✖


Jump to content

Блокировщик каналов

Edit links
(Перенаправлено с Блокировщиков каналов )
Тетродотоксин, пример молекулы, блокирующей каналы.

Блокатор каналов — это биологический механизм, при котором определенная молекула используется для предотвращения открытия ионных каналов с целью вызвать физиологический ответ в клетке. Блокировка каналов осуществляется различными типами молекул, такими как катионы, анионы, аминокислоты и другие химические вещества. ионных каналов Эти блокаторы действуют как антагонисты , предотвращая реакцию, которая обычно возникает при открытии канала.

Ионные каналы обеспечивают избирательное прохождение ионов через клеточные мембраны за счет использования белков, которые действуют как поры, которые обеспечивают прохождение электрического заряда в клетку и из нее. [1] Эти ионные каналы чаще всего закрыты, то есть им требуется определенный стимул, чтобы канал открывался и закрывался. Эти типы ионных каналов регулируют поток заряженных ионов через мембрану и, следовательно, опосредуют мембранный потенциал клетки.

Молекулы, действующие как блокаторы каналов, важны в области фармакологии, поскольку значительная часть разработки лекарств связана с использованием антагонистов ионных каналов для регуляции физиологической реакции. Специфичность молекул, блокирующих определенные каналы, делает их ценным инструментом в лечении многочисленных заболеваний. [2] [3]

Фон

[ редактировать ]

Ионные каналы

[ редактировать ]
Основная статья: Ионный канал
Продолжительность: 34 секунды.
Пример потенциалзависимого канала ионов калия в зависимости от изменения концентрации ионов

Чтобы понять механизм блокаторов каналов, важно понять состав ионных каналов. Их основная функция — способствовать мембранному потенциалу покоя клетки посредством потока ионов через клеточную мембрану. Для выполнения этой задачи ионы должны иметь возможность пересекать гидрофобную область липидной бислойной мембраны, а это неблагоприятный процесс. Чтобы способствовать транспорту ионов, ионные каналы образуют гидрофильные поры через мембрану, которые обеспечивают обычно неблагоприятный перенос гидрофильных молекул. [4] Различные ионные каналы имеют разные механизмы функционирования. Они включают в себя:

Молекулы, которые действуют как блокаторы ионных каналов, могут быть использованы по отношению к любому из этих различных каналов. Например, натриевые каналы, которые необходимы для производства потенциалов действия , подвергаются воздействию множества различных токсинов. Тетродотоксин (ТТХ), токсин, обнаруженный в рыбе-фугу, полностью блокирует транспорт ионов натрия, блокируя область селективного фильтра канала. [5] Большая часть структуры пор ионных каналов была выяснена в результате исследований, в которых токсины использовались для ингибирования функции каналов. [6] [7] [8]

Личность

[ редактировать ]

Такие инструменты, как рентгеновская кристаллография и электрофизиология, сыграли важную роль в обнаружении мест связывания молекул, блокирующих открытые каналы. Изучая биологический и химический состав ионных каналов, исследователи могут определить состав молекул, которые связываются с определенными областями. Рентгеновская кристаллография дает структурное изображение рассматриваемого канала и молекулы. [9] Определение гидрофобности доменов каналов с помощью графиков гидрофобности также дает ключ к пониманию химического состава молекулы и того, почему она связывается с определенной областью. Например, если белок связывается с гидрофобной областью канала (и, следовательно, имеет трансмембранную область), рассматриваемая молекула может состоять из аминокислот аланина , лейцина или фенилаланина , поскольку все они сами по себе гидрофобны. [10] Электрофизиология также является важным инструментом для определения структуры каналов, поскольку анализ ионных факторов, которые приводят к активации каналов, может иметь решающее значение для понимания ингибирующего действия молекул, блокирующих открытые каналы. [3] [9]

