Открытие и разработка бета2-агонистов

β2 _-Агонисты адренорецепторов представляют собой группу препаратов, которые избирательно действуют на β2 _- рецепторы в легких, вызывая бронходилятацию . β2 _- агонисты используются для лечения астмы и ХОБЛ — заболеваний, вызывающих обструкцию дыхательных путей. неселективный бета-агонист изопреналин До их открытия использовался . Целью разработки лекарств на протяжении многих лет было минимизировать побочные эффекты, добиться избирательности и большей продолжительности действия. Механизм действия хорошо изучен и облегчил разработку. Структура сайта связывания и природа связывания также хорошо известны, как и взаимосвязь структура-активность .

История

Селективные β2 _{-агонисты были разработаны в 20 веке и представляют} собой очень ценный класс препаратов. В 1901 году Дзёкичи Такамине выделил гормон адреналин, также известный как адреналин . ^{[ 1 ]} В 1890 году адреналин впервые начали перорально давать больным астмой. Эффект был незначительным или отсутствовал вообще, поскольку он метаболизируется в пищеварительном тракте и деактивируется. В 1930 году адреналин был впервые введен подкожно и было обнаружено его положительное влияние на астму. ^{[ 1 ]} При подкожном введении адреналин воздействует на весь организм, вызывая различные побочные эффекты и тем самым снижая ценность этого лечения. Позже был опробован ингаляционный способ, и он дал гораздо меньше побочных эффектов, но все же имел неприятные побочные эффекты, такие как страх, беспокойство, беспокойство, головная боль, головокружение и сердцебиение. ^{[ 1 ]}

изопротеренол ( изопреналин В 1940 году был открыт ). Это соединение имело аналогичный эффект, что и адреналин, но было обнаружено меньше побочных эффектов. В 1949 году изопротеренол в основном использовался для лечения пациентов с астмой, вводился сублингвально или ингаляционно. ^{[ 1 ]} Первый дозированный ингалятор под давлением был представлен в 1956 году. Он был намного удобнее для пациентов, чем использовавшиеся ранее ингаляторы со сжимаемой грушей. под давлением Технология дозированных ингаляторов быстро развивалась в 1970-х годах.

В 1967 г. было показано, что β2 _- рецептор отвечает за бронходилятацию, и это привело к разработке более селективных препаратов. ^{[ 1 ]} . _{изопротеренол}В 1961 году был обнаружен орципреналин, β2-агонист длительного действия, но он не был таким мощным, как Орципреналин не имеет катехоловой структуры, что является причиной более длительного времени действия. В середине 1960-х годов был открыт альбутерол или сальбутамол, а несколько лет спустя — трибуталин и фенотерол. Альбутерол и тербуталин вызывали меньше побочных эффектов, таких как увеличение частоты сердечных сокращений, чем изопротеренол. Фармацевтическая компания Glaxo обнаружила салметерол, β2-агонист длительного действия _, обладающий бронхолитической активностью до 12 часов. агонист длительного действия _{Он поступил в продажу в 1990 году. Вскоре после этого появился на рынке формотерол, еще один β2 -} . Такая длительная продолжительность действия сделала лечение тяжелой астмы и ХОБЛ более удобным для пациентов, поскольку его вдыхают два раза в день. ^{[ 1 ]} -агонист особо длительного действия _{В 2013 году на рынок поступил β2} вилантерол. Продолжительность его действия составляет 24 часа, что должно улучшить комплаентность пациентов и сделать лечение более удобным. ^{[ 2 ]}

Клиническое использование

Астма

β2 _- агонисты используются для лечения астмы , воспалительного заболевания дыхательных путей. Воспаление делает бронхи чувствительными к некоторым факторам окружающей среды, что вызывает бронхоконстрикцию. Когда происходит это сужение, дыхательные пути сужаются, и это вызывает такие симптомы, как свистящее дыхание, стеснение в груди, одышка и кашель. Мышцы дыхательных путей напрягаются, и клетки дыхательных путей начинают вырабатывать больше слизи, чем обычно, что еще больше сужает дыхательные пути. Симптомы часто начинаются в детстве, но могут начаться в любом возрасте. . ^{[ 3 ]}

