контрацептивов и внутриматочных противозачаточных средств» . Американский журнал акушерства и гинекологии . 181 (5): 1263–1269. дои : 10.1016/s0002-9378(99)70120-1 . ISSN 0002-9378 . ПМИД 10561657 .
^ «Гормональная контрацепция и риск рака молочной железы» . www.acog.org . Проверено 10 августа 2020 г.
^ «Оральные контрацептивы (противозачаточные таблетки) и риск рака - Национальный институт рака» . www.cancer.gov . 01.03.2018 . Проверено 10 августа 2020 г.
^ «Клинические рекомендации ФСРЗ: Комбинированная гормональная контрацепция (январь 2019 г., поправки от февраля 2019 г.) – Факультет сексуального и репродуктивного здоровья» . www.fsrh.org . Проверено 22 июля 2019 г.
^ ВОЗ | Медицинские критерии приемлемости для использования противозачаточных средств (2015 г.), стр. 121-132.
^ Де Бастос, М.; Стегеман, Б.Х.; Розендаль, Франция; Ван Хилкама Влиг, А.; Хельмерхорст, FM; Стейнен, Т.; Деккерс, О.М. (2014). «Противозачаточные таблетки и венозный тромбоз» . Кокрейновская база данных систематических обзоров (3): CD010813. дои : 10.1002/14651858.CD010813.pub2 . ПМЦ 10637279 . ПМИД 24590565 . Проверено 10 августа 2020 г.
^ «Гормональный контроль над рождаемостью: риск образования тромбов | Мичиганская медицина» . www.uofmhealth.org . Проверено 20 сентября 2021 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д «CDC – Комбинированные гормональные контрацептивы – SPR США – Репродуктивное здоровье» . www.cdc.gov . 06.10.2019 . Проверено 20 сентября 2021 г.
^ Jump up to: ^а ^б «Гормональная контрацепция и риск рака молочной железы» . www.acog.org . Проверено 20 сентября 2021 г.
^ Мудли, Джек (февраль 2004 г.). «Комбинированные оральные контрацептивы и рак шейки матки» . Современное мнение в области акушерства и гинекологии . 16 (1): 27–29. дои : 10.1097/00001703-200402000-00006 . ISSN 1040-872X . ПМИД 15128004 . S2CID 20566872 .
^ «Оральные контрацептивы (противозачаточные таблетки) и риск рака - Национальный институт рака» . www.cancer.gov . 01.03.2018 . Проверено 20 сентября 2021 г.
^ «Комбинированный гормональный контроль над рождаемостью: таблетки, пластыри и кольца» . www.acog.org . Проверено 20 сентября 2021 г.
^ Контрацепция: вызывают ли гормональные контрацептивы увеличение веса? . Институт качества и эффективности здравоохранения (IQWiG). 29.06.2017.
^ Льюис, Кэролин А.; Киммиг, Анн-Кристин С.; Зсидо, Рэйчел Г.; Янк, Александр; Дернтл, Биргит; Захер, Юлия (2019). «Влияние гормональных контрацептивов на настроение: акцент на распознавании и реагировании эмоций, обработке вознаграждений и реакции на стресс» . Текущие отчеты психиатрии . 21 (11): 115. дои : 10.1007/s11920-019-1095-z . ISSN 1523-3812 . ПМК 6838021 . ПМИД 31701260 .
^ Jump up to: ^а ^б «Ламотриджин и контрацепция | Действие при эпилепсии» . www.epilepsy.org.uk . Архивировано из оригинала 14 августа 2019 года . Проверено 14 августа 2019 г.
^ Реймерс, Арне; Бродткорб, Эйлерт; Сэйберс, Энн (1 мая 2015 г.). «Взаимодействие между гормональной контрацепцией и противоэпилептическими препаратами: клинические и механистические соображения» . Захват . Гендерные проблемы при эпилепсии. 28 : 66–70. дои : 10.1016/j.seizure.2015.03.006 . ISSN 1059-1311 . ПМИД 25843765 .
^ Медицинские критерии ВОЗ для использования противозачаточных средств (2015), с. 7
^ Медицинские критерии ВОЗ для использования противозачаточных средств (2015), с. 28
^ «Продукция – Информационные бюллетени – Номер 327 – Декабрь 2018 г.» . www.cdc.gov . 07.06.2019 . Проверено 13 сентября 2021 г.
^ Jump up to: ^а ^б Брюнхильдсен, Ян (октябрь 2014 г.). «Комбинированные гормональные контрацептивы: схемы назначения, соблюдение требований, преимущества и риски» . Терапевтические достижения в области безопасности лекарств . 5 (5): 201–213. дои : 10.1177/2042098614548857 . ISSN 2042-0986 . ПМК 4212440 . ПМИД 25360241 .
^ «Контрацепция: прошлое, настоящее и будущее» . ФПА . 15 июня 2013 года . Проверено 24 июля 2019 г.
^ Као, Оди (01.06.2000). «История оральной контрацепции» . Журнал этики АМА . 2 (6): 55–56. doi : 10.1001/virtualmentor.2000.2.6.dykn1-0006 . ISSN 2376-6980 . ПМИД 23270650 .
^ «Контрацептивные вагинальные кольца | GLOWM» . www.glowm.com . Проверено 20 сентября 2021 г.
^ «Орто Эвра — новый трансдермальный противозачаточный пластырь | 01 января 2002 г. | AHC Media: Публикация непрерывного медицинского образования» . www.reliasmedia.com . Проверено 20 сентября 2021 г.
^ «Ксулан (этинилэстрадиол и норэлгестромин) История одобрения FDA» . Наркотики.com . Проверено 20 сентября 2021 г.
^ «FDA одобрило противозачаточный пластырь Twirla (левоноргестрел и этинилэстрадиол)» . Наркотики.com . Проверено 20 сентября 2021 г.