Физиология

[ редактировать ]
На этой диаграмме рецептора NMDA показаны точки связывания для широкого спектра молекул, которые могут влиять на функцию рецептора. Условные обозначения: 1. Клеточная мембрана 2. Канал, заблокированный Mg. 2+ на блок-сайте (3) 3. Блок-сайт от Mg 2+ 4. Сайт связывания галлюциногенных соединений 5. Сайт связывания Zn 2+ 6. Сайт связывания агонистов (глутамат) и/или антагонистических лигандов (APV) 7. Сайты гликозилирования 8. Сайты связывания протонов 9. Сайты связывания глицина 10. Сайт связывания полиаминов 11. Внеклеточное пространство 12. Внутриклеточное пространство

Антагонист рецептора

[ редактировать ]

Блокаторы каналов являются антагонистами соответствующих ионных каналов. Многие каналы имеют места связывания регуляторных элементов, которые могут стимулировать или подавлять нормальную функцию в зависимости от потребностей внутри клетки и организма. Нормальной функцией связывания агониста является генерация клеточных изменений, приводящих к различным последующим эффектам; эти эффекты варьируются от изменения мембранного потенциала до инициации сигнальных каскадов . [11] И наоборот, когда блокаторы открытых каналов связываются с клеткой, они препятствуют нормальной функции связывания агонистов. Например, потенциалзависимые каналы открываются и закрываются в зависимости от мембранного потенциала и имеют решающее значение для генерации потенциалов действия, позволяя ионам течь вниз по установленным градиентам. Однако блокаторы открытых каналов могут связываться с этими каналами, чтобы предотвратить поток ионов, тем самым подавляя возникновение потенциала действия. [12]

Специфичность молекул

[ редактировать ]

Многие различные органические соединения могут действовать как блокаторы каналов, несмотря на их специфичность. Каналы имеют развитые структуры, которые благодаря своим областям, охватывающим мембрану, могут различать различные ионы или соединения. Например, некоторые объекты слишком велики, чтобы поместиться в каналы, которые структурно предназначены для транспортировки более мелких объектов, например, ион калия пытается поместиться в натриевый канал. И наоборот, некоторые объекты слишком малы, чтобы их можно было должным образом стабилизировать порами определенных каналов, например, ион натрия пытается пройти через калиевый канал. [11] [13] В обоих случаях поток в канале не допускается. Однако, пока конкретное соединение обладает достаточным химическим сродством к каналу, это соединение может быть способным связывать и блокировать пору канала. Например, ТТХ может связывать и инактивировать потенциалзависимые натриевые каналы, несмотря на то, что ТТХ намного крупнее и химически отличается от ионов натрия. Учитывая различия в размерах и химических свойствах между ТТХ и ионом натрия, это пример структуры, используемой для блокировки обычно определенных каналов. [14]

Кинетика

[ редактировать ]

Блокировка канала может быть вызвана множеством различных типов органических соединений, если они могут связываться с некоторой частью поры целевого канала. Кинетика блокаторов каналов в первую очередь понятна при их использовании в качестве анестетиков . Местные анестетики действуют, вызывая состояние фазовой блокады в целевых нейронах. [13] Первоначально блокаторы открытых каналов не эффективно предотвращают потенциалы действия, поскольку блокируется несколько каналов, а сам блокатор может высвобождаться из канала быстро или медленно в зависимости от его характеристик. Однако фазовые блокады возникают, когда повторная деполяризация увеличивает сродство блокаторов к каналам нейрона. За это действие отвечает сочетание увеличения количества доступных каналов и изменения конформации каналов для увеличения аффинности связывания блокатора. [13] [15] [16]

Клиническое значение

[ редактировать ]

Терапевтическое использование

[ редактировать ]

Различные нейродегенеративные заболевания связаны с чрезмерной активацией рецепторов NMDA , которые опосредуют кальций-зависимую нейротоксичность . Исследователи изучили множество различных антагонистов NMDA и их терапевтическую эффективность, ни один из которых не оказался одновременно безопасным и эффективным. [17] В течение многих лет исследователи изучали эффекты блокады открытых каналов мемантина как варианта лечения нейротоксичности. Они предположили, что более высокая скорость блокирования и разблокирования, а также общая кинетика мемантина могут быть основной причиной клинической толерантности. [17] [3] Будучи неконкурентным антагонистом, мемантин должен приближать уровни NMDA к норме, несмотря на высокую концентрацию глутамата . Основываясь на этой информации, исследователи предположили, что когда-нибудь мемантин можно будет использовать в качестве блокатора открытых каналов для предотвращения повышения уровня глютамата, связанного с нейротоксичностью, с небольшими побочными эффектами или вообще без них по сравнению с другими вариантами лечения. [17]