Хроническая обструктивная болезнь легких

короткого, так и длительного действия _как используются β2-агонисты Для лечения хронической обструктивной болезни легких . ХОБЛ вызывает ограничение воздушного потока в легких из-за воспаления. Курение является основным фактором риска, но вдыхание токсичных и вредных частиц и газов также может вызвать заболевание. Симптомами являются аномальное производство слизи, раздувание легких, вызывающее ограничение воздушного потока, аномальный газообмен и легочную гипертензию. ХОБЛ чаще всего встречается у людей старше пятидесяти лет, имеющих длительный стаж курения. Симптомы сначала легкие, но со временем ухудшаются. ^{[ 4 ]}

Использовать

Существует два типа β2 _- агонистов: длительного и короткого действия. Их как вдыхают, так и вводят с помощью устройств для доставки аэрозолей. ^{[ 5 ]}^{[ 6 ]} с _{сочетании}Для лечения астмы часто назначают β2-агонисты длительного действия в кортикостероидами . -агонисты короткого действия _{β 2} используются для лечения астмы, вызванной физической нагрузкой. ^{[ 7 ]} и для пациентов с астмой, чтобы получить быстрое облегчение симптомов. Их принимают за 10–15 минут до тренировки. Бронходилятация начинается через несколько минут после ингаляции β ₂ -агонистов короткого действия и продолжается от 4 до 8 часов. ^{[ 8 ]} ^{[ 9 ]} агонисты длительного действия _β2- не рекомендуются для лечения острой астмы, вызванной физической нагрузкой , поскольку их хроническое применение может маскировать плохо контролируемую астму. ^{[ 10 ]}

Механизм действия

Фармакокинетика

Кинетика расслабления гладких мышц дыхательных путей, а также начало и продолжительность бронходилатации ( БДК ) действия у больных бронхиальной астмой отражаются различием в механизме взаимодействия β 2 -агонистов короткого ( ДДБА и _{длительного} ) и β ₂ -рецептор. ^{[ 11 ]} Существует множество составов селективных β ₂ -агонистов; ингаляционный путь является предпочтительным путем, поскольку он наиболее быстро эффективен и связан с минимальными побочными эффектами. ^{[ 12 ]} Сульфатные конъюгаты являются основными метаболитами ; Связывание с белками довольно слабое и лишь незначительные взаимодействия с другими лекарственными средствами. выявлены ^{[ 13 ]} Основными ферментами, регулирующими метаболизм катехоламинов, являются КОМТ и МАО . Коммерческие БДК, сальбутамол и тербуталин, устойчивы к КОМТ, но медленно метаболизируются МАО, в то время как ДДБА устойчивы как к КОМТ, так и к МАО. Кроме того, длительная продолжительность действия салметерола связана с повышенной липофильностью молекул, что позволяет ему дольше оставаться в легких. ^{[ 14 ]} β ₂ -агонисты в основном выводятся почками после парентерального введения, тогда как после перорального введения более выраженный метаболический клиренс (высокий эффект первого прохождения) обусловливает низкую биодоступность. Выведение после ингаляции не изучалось, но профиль, вероятно, находится где-то между тем, что мы наблюдаем после парентерального и перорального введения. ^{[ 13 ]}

Связывание с β-адренергическими рецепторами

**Рисунок 1:** Кристаллическая структура активированного β ₂ -адренергического рецептора в комплексе с G _s ( PDB запись 3SN6 ). Рецептор окрашен в красный цвет, Gα — в зеленый, Gβ — в голубой, а Gγ — в желтый. С-конец Gα расположен в полости, образованной движением наружу цитоплазматических частей TM5 и 6.

β-рецепторы представляют собой мембраносвязанные рецепторы, связанные с G-белками . три типа β-рецепторов С помощью молекулярной фармакологии были идентифицированы . β1 - рецепторы составляют до 75% всех бета-рецепторов и преимущественно расположены в сердце. β2 - рецепторы обнаружены в гладких мышцах сосудов и бронхов. β3 в Рецепторы , которые предположительно участвуют в метаболизме жирных кислот, расположены адипоцитах . ^{[ 15 ]}

Рецепторы, связанные с G-белком, состоят из одиночных полипептидных цепей из 300-600 аминокислот и семь раз охватывают плазматическую мембрану. ^{[ 16 ]} Существует три внеклеточные петли, одна из которых является аминоконцом , и три внутриклеточные петли с карбоксиконцом . ^{[ 11 ]} Гидрофильный карман образован внутри мембраны семью альфа-спиральными трансмембранными доменами . Лиганд связывается с гидрофильным карманом рецепторного белка и активирует рецептор, вызывая клеточный эффект. ^{[ 16 ]}

