N -метилфенэтиламин
 | |
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное название ИЮПАК N -Метил-2-фенилэтан-1-амин | |
| Другие имена | |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol ) | |
| ЧЕМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
| Информационная карта ECHA | 100.008.758 |
ПабХим CID | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Характеристики | |
| С 9 Ч 13 Н | |
| Молярная масса | 135.210 g·mol −1 |
| Появление | Бесцветная жидкость |
| Плотность | 0,93 г/мл |
| Точка кипения | 203 ° С (397 ° F; 476 К) |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
N -Метилфенэтиламин ( NMPEA ) представляет собой природный нейромодулятор следовых аминов в организме человека, который получается из следового амина фенетиламина (PEA). [2] [3] Он был обнаружен в моче человека (<1 мкг в течение 24 часов). [4] и продуцируется фенилэтаноламин-N-метилтрансферазой с фенэтиламином в качестве субстрата, что значительно усиливает действие ПЭА. [2] [3] ПЭА распадается на фенилацетальдегид , который далее расщепляется до фенилуксусной кислоты под действием моноаминоксидазы . Когда это ингибируется ингибиторами моноаминоксидазы , это позволяет большему количеству ПЭА метаболизироваться в нимфетамин (NMPEA) и не тратиться на более слабые неактивные метаболиты.
PEA и NMPEA — это алкалоиды , которые также содержатся в ряде различных видов растений. [5] Некоторые виды акации , такие как A.rigidula , содержат очень высокие уровни NMPEA (~2300–5300 частей на миллион). [6] NMPEA также присутствует в низких концентрациях (< 10 частей на миллион) в широком спектре пищевых продуктов. [7]
— позиционный изомер амфетамина NMPEA . [8]
Биосинтез
[ редактировать ] |
Химия
[ редактировать ]По внешнему виду NMPEA представляет собой бесцветную жидкость. НМПЭА — слабое основание с pK a = 10,14; pK b = 3,86 (рассчитано по данным, представленным как K b [13] ). Образует гидрохлорид с температурой плавления 162–164 °С. [14]
Хотя NMPEA коммерчески доступен, его можно синтезировать различными методами. Ранний синтез, о котором сообщили Карозерс и его коллеги, включал преобразование фенэтиламина в его п- толуолсульфонамид с последующим N -метилированием с использованием йодистого метила , а затем гидролизом сульфонамида. [13] Более поздний метод, аналогичный по принципу, используемый для изготовления радиомеченных NMPEA с помощью 14 C в N-метиловой группе начался с превращения фенэтиламина в его трифторацетамид. Он был N-метилирован (в данном конкретном случае с использованием 14 С – меченый йодистый метил), после чего амид гидролизуется. [15]
NMPEA является субстратом как для МАО-А (K M = 58,8 мкМ), так и для МАО-B (K M = 4,13 мкМ) из митохондрий мозга крысы. [16]
Фармакология
[ редактировать ]NMPEA является прессорным средством , эффективность которого в 1/350 раз превышает эффективность адреналина . [17]
Как и его исходное соединение PEA и изомер амфетамин , NMPEA является мощным агонистом человеческого рецептора 1, связанного с амином (hTAAR1). [3] [18] Он имеет фармакодинамические и токсикодинамические свойства, сравнимые с фенетиламином, амфетамином и другими метилфенэтиламинами у крыс. [8]
Как и ПЭА, NMPEA относительно быстро метаболизируется моноаминоксидазами во время метаболизма первого прохождения ; [3] [18] оба соединения преимущественно метаболизируются МАО-В . [3] [18]
Токсикология
[ редактировать ]«Минимальная смертельная доза» (мышь, внутрибрюшинно) HCl-соли NMPEA составляет 203 мг/кг; [19] ЛД 50 при пероральном введении мышам той же соли составляет 685 мг/кг. [20]
Исследования острой токсичности NMPEA показывают LD 50 = 90 мг/кг после внутривенного введения мышам. [21]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ N-Метилфенетиламин в Sigma-Aldrich
- ^ Jump up to: а б Пендлтон Р.Г., Гесснер Дж., Сойер Дж. (сентябрь 1980 г.). «Исследование легочных N-метилтрансфераз, фармакологический подход». Арка Наунина-Шмидеберга. Фармакол . 313 (3): 263–8. дои : 10.1007/bf00505743 . ПМИД 7432557 . S2CID 1015819 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Бродли К.Дж. (март 2010 г.). «Сосудистые эффекты следовых аминов и амфетаминов». Фармакол. Там . 125 (3): 363–375. doi : 10.1016/j.pharmthera.2009.11.005 . ПМИД 19948186 .
Рис. 2. Пути синтеза и метаболизма эндогенных и экзогенно вводимых микроэлементов и симпатомиметических аминов...
Следовые амины метаболизируются в организме млекопитающих посредством моноаминоксидазы (МАО; КФ 1.4.3.4) (Berry, 2004) (рис. 2)... Он дезаминирует первичные и вторичные амины, свободные в цитоплазме нейронов, но не связанные в них. запасные пузырьки симпатического нейрона...