болезнь Альцгеймера

[ редактировать ]

Болезнь Альцгеймера , специфическое нейродегенеративное заболевание, связано с нарушениями глутаминергической нейротрансмиссии , которые, как полагают, приводят к основным когнитивным симптомам болезни Альцгеймера. [18] [2] [3] Исследователи предполагают, что неконкурентные агонисты рецепторов NMDA могут использоваться для облегчения этих симптомов, не вызывая серьезных побочных эффектов. [18] Было показано, что как один из единственных препаратов, одобренных для лечения болезни Альцгеймера, мемантин позволяет возбуждающим постсинаптическим токам оставаться незатронутыми, одновременно уменьшая частоту и амплитуду тормозных постсинаптических токов. [19] Данные подтверждают гипотезу о том, что как сильная зависимость от напряжения, так и быстрая кинетика мемантина могут быть ответственны за уменьшение побочных эффектов и когнитивный прогресс. [20]

Муковисцидоз

[ редактировать ]

Муковисцидоз — прогрессирующее генетическое заболевание, связанное с дисфункцией трансмембранного регулятора CF ( CFTR ). [21] Блокировка этого канала некоторыми цитоплазматическими отрицательно заряженными веществами приводит к снижению транспорта ионов хлорида и анионов бикарбоната, а также к снижению секреции жидкости и солей. Это приводит к накоплению густой слизи, что характерно для муковисцидоза. [21]

Фармакология

[ редактировать ]

Анестетики

[ редактировать ]

Блокаторы каналов необходимы в области анестезии. Ингибиторы натриевых каналов используются как противоэпилептические и антиаритмические средства , поскольку они могут угнетать гипервозбудимые ткани пациента. [22] Введение в ткань специфических блокаторов натриевых каналов позволяет преимущественно связывать блокатор с натриевыми каналами, что приводит к окончательному ингибированию поступления натрия в ткань. Со временем этот механизм приводит к общему снижению тканевого возбуждения. Длительная гиперполяризация прерывает нормальное восстановление канала и обеспечивает постоянное торможение, обеспечивая динамический контроль над анестетиками в заданных условиях. [22]

болезнь Альцгеймера

[ редактировать ]

Чрезмерное воздействие глутамата приводит к нейротоксичности у пациентов с болезнью Альцгеймера. В частности, чрезмерная активация глутаматных рецепторов NMDA-типа связана с эксайтотоксичностью нервных клеток и их гибелью. [18] [2] Потенциальным решением этой проблемы является снижение активности рецептора NMDA без столь радикального вмешательства, которое могло бы вызвать клинические побочные эффекты. [23]

Пытаясь предотвратить дальнейшую нейродегенерацию, исследователи использовали мемантин, блокатор открытых каналов, в качестве формы лечения. На данный момент использование мемантина у пациентов с болезнью Альцгеймера быстро приводит к клиническому прогрессу по многим различным симптомам. Считается, что мемантин действует эффективно благодаря своей способности быстро изменять свою кинетику, что предотвращает накопление в канале и обеспечивает нормальную синаптическую передачу. Было обнаружено, что другие блокаторы каналов блокируют всю активность рецепторов NMDA, что приводит к неблагоприятным клиническим побочным эффектам. [3]

Дисфункция канала CFTR

[ редактировать ]

Трансмембранные регуляторы муковисцидоза (CFTR) участвуют в транспорте ионов хлорида, анионов бикарбоната и транспорте жидкости. [24] Они экспрессируются преимущественно в апикальных мембранах эпителиальных клеток дыхательных, поджелудочных, желудочно-кишечных и репродуктивных тканей. [21] [24] Аномально повышенная функция CFTR приводит к чрезмерной секреции жидкости. высокоаффинные ингибиторы CFTR, такие как CFTR inh -172 и GlyH-101, эффективны при лечении секреторных диарей. Было показано, что [25] [26] Теоретически блокаторы каналов CFTR также могут быть полезны в качестве мужских контрацептивов. Каналы CFTR опосредуют вход анионов бикарбоната, который необходим для капацитации сперматозоидов . [27]