Когда β ₂ -агонист связывается и активирует β ₂ -адренорецептор, внутриклеточная передача сигналов в значительной степени затрагивается посредством циклического аденозинмонофосфата ( цАМФ ) и протеинкиназы А ( ПКА ). На соединение β2 _- рецептора с аденилатциклазой влияет тримерный белок Gs, как показано на рисунке 2, состоящий из α-субъединицы (которая стимулирует аденилатциклазу) и βγ-субъединицы (которые передают другие сигналы). Аденилатциклаза катализирует превращение аденозинтрифосфата в цАМФ, который является вторичным мессенджером , тем самым повышая внутриклеточные уровни цАМФ, что приводит к расслаблению гладких мышц. Уровни цАМФ регулируются за счет активности изоферментов/изоформ фосфодиэстеразы , которая расщепляет его до 5'-АМФ . ^{[ 11 ]}^{[ 16 ]} Механизм, с помощью которого цАМФ вызывает расслабление гладкомышечных клеток дыхательных путей, до конца не изучен. Считается, что цАМФ катализирует активацию ПКА, которая, в свою очередь, фосфорилирует ключевые регуляторные белки, участвующие в контроле мышечного тонуса. цАМФ также играет роль в ингибировании ионов кальция (Ca ²⁺) высвобождение из внутриклеточных депо, секвестрация внутриклеточного Са ²⁺и восстановление мембранного Ca ²⁺ вход, что приводит к расслаблению гладких мышц дыхательных путей. ^{[ 11 ]}

Связывание норадреналина с местом связывания состоит из одной ионной связи , трех водородных связей и ван-дер-ваальсового взаимодействия в двух местах. Между протонированным амином и Asp-113 в спирали 3 образуется ионная связь. Водородные связи образуются из гидроксильных групп, связанных с катехоловым кольцом, с Ser-204 и Ser-207 в спирали 5. Это связывание ограничивает конфигурационную и вращательную свободу. Силы Ван-дер-Ваальса между ароматическим катехоловым кольцом и Phe-290 в остатке спирали 6 и Val-114 в остатке спирали 3 усиливают связывание. Считается, что N-алкильные заместители укладываются в гидрофобный карман, образующийся между остатками в спирали 6 и 7. Бета-углерод является хиральным и должен иметь R-конфигурацию, чтобы бета-гидроксильная группа была ориентирована в сторону Asn-293. Остаток в спирали 6 образует водородную связь, необходимую для связывания с рецептором бета-2. ^{[ 14 ]}

Механизм действия β ₂ -агонистов длительного действия

Две теории объясняют длительное время действия LABA. Первый объяснил длительное действие с точки зрения предполагаемого « экзосайта » или «экзорецептора», отличного от β ₂ -адренорецептора, с которым длинный алифатический хвост сальметерола связывается с высоким сродством. Это позволяет активной головке салигенина включать и выключать рецептор под углом, многократно активируя его. ^{[ 17 ]} У формотерола нет длинной боковой цепи, как у салметерола, для связывания с «экзозитом», поэтому эта теория подвергается сомнению. В 1994 году Андерсон. и др. представил микрокинетическую теорию диффузии плазмалеммы, объясняющую, что происходит с β ₂ - агонистом в липидном бислое клеточной мембраны и в водной биофазе, ближайшей к месту связывания β ₂ -адренорецептора. Предполагается, что липидный бислой плазмалеммы гладких мышц дыхательных путей действует как депо для _{β 2} агонистов β ₂ -адренорецепторов. Агонисты _{-адренорецепторов остаются доступными для взаимодействия с активным центром β 2} -адренорецепторов после разделения на липидный бислой. ^{[ 17 ]}

Отношения структура-деятельность (SAR)

Основная структура агонистов

Основным фармакофором всех адренергических агонистов является замещенный фенэтиламин , который увеличивает продолжительность действия. ^{[ 14 ]}

Активность агонистов β ₂ -адренорецепторов

Адренергические агонисты, селективные в отношении подтипа β2, _{вызывают} расширение бронхов и, как можно ожидать, облегчат бронхоспазм при астматическом приступе. Неселективные β-агонисты обладают стимулирующим сердечным эффектом и поэтому их ограниченное применение у пациентов с астмой и сердечно-сосудистыми заболеваниями. ^{[ 14 ]}