Дальнейшее чтение

Кожный пластырь или вагинальное кольцо по сравнению с противозачаточными таблетками , Кокрейновский обзор (2013 г.)

[FSRH-1] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н «Клинические рекомендации ФСРЗ: Комбинированная гормональная контрацепция (январь 2019 г., поправки от февраля 2019 г.) – Факультет сексуального и репродуктивного здоровья» . www.fsrh.org . Проверено 22 июля 2019 г.

[Altshuler2015-2] Jump up to: ^а ^б Альтшулер Анна Л.; Гаффилд, Мэри Э.; Киари, Джеймс Н. (декабрь 2015 г.). «Медицинские критерии ВОЗ для использования противозачаточных средств: 20 лет глобального руководства» . Современное мнение в области акушерства и гинекологии . 27 (6): 451–459. doi : 10.1097/GCO.0000000000000212 . ISSN 1040-872X . ПМК 5703409 . ПМИД 26390246 .

[acog-3] «Комбинированный гормональный контроль над рождаемостью: таблетки, пластыри и кольца – ACOG» . www.acog.org . Проверено 14 августа 2019 г.

[WHO2015-4] Jump up to: ^а ^б ВОЗ | Медицинские критерии приемлемости для использования противозачаточных средств (PDF) (5-е изд.). Женева, Швейцария: Всемирная организация здравоохранения . 2015. с. 111. ИСБН 978-92-4-154915-8 . Проверено 28 июля 2019 г.

[5] «Ваш выбор средств контроля над рождаемостью» . Проект доступа к репродуктивному здоровью . Проверено 10 августа 2020 г.

[FSRH2-6] «Клинические рекомендации ФСРЗ: Комбинированная гормональная контрацепция (январь 2019 г., поправки от февраля 2019 г.) – Факультет сексуального и репродуктивного здоровья» . www.fsrh.org . Проверено 22 июля 2019 г.

[:22-7] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и «Комбинированный гормональный контроль над рождаемостью: таблетки, пластыри и кольца» . www.acog.org . Проверено 13 сентября 2021 г.

[8] Райт, Кристен Пейдж; Джонсон, Джулия В. (2008). «Оценка продолжительного и непрерывного применения пероральных контрацептивов» . Терапия и управление клиническими рисками . 4 (5): 905–911. дои : 10.2147/tcrm.s2143 . ISSN 1176-6336 . ПМЦ 2621397 . ПМИД 19209272 .

[9] Мэттесон, Кристен А.; Ран, Дэвид Д.; Уиллер, Томас Л.; Казиано, Элизабет; Сиддики, Назема Ю.; Харви, Хайди С.; Мамик, Мамта М.; Балк, Итан М.; Сунг, Вивиан В. (март 2013 г.). «Нехирургическое лечение тяжелых менструальных кровотечений: систематический обзор» . Акушерство и гинекология . 121 (3): 632–643. дои : 10.1097/AOG.0b013e3182839e0e . ISSN 1873-233X . ПМЦ 4414119 . ПМИД 23635628 .