Известно, что различные типы веществ блокируют каналы хлорид-ионов CFTR. Некоторые из наиболее известных и изученных веществ включают сульфонилмочевины, ариламинобензоаты и дисульфоновые стильбены. [28] [29] [30] Эти блокаторы являются сайд-зависимыми, поскольку они проникают в пору исключительно со стороны цитоплазмы, потенциалозависимыми, поскольку гиперполяризованные мембранные потенциалы благоприятствуют входу отрицательно заряженных веществ в пору со стороны цитоплазмы, и зависимыми от концентрации ионов хлорида, так как большое количество ионов хлорида внеклеточно электростатически отталкивают отрицательно заряженные блокаторы обратно в цитоплазму. [31]

Типы

[ редактировать ]

Существует несколько основных классов блокировщиков каналов, в том числе:

Также существуют следующие типы, которые действуют на лиганд-управляемые ионные каналы (LGIC) посредством связывания с их порами:

Также известно, что блокаторы каналов действуют на рецепторы AMPA , глициновые рецепторы , каинатные рецепторы , рецепторы P2X и цинк (Zn 2+ )-активированные каналы . Тип ингибирования, опосредованный блокаторами каналов, можно назвать неконкурентным или неконкурентным .

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ «Медицинское определение ионного канала» . МедицинаНет . Проверено 20 марта 2017 г.
  2. ^ Перейти обратно: а б с Коджахан С., Доган З. (февраль 2017 г.). «Механизмы патогенеза и профилактики болезни Альцгеймера: мозг, нервная патология, рецепторы N-метил-D-аспартата, тау-белок и другие факторы риска» . Клиническая психофармакология и неврология . 15 (1): 1–8. дои : 10.9758/cpn.2017.15.1.1 . ПМК   5290713 . ПМИД   28138104 .
  3. ^ Перейти обратно: а б с д и Липтон С.А. (январь 2004 г.). «Неудачи и успехи антагонистов рецепторов NMDA: молекулярная основа использования блокаторов открытых каналов, таких как мемантин, в лечении острых и хронических неврологических инсультов» . НейроРкс . Нейропротекция. 1 (1): 101–10. дои : 10.1602/neurorx.1.1.101 . ПМК   534915 . ПМИД   15717010 .
  4. ^ Ахерн К.А., Паянде Дж., Босманс Ф., Чанда Б. (январь 2016 г.). «Путеводитель для автостопщика по галактике с потенциалзависимыми натриевыми каналами» . Журнал общей физиологии . 147 (1): 1–24. дои : 10.1085/jgp.201511492 . ПМЦ   4692491 . ПМИД   26712848 .
  5. ^ Мур Дж.В., член парламента Блаустейна, Андерсон Н.К., Нарахаши Т. (май 1967 г.). «Основы селективности тетродотоксина при закупорке аксонов кальмара» . Журнал общей физиологии . 50 (5): 1401–11. дои : 10.1085/jgp.50.5.1401 . ПМК   2225715 . ПМИД   6033592 .
  6. ^ Стивенс М., Пеньер С., Титгат Дж. (09.11.2011). «Нейротоксины и области их связывания на потенциалзависимых натриевых каналах» . Границы в фармакологии . 2 : 71. дои : 10.3389/fphar.2011.00071 . ПМК   3210964 . ПМИД   22084632 .
  7. ^ Миллер С. (декабрь 1988 г.). «Конкуренция за блокировку Са2(+)-активированного К+-канала харибдотоксином и тетраэтиламмонием». Нейрон . 1 (10): 1003–6. дои : 10.1016/0896-6273(88)90157-2 . ПМИД   2483092 . S2CID   32262373 .