Введение более высоких доз β ₂ -агонистов короткого действия увеличивает продолжительность действия, но также увеличивает побочные эффекты, такие как сердечные эффекты. Один из подходов, позволяющих избежать этих побочных эффектов, заключается в использовании структурно различных свойств, которые могут минимизировать абсорбцию в системный кровоток . Например, можно использовать препараты, которые при попадании в системный кровоток превращаются в неактивные метаболиты. ^{[ 18 ]}

Заместители в фармакофоре влияют на то, будет ли аналог прямого или непрямого действия или смесь того и другого. Это также влияет на специфичность подтипов β-рецепторов. Аналог прямого действия напрямую связывается с β-адренергическими рецепторами и вызывает симпатическую реакцию . Аналог непрямого действия вызывает агонистический эффект, но без прямого связывания с β-адренергическими рецепторами, например, путем стимулирования высвобождения норадреналина (НЭ) из пресинаптической терминали или путем ингибирования обратного захвата высвобожденного НЭ. ^{[ 14 ]}

Базовая структура всех β ₂ -агонистов

На рисунке 4 показаны фенильные кольца, которые используются для β ₂ -агонистов. Их называют резорциновым кольцом, салициловым спиртом или м-формамидной группой. ^{[ 14 ]} На рис. 5 показано, где располагаются разные заместители в фенилэтиламине, отмеченные разными R-группами.

Активность перечисленных R-групп

Разница между заместителями R1-R5 описана ниже. Все имеющиеся на рынке β ₂ -агонисты имеют гидроксильную группу в положении R3 и чаще всего в положении R5. ^{[ 14 ]}

Р ^Н: Эта группа определяет селективность α- или β-рецепторов. Чем больше заместитель, тем выше селективность в отношении β-рецептора. Если т-бутил расположен в положении R ^Н он демонстрирует высокое сродство к β ₂ -рецептору. Длинный фенилбутоксигексильный заместитель в этом положении обеспечивает высокую β2 _- селективность, а также высокую липофильность и, следовательно, более длительную продолжительность действия. ^{[ 14 ]}

Р ^а: Заместители, отличные от водорода, могут увеличить продолжительность действия. Этильная 2 группа увеличит селективность β _{-рецептора} . Однако этильная группа, по-видимому, вызывает повышенные побочные эффекты и низкую активность β2 _- рецепторов по сравнению с другими селективными β2 _- агонистами. ^{[ 14 ]}

Р ^б: Гидроксильная группа оказывает прямое действие на β-рецептор. Как отмечалось ранее, все имеющиеся на рынке β ₂ -агонисты имеют в этом положении гидроксильную группу, которая делает соединение хиральным и активным, когда оно имеет (R)-конфигурацию. ^{[ 14 ]}

Р ⁵ или Р ³: Гидроксильная группа, расположенная у атома углерода под номером 5 или 3 ( мета-положение ), оказывает прямое действие на β-адренергический рецептор. ^{[ 14 ]}

Р ⁴: Либо гидроксильная группа, либо водородная группа в этом положении оказывают прямое действие на β-рецептор. ^{[ 14 ]}

Обобщение нескольких агонистов β ₂ -адренорецепторов и их структурной активности показывает, как они действуют по-разному в зависимости от эффективности, селективности, сродства и продолжительности действия (см. Таблицу 1 ):