[10] Зорбас, Константинос А.; Экономопулос, Константинос П.; Влахос, Никос Ф. (июль 2015 г.). «Постоянные и циклические пероральные контрацептивы для лечения эндометриоза: систематический обзор» . Архив гинекологии и акушерства . 292 (1): 37–43. дои : 10.1007/s00404-015-3641-1 . ISSN 1432-0711 . ПМИД 25644508 . S2CID 23340983 .

[11] Вонг, Чуй Л.; Фаркуар, Синди; Робертс, Хелен; Проктор, Мишель (07 октября 2009 г.). «Поральные контрацептивы при первичной дисменорее» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2009 (4): CD002120. дои : 10.1002/14651858.CD002120.pub3 . ISSN 1469-493X . ПМЦ 7154221 . ПМИД 19821293 .

[12] Легро, Ричард С.; Арсланян, Сильва А.; Эрманн, Дэвид А.; Хогер, Кэтлин М.; Мурад, М. Хасан; Паскуали, Ренато; Вельт, Коррин К. (декабрь 2013 г.). «Диагностика и лечение синдрома поликистозных яичников: рекомендации по клинической практике Общества эндокринологов» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 98 (12): 4565–4592. дои : 10.1210/jc.2013-2350 . ISSN 1945-7197 . ПМК 5399492 . ПМИД 24151290 .

[13] Гамбаччани, Марко; Каппальи, Барбара; Лазарини, Вероника; Чапони, Массимо; Фруццетти, Франка; Дженаццани, Андреа Риккардо (20 мая 2006 г.). «Продольная оценка потери костной массы в перименопаузе: влияние различных пероральных контрацептивов в низких дозах на минеральную плотность костей» . Матуритас . 54 (2): 176–180. дои : 10.1016/j.maturitas.2005.10.007 . ISSN 0378-5122 . ПМИД 16332417 .

[:0-14] Jump up to: ^а ^б Аллен, Ребекка Х.; Цвиак, Кэрри А.; Кауниц, Эндрю М. (16 апреля 2013 г.). «Контрацепция у женщин старше 40 лет» . CMAJ . 185 (7): 565–573. дои : 10.1503/cmaj.121280 . ISSN 0820-3946 . ПМК 3626808 . ПМИД 23460635 .

[15] Иверсен, Лиза; Шивасубраманиам, Сельварадж; Ли, Аманда Дж.; Филдинг, Шона; Ханнафорд, Филип К. (июнь 2017 г.). «Пожизненный риск развития рака и комбинированные оральные контрацептивы: исследование оральных контрацептивов, проведенное Королевским колледжем врачей общей практики» . Американский журнал акушерства и гинекологии . 216 (6): 580.e1–580.e9. дои : 10.1016/j.ajog.2017.02.002 . hdl : 2164/10010 . ISSN 1097-6868 . ПМИД 28188769 . S2CID 205372611 .

[16] Сеч, Лаура А.; Мишелл, Дэниел Р. (ноябрь 2015 г.). «Оральная стероидная контрацепция» . Женское здоровье . 11 (6): 743–748. дои : 10.2217/whe.15.82 . ISSN 1745-5065 . ПМИД 26673988 .

[17] Люди, Рабочая группа МАИР по оценке канцерогенных рисков (2012 г.). Комбинированные эстроген-гестагенные контрацептивы . Международное агентство по исследованию рака.

[18] Лопес, Лорин М; Граймс, Дэвид А; Галло, Мария Ф; Стоктон, Лори Л.; Шульц, Кеннет Ф (30 апреля 2013 г.). Кокрейновская группа по регулированию рождаемости (ред.). «Кожный пластырь и вагинальное кольцо в сравнении с комбинированными пероральными контрацептивами» . Кокрейновская база данных систематических обзоров . 2013 (4): CD003552. дои : 10.1002/14651858.CD003552.pub4 . ПМЦ 7154336 . ПМИД 23633314 .

[:4-19] Jump up to: ^а ^б ^с «Контрацепция | Репродуктивное здоровье | CDC» . www.cdc.gov . 13 августа 2020 г. Проверено 13 сентября 2021 г.