  8. ^ Айяр Дж., Витка Дж.М., Рицци Дж.П., Синглтон Д.Х., Эндрюс Г.К., Лин В., Бойд Дж., Хэнсон Д.К., Саймон М., Детлефс Б. (ноябрь 1995 г.). «Топология пористой области К+-канала, выявленная с помощью ЯМР-структур токсинов скорпиона» . Нейрон . 15 (5): 1169–81. дои : 10.1016/0896-6273(95)90104-3 . ПМИД   7576659 .
  9. ^ Перейти обратно: а б Финдайзен Ф., Кампильо М., Джо Х., Абдереман-Али Ф., Румпф CH, Поуп Л., Россен Н.Д., Флюхер Б.Е., ДеГрадо В.Ф., Минор Д.Л. (март 2017 г.). «Пептиды домена α-взаимодействия (AID) сшитого потенциал-управляемого кальциевого канала (CaV) действуют как селективные ингибиторы белок-белкового взаимодействия функции CaV» . ACS Химическая нейронаука . 8 (6): 1313–1326. дои : 10.1021/acschemneuro.6b00454 . ПМК   5481814 . ПМИД   28278376 .
  10. ^ Финикс Д.А., Харрис Ф (1 января 2002 г.). «Гидрофобный момент и его использование в классификации амфифильных структур (обзор)» . Молекулярная мембранная биология . 19 (1): 1–10. дои : 10.1080/09687680110103631 . ПМИД   11989818 . S2CID   19943697 .
  11. ^ Перейти обратно: а б Джексон МБ (февраль 2010 г.). «Блок открытого канала и не только» . Журнал физиологии . 588 (Часть 4): 553–4. дои : 10.1113/jphysicalol.2009.183210 . ПМЦ   2828128 . ПМИД   20173077 .
  12. ^ Ахерн К.А., Паянде Дж., Босманс Ф., Чанда Б. (январь 2016 г.). «Путеводитель для автостопщика по галактике с потенциалзависимыми натриевыми каналами» . Журнал общей физиологии . 147 (1): 1–24. дои : 10.1085/jgp.201511492 . ПМЦ   4692491 . ПМИД   26712848 .
  13. ^ Перейти обратно: а б с Баттерворт Дж. Ф., Стрихарц Г. Р. (апрель 1990 г.). «Молекулярные механизмы местной анестезии: обзор» . Анестезиология . 72 (4): 711–34. дои : 10.1097/00000542-199004000-00022 . ПМИД   2157353 . S2CID   8277924 .
  14. ^ Эванс М.Х. (сентябрь 1969 г.). «Механизм отравления сакситоксином и тетродотоксином». Британский медицинский бюллетень . 25 (3): 263–7. doi : 10.1093/oxfordjournals.bmb.a070715 . ПМИД   5812102 .
  15. ^ Мерт Т., Гюнес Й., Гювен М., Гюнай И., Озченгиз Д. (март 2002 г.). «Сравнение блокады нервной проводимости опиоидом и местным анестетиком». Европейский журнал фармакологии . 439 (1–3): 77–81. дои : 10.1016/S0014-2999(02)01368-7 . ПМИД   11937095 .
  16. ^ Митоло-Кьеппа Д., Каррату М.Р. (май 1983 г.). «Анестетики: электрофизиологические основы их блокирующего проводимости действия». Коммуникации по фармакологическим исследованиям . 15 (5): 439–50. дои : 10.1016/s0031-6989(83)80064-2 . ПМИД   6351107 .
  17. ^ Перейти обратно: а б с Чен Х.С., Пеллегрини Дж.В., Аггарвал С.К., Лей С.З., Варах С., Дженсен Ф.Е., Липтон С.А. (ноябрь 1992 г.). «Блокировка открытых каналов ответов N-метил-D-аспартата (NMDA) мемантином: терапевтическое преимущество против нейротоксичности, опосредованной рецептором NMDA» . Журнал неврологии . 12 (11): 4427–36. doi : 10.1523/JNEUROSCI.12-11-04427.1992 . ПМК   6576016 . ПМИД   1432103 .