**Таблица 1.** Структура β ₂ -агонистов
Химическая структура	Имя	Описание
	Эпинефрин (адреналин)	Комбинация катехолового ядра, β-гидроксильной группы и N-метильной группы. Эти идентичности обеспечивают прямое действие и сильное сродство ко всем адренергическим рецепторам. ^{[ 14 ]}
	Тербуталин	Комбинация Nt-бутила и фенильного кольца резорцина, придающая эффективность β2-рецептору. ^{[ 14 ]}
	Альбутерол (Сальбутамол)	Имеет Nt-бутил и фенильное кольцо салицилового спирта, что придает ему оптимальную β2-селективность. ^{[ 14 ]} Сальбутамол является β2-агонистом короткого действия, но имеет быстрое начало действия. ^{[ 18 ]} Его начало при вдыхании происходит в течение 5 минут. Гидроксильная группа β-углерода представляет собой смесь S- и R-изомеров, где R-изомер является активным. другой препарат – Левальбутерол Точно такую же структуру имеет . он содержит только R-изомер альбутарола и, следовательно, гораздо более активен, и доза левальбутерола будет в четыре раза меньше, чем у альбутарола. ^{[ 14 ]}
	Салметерол	Имеет N-фенилбутоксигексильный заместитель, β-гидроксильную группу и салицилфенильное кольцо, что обеспечивает эффективность и прямую селективность в отношении β2-рецептора. ^{[ 14 ]} Оптимальное положение эфирного кислорода в цепи Салметерола как по силе действия, так и по продолжительности действия – шесть атомов углерода от основного азота. ^{[ 18 ]}
	Формотерол	Имеет N-изопропил-п-метоксифенильную группу, которая оказывает прямое действие на β-рецепторы. Форметерол также имеет м-формамидное и п-гидроксифенильное кольцо, что придает селективность в отношении β2-рецепторов. Начало действия Форметерола составляет около 20 минут, а продолжительность действия 12 часов. Если сравнивать Форметерол с Салметеролом, то он обладает большей растворимостью в воде, что позволяет ему быстрее достигать рецепторов, а липофильность дольше удерживает его в легких. Форметерол имеет два асимметричных центра. Сообщается, что R,R-энантиомер в 1000 раз более активен, чем S,S-энантиомер. ^{[ 14 ]}
	Вилантерол	Новейший препарат на рынке. Он имеет структуру, аналогичную салметеролу, но также содержит 2,6-дихлорбензильную и две алкоксигруппы в N-цепи. Он продемонстрировал такую же селективность, как и салметерол, в отношении β2-рецепторов, но более высокую селективность по сравнению со всеми другими протестированными агонистами. Было продемонстрировано, что собственная активность выше, чем у салметерола. ^{[ 19 ]} Вилантерол очень эффективен и имеет высокую эффективность. Он имеет быстрое начало действия и длительную продолжительность действия. Включение дополнительной алкоксигруппы в боковую цепь дает мощный β2-агонист, который быстро метаболизируется в печени человека. 2,6-дихлорбензил, по-видимому, обеспечивает большую эффективность, селективность, быстрое начало действия, большую продолжительность действия и быстрый оборот. ^{[ 18 ]}

Синтез агонистов β ₂ -адренорецепторов

Все β ₂ -агонисты, которые используются в клинике, представляют собой замещенный β-фенэтиламин (см. рисунок 5) и имеют три типа фенильных колец, показанных на рисунке 4. Их называют резорциновым кольцом, кольцом салицилового спирта или кольцом N-формамида. Спиртовые заместители в фенильном кольце реакционноспособны и усложняют синтез β ₂ -агонистов. Требуется этап защиты, пока N-остаток добавляется в положение R1 (рисунок 5). Еще одним обстоятельством, усложняющим синтез, является получение оптически чистого R(-)-энантиомера соединения. Стереохимия очень важна для активности, поскольку только R(-)-энантиомер способен образовывать водородные связи, необходимые для размещения в месте связывания и активации β2 _- рецептора. ^{[ 14 ]}

Сальбутамол обычно вдыхают в виде рацемических смесей (например, Вентолин). При лечении астмы оптически чистым (R)-сальбутамолом можно свести к минимуму риск побочных эффектов, таких как эффекты стимуляции нервной системы и сердечная аритмия. ^{[ 20 ]} Существует несколько путей энантиоселективного синтеза , а также методов синтеза рацемической смеси с последующим хиральным разделением . ^{[ 21 ]}

Стереоселективный синтез трибуталина и ацеталя сальбутамола можно осуществить из O-защищенных-(R)-циангидринов. Ф. Эффенберг и др. описать способ синтеза. Основные сложности заключаются в проведении стадии снятия защиты без рацемизации и образовании чистой соли. Реакцию Риттера можно использовать для N-третичного бутилирования. В этом эксперименте деацетилирование ацеталя (R)-сальбутамола оказалось безуспешным, поэтому его нельзя использовать для получения чистого (R)-сальбутамола. На рисунке 6 показаны основные этапы синтеза салметерола и трибуталина. ^{[ 22 ]}