[:5-20] Jump up to: ^а ^б «Классификация комбинированных гормональных контрацептивов | CDC» . www.cdc.gov . 09.04.2020 . Проверено 13 сентября 2021 г.

[21] Орто Эвра (трансдермальная система норэлгестромин/этинилэстрадиол). Маркировка продукции. Титусвилл, Нью-Джерси: Janssen Ortho, LLC; Пересмотрено в мае 2018 г.

[22] Пластырь с ксалан-норелгестромином и этинилэстрадиолом. Информация о продукте одобрена Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Пересмотрено в апреле 2020 г. Национальная медицинская библиотека США. www.dailymed.nlm.nih.gov (по состоянию на 13 сентября 2021 г.).

[23] Новаринг (вкладыш в упаковку). Станция Уайтхаус, Нью-Джерси. Мерк и Ко, Инк. 2001–2018 гг. (По состоянию на 13 сентября 2021 г.).

[24] Анновера (вкладыш в упаковку). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк. Изготовлено для Совета по народонаселению. Август 2018 г. (По состоянию на 13 сентября 2021 г.) .

[25] Хасан Э.О. и Эль-Гибали О.М. Комбинированные инъекционные противозачаточные средства для контрацепции: комментарий БРЗ (последняя редакция: 1 октября 2009 г.). Библиотека ВОЗ по репродуктивному здоровью ; Женева: Всемирная организация здравоохранения.

[26] Гийбо, Джон (2017). Контрацепция: ответы на ваши вопросы . Энн МакГрегор (Седьмое изд.). [Амстердам]. ISBN 978-0-7020-7000-6 . OCLC 1002851042 . {{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )

[:122-27] «Клинические рекомендации ФСРЗ: Комбинированная гормональная контрацепция (январь 2019 г., поправки от ноября 2020 г.) - Факультет сексуального и репродуктивного здоровья» . www.fsrh.org . Проверено 13 сентября 2021 г.

[:6-28] Jump up to: ^а ^б Ривера, Роберто; Якобсон, Ирен; Граймс, Дэвид (ноябрь 1999 г.). «Механизм действия гормональных контрацептивов и внутриматочных противозачаточных средств» . Американский журнал акушерства и гинекологии . 181 (5): 1263–1269. дои : 10.1016/s0002-9378(99)70120-1 . ISSN 0002-9378 . ПМИД 10561657 .

[29] «Гормональная контрацепция и риск рака молочной железы» . www.acog.org . Проверено 10 августа 2020 г.

[30] «Оральные контрацептивы (противозачаточные таблетки) и риск рака - Национальный институт рака» . www.cancer.gov . 01.03.2018 . Проверено 10 августа 2020 г.

[FSRH22-31] «Клинические рекомендации ФСРЗ: Комбинированная гормональная контрацепция (январь 2019 г., поправки от февраля 2019 г.) – Факультет сексуального и репродуктивного здоровья» . www.fsrh.org . Проверено 22 июля 2019 г.

[32] ВОЗ | Медицинские критерии приемлемости для использования противозачаточных средств (2015 г.), стр. 121-132.

[33] Де Бастос, М.; Стегеман, Б.Х.; Розендаль, Франция; Ван Хилкама Влиг, А.; Хельмерхорст, FM; Стейнен, Т.; Деккерс, О.М. (2014). «Противозачаточные таблетки и венозный тромбоз» . Кокрейновская база данных систематических обзоров (3): CD010813. дои : 10.1002/14651858.CD010813.pub2 . ПМЦ 10637279 . ПМИД 24590565 . Проверено 10 августа 2020 г.

[34] «Гормональный контроль над рождаемостью: риск образования тромбов | Мичиганская медицина» . www.uofmhealth.org . Проверено 20 сентября 2021 г.

[:2-35] Jump up to: ^а ^б ^с ^д «CDC – Комбинированные гормональные контрацептивы – SPR США – Репродуктивное здоровье» . www.cdc.gov . 06.10.2019 . Проверено 20 сентября 2021 г.

[:3-36] Jump up to: ^а ^б «Гормональная контрацепция и риск рака молочной железы» . www.acog.org . Проверено 20 сентября 2021 г.

