Биологическая цель

— Биологическая мишень это что-либо внутри живого организма, на которое направляется и/или связывается какой-либо другой объект (например, эндогенный лиганд или лекарство ), что приводит к изменению его поведения или функции. Примерами общих классов биологических мишеней являются белки и нуклеиновые кислоты . Определение зависит от контекста и может относиться к биологической мишени фармакологически активного лекарственного соединения , мишени рецептора гормона ( например, инсулина ) или какой-либо другой мишени внешнего раздражителя. Биологическими мишенями чаще всего являются белки, такие как ферменты , ионные каналы и рецепторы .

Механизм

Внешний стимул ( т.е. лекарство или лиганд) физически связывается («поражает») биологическую мишень. ^[1]^[2] Взаимодействие вещества с мишенью может быть:

нековалентность – относительно слабое взаимодействие между стимулом и мишенью, при котором между двумя взаимодействующими партнерами не образуется химической связи и, следовательно, взаимодействие полностью обратимо. ^{[ нужна ссылка ]}
обратимая ковалентность . Между стимулом и мишенью происходит химическая реакция, при которой стимул становится химически связанным с мишенью, но также легко возникает обратная реакция, при которой связь может быть разорвана. ^{[ нужна ссылка ]}
необратимая ковалентность. Стимул постоянно связан с целью посредством образования необратимой химической связи. ^{[ нужна ссылка ]}

В зависимости от характера раздражителя может произойти следующее: ^[3]

Прямого изменения биологической мишени не происходит, но связывание вещества предотвращает связывание других эндогенных веществ (таких как активирующие гормоны) с мишенью. В зависимости от природы мишени этот эффект называется антагонизмом рецепторов , ингибированием ферментов или блокадой ионных каналов .
Стимул вызывает конформационные изменения мишени, что приводит к изменению целевой функции. Это изменение функции может имитировать эффект эндогенного вещества, и в этом случае эффект называется агонизмом рецептора (или активацией канала или фермента ) или быть противоположным эффекту эндогенного вещества, который в случае рецепторов называется обратным агонизмом. .

Цели по наркотикам

Термин «биологическая мишень» часто используется в фармацевтических исследованиях для описания нативного белка в организме, активность которого модифицируется лекарственным средством, что приводит к специфическому эффекту, который может быть желательным терапевтическим эффектом или нежелательным побочным эффектом . В этом контексте биологическую мишень часто называют мишенью лекарственного средства . К наиболее распространенным мишеням продаваемых в настоящее время лекарств относятся: ^[4]^[5]^[6]

белки
- Рецепторы, связанные с G-белком (мишень для 50% лекарств) ^[7]
- ферменты (особенно протеинкиназы , протеазы , эстеразы и фосфатазы )
- ионные каналы
  - лиганд-управляемые ионные каналы
  - потенциалзависимые ионные каналы
- ядерные рецепторы гормонов
- структурные белки, такие как тубулин
- мембранные транспортные белки
нуклеиновые кислоты

Идентификация цели препарата

Выявление биологического происхождения заболевания и потенциальных целей вмешательства является первым шагом в открытии лекарства с использованием подхода обратной фармакологии . Потенциальные мишени для лекарств не обязательно вызывают заболевание, но по определению должны модифицировать заболевание. ^[8] Альтернативным средством идентификации новых мишеней для лекарств является передовая фармакология, основанная на фенотипическом скрининге для выявления «сиротских» лигандов. ^[9] чьи цели впоследствии идентифицируются посредством целевой деконволюции. ^[10]^[11]^[12]

Базы данных

Базы данных, содержащие информацию о биологических мишенях:

Природоохранная экология

Эти биологические мишени сохраняются у разных видов, что делает фармацевтическое загрязнение окружающей среды опасным для видов, обладающих одними и теми же мишенями. ^[13] Например, синтетический эстроген в человеческих контрацептивах , 17-R-этинилэстрадиол было показано, что , увеличивает феминизацию рыбы после очистных сооружений, тем самым нарушая баланс воспроизводства и создавая дополнительное селективное давление на выживаемость рыб. ^[14] Фармацевтические препараты обычно обнаруживаются в водной среде в концентрациях от нг/л до низких мкг/л. ^[15] Неблагоприятные эффекты могут возникать у нецелевых видов вследствие специфических взаимодействий лекарственного средства с мишенью. ^[16] Таким образом, эволюционно хорошо консервативные мишени лекарств, вероятно, будут связаны с повышенным риском нецелевых фармакологических эффектов. ^[13]