См. также

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Таттерсфилд, А.Э. (2006). «Текущие проблемы с агонистами бета2-адренорецепторов: историческая справка». Я Джей Мед . 68 (4): 471–472. дои : 10.1385/CRIAI:31:2:107 . ПМИД 17085787 . S2CID 70683736 .
^ Донохью, Дж. Ф.; Нивонер, Д.; Брукс, Дж.; О'Делл, Д.; Черч, А. (2014). «Безопасность и переносимость умеклидиния/вилантерола 125/25 мкг и умеклидиния 125 мкг один раз в день у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких: результаты 52-недельного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования» . Дыхание Рес . 15 (1): 78. дои : 10.1186/1465-9921-15-78 . ПМК 4113670 . ПМИД 25015176 .
^ «Что такое астма?» . nhlbi.nih.gov . Проверено 22 октября 2014 г.
^ Челли, БР; Макни, В. (2006). «Стандарты диагностики и лечения пациентов с ХОБЛ: краткое изложение позиционного документа ATS/ERS» . Европейский респираторный журнал . 27 (1): 242. дои : 10.1183/09031936.06.00129305 .
^ Барнер, П.Дж. (2002). «Научное обоснование комбинированной ингаляционной терапии бета2-агонистами длительного действия и кортикостероидами» . Эур Респир Дж . 19 (1): 182–191. дои : 10.1183/09031936.02.00283202 . ПМИД 11843317 .
^ Гомер, CJ (1997). «Лечение астмы». N Engl J Med . 337 (20): 1461–1463. дои : 10.1056/nejm199711133372010 . ПМИД 9358146 .
^ Лазаринис, Н; Йоргенсен, Л; Экстром, Т; Бьермер, Л; Дален, Б; Пуллерит, Т; Ларссон, К. (2014). «Комбинация будесонида/формотерола по требованию улучшает контроль астмы за счет уменьшения бронхоконстрикции, вызванной физической нагрузкой» . Торакс . 69 (2): 130–136. doi : 10.1136/thoraxjnl-2013-203557 . ПМЦ 3913208 . ПМИД 24092567 .
^ Макфадден, ER младший (1980). «Астма, вызванная физической нагрузкой» . Я Джей Мед . 68 (4): 471–472. дои : 10.1016/0002-9343(80)90282-x . ПМИД 7369227 .
^ Буле, LP (1994). «β2-агонисты длительного и короткого действия». Наркотики . 47 (2): 207–222. дои : 10.2165/00003495-199447020-00001 . ПМИД 7512898 . S2CID 46984067 .
^ «Краткий справочник по уходу за астмой, диагностика и лечение астмы» (PDF) . nhlbi.nih.gov . Национальный институт сердца, легких и крови. п. 4 . Проверено 24 октября 2014 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Джонсон, М. (2006). «Молекулярные механизмы функции, реакции и регуляции бета (2)-адренергических рецепторов». J Аллергия Клин Иммунол . 117 (1): 18–24. дои : 10.1016/j.jaci.2005.11.012 . ПМИД 16387578 .
^ Армстронг, диджей; Моттрам, Д.Р. (2010). «Бета-2 агонисты». Наркотики в спорте . 98 .
^ Jump up to: ^а ^б Хоххаус, Г; Моллманн, Х (1992). «Фармакокинетические фармакодинамические характеристики бета-2-агонистов тербуталина, сальбутамола и фенотерола». Международный журнал клинической фармакологии и терапии . 30 (9): 342–362. ПМИД 1358833 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот ^п ^д ^р ^с Лемке, ТЛ; Уильямс, округ Колумбия; Рош, В.Ф.; Зито, Юго-Запад (2013). Принципы медицинской химии Фоя . Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 1314–1320.
^ Лададж, Р.Х.Г; Швингер, Д; Бриксиус, К. (2013). «Кардиоселективный бета-блокатор: фармакологические данные и их влияние на способность к физической нагрузке» . Сердечно-сосудистая терапия . 31 (2): 76–83. дои : 10.1111/J.1755-5922.2011.00306.X . ПМИД 22279967 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Кинг, Флорида (2002). Принципы и практика медицинской химии (2-е изд.). Кембридж, Великобритания: Королевское химическое общество. стр. 1024.
^ Jump up to: ^а ^б Андерсон, врач общей практики; Линден, А.; Рабе, К.Ф. (1994). «Почему агонисты бета-адренорецепторов длительного действия действуют долго?» . Эур Респир Дж . 7 (3): 569–578. дои : 10.1183/09031936.94.07030569 . ПМИД 7912202 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Прокопиу, Панайотис А.; Барретт, Виктория Дж.; Беван, Никола Дж.; Биггадайк, Кейт; Бокс, Филип К.; Батчерс, Питер Р.; Коу, Дайан М.; Конрой, Ричард; Эммонс, Аманда; Форд, Элисон Дж.; Холмс, Дункан С.; Хорсли, Хелен; Керр, Ферн; Ли-Квай-Чунг, Анн-Мари; Лукер, Брайан Э.; Манн, Индерджит С.; Маклей, Иэн М.; Моррисон, Валери С.; Матч, Питер Дж.; Смит, Клэр Э.; Томлин, Паула (2010). «Синтез и взаимосвязь структура-активность агонистов β-адренергических рецепторов длительного действия, включающих метаболическую инактивацию: подход, предшествующий лекарственным средствам». Журнал медицинской химии . 53 (11): 4522–4530. дои : 10.1021/jm100326d . ПМИД 20462258 .
^ Слэк, Р.Дж.; Баррет, виджей; Моррисон, В.С.; Стертон, Р.Г.; Эммонс, Эй Джей; Форд, Эй Джей; Ноулз, Р.Г. (2013). «Фармакологическая характеристика вилантерола in vitro, нового агониста β2-адренорецепторов длительного действия с 24-часовой продолжительностью действия». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 344 (1): 218–230. дои : 10.1124/jpet.112.198481 . ПМИД 23131596 . S2CID 44503234 .
^ Барберич, Т.Дж. «Способ лечения астмы с использованием оптически чистого (R)-альбутерола» . Гугл Патенты . Проверено 27 октября 2014 г.
^ Хеттих, Джером. «Химия, биохимия и применение сальбутамола» . Имперский колледж – химический факультет . Проверено 27 октября 2014 г.
^ Эффенбергер, Франц; Ягер, Юрген (1997). «Синтез адренергических бронходилататоров (R)-тербуталина и (R)-сальбутамола из (R)-циангидринов». Дж. Орг. Хим . 62 (12): 3867–3873. дои : 10.1021/jo970032d .