Таким образом, ингибиторы МАО потенцируют периферические эффекты симпатомиметических аминов непрямого действия... это усиление происходит независимо от того, является ли амин субстратом для МАО. α-метильная группа в боковой цепи, как в амфетамине и эфедрине, делает амины невосприимчивыми к дезаминированию, поэтому они не метаболизируются в кишечнике. Аналогичным образом, β-ПЭА не будет дезаминироваться в кишечнике, поскольку он является селективным субстратом для МАО-В, которого нет в кишечнике...
Уровни эндогенных следовых аминов в мозге в несколько сотен раз ниже, чем у классических нейротрансмиттеров норадреналина, дофамина и серотонина, но скорость их синтеза эквивалентна скорости синтеза норадреналина и дофамина, и они имеют очень высокую скорость оборота (Berry, 2004). Уровни следовых аминов в эндогенных внеклеточных тканях, измеренные в головном мозге, находятся в низком наномолярном диапазоне. Такие низкие концентрации возникают из-за их очень короткого периода полураспада... - ^ Г.П. Рейнольдс и Д.О. Грей (1978) Дж. Хром. Б: Биомедицинские применения 145 137–140.
- ^ Т. А. Смит (1977). «Фенэтиламин и родственные соединения в растениях». Фитохимия 16 9–18.
- ^ Б. А. Клемент, К. М. Гофф и TDA Forbes (1998) Фитохимия 49 1377–1380.
- ^ ГБ Нейрат и др. (1977) Фд. Космет. Токсикол. 15 275–282.
- ^ Jump up to: а б Монаим А.Д., Каллаган Огайо, Худзик Т., Вольф М.Е. (апрель 2013 г.). «Индекс поглощения мозгом крыс фенилэтиламина и различных монометилированных производных». Нейрохим. Рез . 38 (4): 842–6. дои : 10.1007/s11064-013-0988-1 . ПМИД 23389662 . S2CID 18514146 .
- ^ Бродли К.Дж. (март 2010 г.). «Сосудистые эффекты следовых аминов и амфетаминов». Фармакология и терапия . 125 (3): 363–375. doi : 10.1016/j.pharmthera.2009.11.005 . ПМИД 19948186 .
- ^ Линдеманн Л., Хонер MC (май 2005 г.). «Ренессанс следовых аминов, вдохновленный новым семейством GPCR». Тенденции в фармакологических науках . 26 (5): 274–281. дои : 10.1016/j.tips.2005.03.007 . ПМИД 15860375 .
- ^ Ван X, Ли Дж, Донг Дж, Юэ Дж (февраль 2014 г.). «Эндогенные субстраты CYP2D мозга». Европейский журнал фармакологии . 724 : 211–218. дои : 10.1016/j.ejphar.2013.12.025 . ПМИД 24374199 .
- ^ Миллер GM (январь 2011 г.). «Новая роль рецептора 1, связанного с следами аминов, в функциональной регуляции переносчиков моноаминов и дофаминергической активности» . Дж. Нейрохем . 116 (2): 164–176. дои : 10.1111/j.1471-4159.2010.07109.x . ПМК 3005101 . ПМИД 21073468 .
- ^ Jump up to: а б WH Carothers, CF Bickford и GJ Hurwitz (1927) J. Am. хим. Соц. 49 2908–2914.
- ^ C. Z. Ding et al. (1993) J. Med. Chem. 36 1711–1715.
- ^ И. Осаму (1983) Евр. Дж. Нукл. Медь. 8 385–388.
- ^ О. Сузуки, М. Оя и Ю. Кацумата (1980) Biochem. Фармакол. 29 2663–2667.
- ^ WH Hartung (1945) Ind. Eng. хим. 37 126–137.
- ^ Jump up to: а б с Линдеманн Л., Хонер MC (май 2005 г.). «Ренессанс следовых аминов, вдохновленный новым семейством GPCR». Тренды Фармакол. Наука . 26 (5): 274–281. дои : 10.1016/j.tips.2005.03.007 . ПМИД 15860375 .
Помимо основного пути метаболизма, ТА также могут превращаться под действием неспецифической N-метилтрансферазы (NMT) [22] и фенилэтаноламин-N-метилтрансферазы (PNMT) [23] в соответствующие вторичные амины (например, синефрин [14], N-метилфенилэтиламин и N-метилтирамин [15]), которые проявляют аналогичную активность в отношении TAAR1 (TA1), что и их предшественники первичных аминов.
- ^ AM Hjort (1934) J. Pharm. Эксп. Там. 52 101–112.
- ^ CM Suter и AW Weston (1941) J. Am. хим. Соц. 63 602–605.
- ^ AM Lands и JI Grant (1952). «Вазопрессорное действие и токсичность производных циклогексилэтиламина». Дж. Фармакол. Эксп. Там. 106 341–345.