См. также

Ссылки

^ Раффа РБ, Поррека Ф (1989). «Термодинамический анализ взаимодействия препарата с рецептором». Науки о жизни . 44 (4): 245–58. дои : 10.1016/0024-3205(89)90182-3 . ПМИД 2536880 .
^ Мой В.Т., Флорин Э.Л., Гауб Х.Е. (октябрь 1994 г.). «Межмолекулярные силы и энергии между лигандами и рецепторами». Наука . 266 (5183): 257–9. Бибкод : 1994Sci...266..257M . дои : 10.1126/science.7939660 . ПМИД 7939660 .
^ Позвонил Х.П., Дейл М.М., Риттер Дж.М., Флауэр Р.Дж., Хендерсон Дж. (2012). «Глава 3: Как действуют лекарства: молекулярные аспекты». Фармакология Ранга и Дейла . Эдинбург; Нью-Йорк: Эльзевир/Черчилль Ливингстон. стр. 20–48. ISBN 978-0-7020-3471-8 .
^ Позвонил Х.П., Дейл М.М., Риттер Дж.М., Флауэр Р.Дж., Хендерсон Дж. (2012). «Глава 2: Как действуют лекарства: общие принципы» . Фармакология Ранга и Дейла . Эдинбург; Нью-Йорк: Эльзевир/Черчилль Ливингстон. стр. 6–19. ISBN 978-0-7020-3471-8 .
^ Оверингтон Дж. П., Аль-Лазикани Б., Хопкинс А. Л. (декабрь 2006 г.). «Сколько существует целей по борьбе с наркотиками?». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 5 (12): 993–6. дои : 10.1038/nrd2199 . ПМИД 17139284 . S2CID 11979420 .
^ Лэндри Ю., Гис Дж. П. (февраль 2008 г.). «Лекарства и их молекулярные мишени: обновленный обзор». Фундаментальная и клиническая фармакология . 22 (1): 1–18. дои : 10.1111/j.1472-8206.2007.00548.x . ПМИД 18251718 . S2CID 205630866 .
^ Лундстрем К. (2009). «Обзор GPCR и открытия лекарств: разработка лекарств на основе структуры и структурная биология GPCR». Рецепторы, связанные с G-белком, в открытии лекарств . Методы молекулярной биологии. Том. 552. стр. 51–66. дои : 10.1007/978-1-60327-317-6_4 . ISBN 978-1-60327-316-9 . ПМЦ 7122359 . ПМИД 19513641 .
^ Диксон С.Дж., Стоквелл Б.Р. (декабрь 2009 г.). «Идентификация лекарственных генных продуктов, модифицирующих болезнь» . Современное мнение в области химической биологии . 13 (5–6): 549–55. дои : 10.1016/j.cbpa.2009.08.003 . ПМК 2787993 . ПМИД 19740696 .
^ Моффат Дж.Г., Винсент Ф., Ли Дж.А., Эдер Дж., Прунотто М. (2017). «Возможности и проблемы в открытии фенотипических лекарств: взгляд на индустрию» . Обзоры природы. Открытие наркотиков . 16 (8): 531–543. дои : 10.1038/nrd.2017.111 . ПМИД 28685762 . S2CID 6180139 . Новизна мишени и МОА [механизма действия] является вторым важным потенциальным преимуществом PDD [открытие фенотипического лекарства]. Помимо выявления новых мишеней, PDD может способствовать улучшению существующих методов лечения путем выявления новой физиологии известной мишени, исследования «нелекарственных» мишеней, принадлежащих к хорошо известным классам мишеней для лекарств, или открытия новых МоА, включая новые способы вмешательства в сложные к мишеням для наркотиков.
^ Ли Х, Ли Дж.В. (2016). «Идентификация мишеней для биологически активных малых молекул с использованием подходов химической биологии». Архивы фармацевтических исследований . 39 (9): 1193–201. дои : 10.1007/s12272-016-0791-z . ПМИД 27387321 . S2CID 13577563 .
^ Ломеник Б., Олсен Р.В., Хуан Дж. (январь 2011 г.). «Идентификация прямых белковых мишеней малых молекул» . АКС Химическая биология . 6 (1): 34–46. дои : 10.1021/cb100294v . ПМК 3031183 . ПМИД 21077692 .
^ Юнг Х.Дж., Квон Х.Дж. (2015). «Целевая деконволюция биологически активных малых молекул: сердце химической биологии и открытия лекарств». Архивы фармацевтических исследований . 38 (9): 1627–41. дои : 10.1007/s12272-015-0618-3 . ПМИД 26040984 . S2CID 2399601 .
^ Jump up to: ^а ^б Гуннарссон Л., Яухиайнен А., Кристианссон Э., Нерман О., Ларссон Д.Г. (август 2008 г.). «Эволюционное сохранение человеческих мишеней для лекарств в организмах, используемых для оценки экологических рисков». Экологические науки и технологии . 42 (15): 5807–5813. Бибкод : 2008EnST...42.5807G . дои : 10.1021/es8005173 . ПМИД 18754513 .
^ Ларссон Д.Г., Адольфссон-Эричи М., Паркконен Дж., Петтерссон М., Берг А.М., Олссон П.Е., Фёрлин Л. (апрель 1999 г.). «Этинилэстрадиол — нежелательный рыбный контрацептив?». Водная токсикология . 45 (2–3): 91–97. дои : 10.1016/S0166-445X(98)00112-X .
^ Анкли Г.Т., Брукс Б.В., Хаггетт Д.Б., Самптер Дж.П. (2007). «Повторяющаяся история: фармацевтика в окружающей среде» . Экологические науки и технологии . 41 (24): 8211–7. Бибкод : 2007EnST...41.8211A . дои : 10.1021/es072658j . ПМИД 18200843 .
^ Костич М.С., Лазорчак Ю.М. (2008). «Риски для водных организмов, связанные с фармацевтическим использованием человека». Наука об общей окружающей среде . 389 (2–3): 329–39. Бибкод : 2008ScTEn.389..329K . doi : 10.1016/j.scitotenv.2007.09.008 . ПМИД 17936335 .