[ReferenceA-1] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Таттерсфилд, А.Э. (2006). «Текущие проблемы с агонистами бета2-адренорецепторов: историческая справка». Я Джей Мед . 68 (4): 471–472. дои : 10.1385/CRIAI:31:2:107 . ПМИД 17085787 . S2CID 70683736 .

[Vilanterol1-2] Донохью, Дж. Ф.; Нивонер, Д.; Брукс, Дж.; О'Делл, Д.; Черч, А. (2014). «Безопасность и переносимость умеклидиния/вилантерола 125/25 мкг и умеклидиния 125 мкг один раз в день у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких: результаты 52-недельного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования» . Дыхание Рес . 15 (1): 78. дои : 10.1186/1465-9921-15-78 . ПМК 4113670 . ПМИД 25015176 .

[3] «Что такое астма?» . nhlbi.nih.gov . Проверено 22 октября 2014 г.

[4] Челли, БР; Макни, В. (2006). «Стандарты диагностики и лечения пациентов с ХОБЛ: краткое изложение позиционного документа ATS/ERS» . Европейский респираторный журнал . 27 (1): 242. дои : 10.1183/09031936.06.00129305 .

[Barner-5] Барнер, П.Дж. (2002). «Научное обоснование комбинированной ингаляционной терапии бета2-агонистами длительного действия и кортикостероидами» . Эур Респир Дж . 19 (1): 182–191. дои : 10.1183/09031936.02.00283202 . ПМИД 11843317 .

[Homer-6] Гомер, CJ (1997). «Лечение астмы». N Engl J Med . 337 (20): 1461–1463. дои : 10.1056/nejm199711133372010 . ПМИД 9358146 .

[7] Лазаринис, Н; Йоргенсен, Л; Экстром, Т; Бьермер, Л; Дален, Б; Пуллерит, Т; Ларссон, К. (2014). «Комбинация будесонида/формотерола по требованию улучшает контроль астмы за счет уменьшения бронхоконстрикции, вызванной физической нагрузкой» . Торакс . 69 (2): 130–136. doi : 10.1136/thoraxjnl-2013-203557 . ПМЦ 3913208 . ПМИД 24092567 .

[8] Макфадден, ER младший (1980). «Астма, вызванная физической нагрузкой» . Я Джей Мед . 68 (4): 471–472. дои : 10.1016/0002-9343(80)90282-x . ПМИД 7369227 .

[9] Буле, LP (1994). «β2-агонисты длительного и короткого действия». Наркотики . 47 (2): 207–222. дои : 10.2165/00003495-199447020-00001 . ПМИД 7512898 . S2CID 46984067 .