[37] Мудли, Джек (февраль 2004 г.). «Комбинированные оральные контрацептивы и рак шейки матки» . Современное мнение в области акушерства и гинекологии . 16 (1): 27–29. дои : 10.1097/00001703-200402000-00006 . ISSN 1040-872X . ПМИД 15128004 . S2CID 20566872 .

[38] «Оральные контрацептивы (противозачаточные таблетки) и риск рака - Национальный институт рака» . www.cancer.gov . 01.03.2018 . Проверено 20 сентября 2021 г.

[39] «Комбинированный гормональный контроль над рождаемостью: таблетки, пластыри и кольца» . www.acog.org . Проверено 20 сентября 2021 г.

[40] Контрацепция: вызывают ли гормональные контрацептивы увеличение веса? . Институт качества и эффективности здравоохранения (IQWiG). 29.06.2017.

[41] Льюис, Кэролин А.; Киммиг, Анн-Кристин С.; Зсидо, Рэйчел Г.; Янк, Александр; Дернтл, Биргит; Захер, Юлия (2019). «Влияние гормональных контрацептивов на настроение: акцент на распознавании и реагировании эмоций, обработке вознаграждений и реакции на стресс» . Текущие отчеты психиатрии . 21 (11): 115. дои : 10.1007/s11920-019-1095-z . ISSN 1523-3812 . ПМК 6838021 . ПМИД 31701260 .

[Epilepsy.org-42] Jump up to: ^а ^б «Ламотриджин и контрацепция | Действие при эпилепсии» . www.epilepsy.org.uk . Архивировано из оригинала 14 августа 2019 года . Проверено 14 августа 2019 г.

[Reimers2015-43] Реймерс, Арне; Бродткорб, Эйлерт; Сэйберс, Энн (1 мая 2015 г.). «Взаимодействие между гормональной контрацепцией и противоэпилептическими препаратами: клинические и механистические соображения» . Захват . Гендерные проблемы при эпилепсии. 28 : 66–70. дои : 10.1016/j.seizure.2015.03.006 . ISSN 1059-1311 . ПМИД 25843765 .

[44] Медицинские критерии ВОЗ для использования противозачаточных средств (2015), с. 7

[45] Медицинские критерии ВОЗ для использования противозачаточных средств (2015), с. 28

[46] «Продукция – Информационные бюллетени – Номер 327 – Декабрь 2018 г.» . www.cdc.gov . 07.06.2019 . Проверено 13 сентября 2021 г.

[:1-47] Jump up to: ^а ^б Брюнхильдсен, Ян (октябрь 2014 г.). «Комбинированные гормональные контрацептивы: схемы назначения, соблюдение требований, преимущества и риски» . Терапевтические достижения в области безопасности лекарств . 5 (5): 201–213. дои : 10.1177/2042098614548857 . ISSN 2042-0986 . ПМК 4212440 . ПМИД 25360241 .

[FPA-48] «Контрацепция: прошлое, настоящее и будущее» . ФПА . 15 июня 2013 года . Проверено 24 июля 2019 г.

[49] Као, Оди (01.06.2000). «История оральной контрацепции» . Журнал этики АМА . 2 (6): 55–56. doi : 10.1001/virtualmentor.2000.2.6.dykn1-0006 . ISSN 2376-6980 . ПМИД 23270650 .

[50] «Контрацептивные вагинальные кольца | GLOWM» . www.glowm.com . Проверено 20 сентября 2021 г.

[51] «Орто Эвра — новый трансдермальный противозачаточный пластырь | 01 января 2002 г. | AHC Media: Публикация непрерывного медицинского образования» . www.reliasmedia.com . Проверено 20 сентября 2021 г.

[52] «Ксулан (этинилэстрадиол и норэлгестромин) История одобрения FDA» . Наркотики.com . Проверено 20 сентября 2021 г.

[53] «FDA одобрило противозачаточный пластырь Twirla (левоноргестрел и этинилэстрадиол)» . Наркотики.com . Проверено 20 сентября 2021 г.

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

[ 31 ]

[ 32 ]

[ 33 ]

[ 34 ]

[ 35 ]

[ 36 ]

[ 37 ]

[ 38 ]

[ 39 ]

[ 40 ]

[ 41 ]

[ 42 ]

[ 43 ]

[ 44 ]

[ 45 ]

[ 46 ]

[ 47 ]

[ 48 ]

[ 49 ]

[ 50 ]

[ 51 ]

[ 52 ]

[ 53 ]