[pmid2536880-1] Раффа РБ, Поррека Ф (1989). «Термодинамический анализ взаимодействия препарата с рецептором». Науки о жизни . 44 (4): 245–58. дои : 10.1016/0024-3205(89)90182-3 . ПМИД 2536880 .

[pmid7939660-2] Мой В.Т., Флорин Э.Л., Гауб Х.Е. (октябрь 1994 г.). «Межмолекулярные силы и энергии между лигандами и рецепторами». Наука . 266 (5183): 257–9. Бибкод : 1994Sci...266..257M . дои : 10.1126/science.7939660 . ПМИД 7939660 .

[Rang_Dale_2012_Chp_3-3] Позвонил Х.П., Дейл М.М., Риттер Дж.М., Флауэр Р.Дж., Хендерсон Дж. (2012). «Глава 3: Как действуют лекарства: молекулярные аспекты». Фармакология Ранга и Дейла . Эдинбург; Нью-Йорк: Эльзевир/Черчилль Ливингстон. стр. 20–48. ISBN 978-0-7020-3471-8 .

[Rang_Dale_2012_Chp_2-4] Позвонил Х.П., Дейл М.М., Риттер Дж.М., Флауэр Р.Дж., Хендерсон Дж. (2012). «Глава 2: Как действуют лекарства: общие принципы» . Фармакология Ранга и Дейла . Эдинбург; Нью-Йорк: Эльзевир/Черчилль Ливингстон. стр. 6–19. ISBN 978-0-7020-3471-8 .

[pmid17139284-5] Оверингтон Дж. П., Аль-Лазикани Б., Хопкинс А. Л. (декабрь 2006 г.). «Сколько существует целей по борьбе с наркотиками?». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 5 (12): 993–6. дои : 10.1038/nrd2199 . ПМИД 17139284 . S2CID 11979420 .

[pmid18251718-6] Лэндри Ю., Гис Дж. П. (февраль 2008 г.). «Лекарства и их молекулярные мишени: обновленный обзор». Фундаментальная и клиническая фармакология . 22 (1): 1–18. дои : 10.1111/j.1472-8206.2007.00548.x . ПМИД 18251718 . S2CID 205630866 .