[10] «Краткий справочник по уходу за астмой, диагностика и лечение астмы» (PDF) . nhlbi.nih.gov . Национальный институт сердца, легких и крови. п. 4 . Проверено 24 октября 2014 г.

[Johnson_1-11] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Джонсон, М. (2006). «Молекулярные механизмы функции, реакции и регуляции бета (2)-адренергических рецепторов». J Аллергия Клин Иммунол . 117 (1): 18–24. дои : 10.1016/j.jaci.2005.11.012 . ПМИД 16387578 .

[Armstrong...-12] Армстронг, диджей; Моттрам, Д.Р. (2010). «Бета-2 агонисты». Наркотики в спорте . 98 .

[Hochaus...-13] Jump up to: ^а ^б Хоххаус, Г; Моллманн, Х (1992). «Фармакокинетические фармакодинамические характеристики бета-2-агонистов тербуталина, сальбутамола и фенотерола». Международный журнал клинической фармакологии и терапии . 30 (9): 342–362. ПМИД 1358833 .

[Lemke2013-14] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот ^п ^д ^р ^с Лемке, ТЛ; Уильямс, округ Колумбия; Рош, В.Ф.; Зито, Юго-Запад (2013). Принципы медицинской химии Фоя . Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 1314–1320.

[Ladage...-15] Лададж, Р.Х.Г; Швингер, Д; Бриксиус, К. (2013). «Кардиоселективный бета-блокатор: фармакологические данные и их влияние на способность к физической нагрузке» . Сердечно-сосудистая терапия . 31 (2): 76–83. дои : 10.1111/J.1755-5922.2011.00306.X . ПМИД 22279967 .

[Græna_bókin-16] Jump up to: ^а ^б ^с Кинг, Флорида (2002). Принципы и практика медицинской химии (2-е изд.). Кембридж, Великобритания: Королевское химическое общество. стр. 1024.

[Long_and_Short-17] Jump up to: ^а ^б Андерсон, врач общей практики; Линден, А.; Рабе, К.Ф. (1994). «Почему агонисты бета-адренорецепторов длительного действия действуют долго?» . Эур Респир Дж . 7 (3): 569–578. дои : 10.1183/09031936.94.07030569 . ПМИД 7912202 .

[Panayiotis2010-18] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Прокопиу, Панайотис А.; Барретт, Виктория Дж.; Беван, Никола Дж.; Биггадайк, Кейт; Бокс, Филип К.; Батчерс, Питер Р.; Коу, Дайан М.; Конрой, Ричард; Эммонс, Аманда; Форд, Элисон Дж.; Холмс, Дункан С.; Хорсли, Хелен; Керр, Ферн; Ли-Квай-Чунг, Анн-Мари; Лукер, Брайан Э.; Манн, Индерджит С.; Маклей, Иэн М.; Моррисон, Валери С.; Матч, Питер Дж.; Смит, Клэр Э.; Томлин, Паула (2010). «Синтез и взаимосвязь структура-активность агонистов β-адренергических рецепторов длительного действия, включающих метаболическую инактивацию: подход, предшествующий лекарственным средствам». Журнал медицинской химии . 53 (11): 4522–4530. дои : 10.1021/jm100326d . ПМИД 20462258 .

[Slack_2013-19] Слэк, Р.Дж.; Баррет, виджей; Моррисон, В.С.; Стертон, Р.Г.; Эммонс, Эй Джей; Форд, Эй Джей; Ноулз, Р.Г. (2013). «Фармакологическая характеристика вилантерола in vitro, нового агониста β2-адренорецепторов длительного действия с 24-часовой продолжительностью действия». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 344 (1): 218–230. дои : 10.1124/jpet.112.198481 . ПМИД 23131596 . S2CID 44503234 .

[20] Барберич, Т.Дж. «Способ лечения астмы с использованием оптически чистого (R)-альбутерола» . Гугл Патенты . Проверено 27 октября 2014 г.

[21] Хеттих, Джером. «Химия, биохимия и применение сальбутамола» . Имперский колледж – химический факультет . Проверено 27 октября 2014 г.

[Cyanohydrins-22] Эффенбергер, Франц; Ягер, Юрген (1997). «Синтез адренергических бронходилататоров (R)-тербуталина и (R)-сальбутамола из (R)-циангидринов». Дж. Орг. Хим . 62 (12): 3867–3873. дои : 10.1021/jo970032d .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]