[pmid19513641-7] Лундстрем К. (2009). «Обзор GPCR и открытия лекарств: разработка лекарств на основе структуры и структурная биология GPCR». Рецепторы, связанные с G-белком, в открытии лекарств . Методы молекулярной биологии. Том. 552. стр. 51–66. дои : 10.1007/978-1-60327-317-6_4 . ISBN 978-1-60327-316-9 . ПМЦ 7122359 . ПМИД 19513641 .

[Dixon_2009-8] Диксон С.Дж., Стоквелл Б.Р. (декабрь 2009 г.). «Идентификация лекарственных генных продуктов, модифицирующих болезнь» . Современное мнение в области химической биологии . 13 (5–6): 549–55. дои : 10.1016/j.cbpa.2009.08.003 . ПМК 2787993 . ПМИД 19740696 .

[Moffat_2017-9] Моффат Дж.Г., Винсент Ф., Ли Дж.А., Эдер Дж., Прунотто М. (2017). «Возможности и проблемы в открытии фенотипических лекарств: взгляд на индустрию» . Обзоры природы. Открытие наркотиков . 16 (8): 531–543. дои : 10.1038/nrd.2017.111 . ПМИД 28685762 . S2CID 6180139 . Новизна мишени и МОА [механизма действия] является вторым важным потенциальным преимуществом PDD [открытие фенотипического лекарства]. Помимо выявления новых мишеней, PDD может способствовать улучшению существующих методов лечения путем выявления новой физиологии известной мишени, исследования «нелекарственных» мишеней, принадлежащих к хорошо известным классам мишеней для лекарств, или открытия новых МоА, включая новые способы вмешательства в сложные к мишеням для наркотиков.

[Lee_2015-10] Ли Х, Ли Дж.В. (2016). «Идентификация мишеней для биологически активных малых молекул с использованием подходов химической биологии». Архивы фармацевтических исследований . 39 (9): 1193–201. дои : 10.1007/s12272-016-0791-z . ПМИД 27387321 . S2CID 13577563 .

[Lomenick_2011-11] Ломеник Б., Олсен Р.В., Хуан Дж. (январь 2011 г.). «Идентификация прямых белковых мишеней малых молекул» . АКС Химическая биология . 6 (1): 34–46. дои : 10.1021/cb100294v . ПМК 3031183 . ПМИД 21077692 .

[Jung_2015-12] Юнг Х.Дж., Квон Х.Дж. (2015). «Целевая деконволюция биологически активных малых молекул: сердце химической биологии и открытия лекарств». Архивы фармацевтических исследований . 38 (9): 1627–41. дои : 10.1007/s12272-015-0618-3 . ПМИД 26040984 . S2CID 2399601 .

[Gunnarsson_2008-13] Jump up to: ^а ^б Гуннарссон Л., Яухиайнен А., Кристианссон Э., Нерман О., Ларссон Д.Г. (август 2008 г.). «Эволюционное сохранение человеческих мишеней для лекарств в организмах, используемых для оценки экологических рисков». Экологические науки и технологии . 42 (15): 5807–5813. Бибкод : 2008EnST...42.5807G . дои : 10.1021/es8005173 . ПМИД 18754513 .

[14] Ларссон Д.Г., Адольфссон-Эричи М., Паркконен Дж., Петтерссон М., Берг А.М., Олссон П.Е., Фёрлин Л. (апрель 1999 г.). «Этинилэстрадиол — нежелательный рыбный контрацептив?». Водная токсикология . 45 (2–3): 91–97. дои : 10.1016/S0166-445X(98)00112-X .

[pmid18200843-15] Анкли Г.Т., Брукс Б.В., Хаггетт Д.Б., Самптер Дж.П. (2007). «Повторяющаяся история: фармацевтика в окружающей среде» . Экологические науки и технологии . 41 (24): 8211–7. Бибкод : 2007EnST...41.8211A . дои : 10.1021/es072658j . ПМИД 18200843 .

[pmid17936335-16] Костич М.С., Лазорчак Ю.М. (2008). «Риски для водных организмов, связанные с фармацевтическим использованием человека». Наука об общей окружающей среде . 389 (2–3): 329–39. Бибкод : 2008ScTEn.389..329K . doi : 10.1016/j.scitotenv.2007.09.008 . ПМИД 17936335 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]