  18. ^ Перейти обратно: а б с Мюллер В.Е., Мучлер Э., Ридерер П. (июль 1995 г.). «Неконкурентные антагонисты рецепторов NMDA с быстрой кинетикой блокирования открытых каналов и сильной зависимостью от напряжения как потенциальные терапевтические средства для лечения деменции Альцгеймера». Фармакопсихиатрия . 28 (4): 113–24. дои : 10.1055/s-2007-979603 . ПМИД   7491365 . S2CID   260240191 .
  19. ^ Повышева Н.В., Джонсон Дж.В. (декабрь 2016 г.). «Влияние мемантина на баланс возбуждения-торможения в префронтальной коре» . Нейробиология болезней . 96 : 75–83. дои : 10.1016/j.nbd.2016.08.006 . ПМК   5102806 . ПМИД   27546057 .
  20. ^ Домингес, Эванджелин; Чин, Тин-Ю; Чен, Чи-Пин; Ву, Цзон-Юань (01 декабря 2011 г.). «Лечение болезни Альцгеймера от умеренной до тяжелой степени: фокус на мемантине» . Тайваньский журнал акушерства и гинекологии . 50 (4): 415–423. дои : 10.1016/j.tjog.2011.10.004 . ISSN   1028-4559 . ПМИД   22212311 .
  21. ^ Перейти обратно: а б с Лубамба Б., Дуге Б., Ноэль С., Лил Т. (октябрь 2012 г.). «Муковисцидоз: понимание патофизиологии и фармакотерапии CFTR». Клиническая биохимия . 45 (15): 1132–44. doi : 10.1016/j.clinbiochem.2012.05.034 . ПМИД   22698459 .
  22. ^ Перейти обратно: а б Рамос Э., О'Лири М.Э. (октябрь 2004 г.). «Зависимое от состояния улавливание флекаинида в сердечном натриевом канале» . Журнал физиологии . 560 (Часть 1): 37–49. дои : 10.1113/jphysicalol.2004.065003 . ПМК   1665201 . ПМИД   15272045 .
  23. ^ Липтон С.А. (май 2007 г.). «Патологически активируемые препараты для нейропротекции: механизм блокады рецепторов NMDA мемантином и S-нитрозилированием». Текущие цели по борьбе с наркотиками . 8 (5): 621–32. дои : 10.2174/138945007780618472 . ПМИД   17504105 .
  24. ^ Перейти обратно: а б Фриззелл Р.А., Ханрахан Дж.В. (июнь 2012 г.). «Физиология эпителиальных хлоридов и секреции жидкости» . Перспективы Колд-Спринг-Харбора в медицине . 2 (6): а009563. doi : 10.1101/cshperspect.a009563 . ПМЦ   3367533 . ПМИД   22675668 .
  25. ^ Муанпрасат С., Сонаване Н.Д., Салинас Д., Таддеи А., Галиетта Л.Дж., Веркман А.С. (август 2004 г.). «Открытие глицингидразидных ингибиторов CFTR, закупоривающих поры: механизм, анализ структуры-активности и эффективность in vivo» . Журнал общей физиологии . 124 (2): 125–37. дои : 10.1085/jgp.200409059 . ПМК   2229623 . ПМИД   15277574 .
  26. ^ Ма Т., Тиагараджа-младший, Ян Х., Сонаване Н.Д., Фолли С., Галиетта Л.Дж., Веркман А.С. (декабрь 2002 г.). «Тиазолидиноновый ингибитор CFTR, выявленный в ходе высокопроизводительного скрининга, блокирует секрецию кишечной жидкости, вызванную холерным токсином» . Журнал клинических исследований . 110 (11): 1651–8. дои : 10.1172/JCI16112 . ПМЦ   151633 . ПМИД   12464670 .
  27. ^ Чен Х, Жуань Ю.К., Сюй В.М., Чен Дж., Чан Х.К. (01.11.2012). «Регулирование мужской фертильности с помощью CFTR и последствия мужского бесплодия» . Обновление репродукции человека . 18 (6): 703–13. дои : 10.1093/humupd/dms027 . ПМИД   22709980 .
  28. ^ Шульц Б.Д., ДеРоос А.Д., Венгларик С.Дж., Сингх А.К., Фриззелл Р.А., Бриджес Р.Дж. (август 1996 г.). «Глибенкламидная блокада хлоридных каналов CFTR». Американский журнал физиологии . 271 (2 ч. 1): L192-200. дои : 10.1152/ajplung.1996.271.2.L192 . ПМИД   8770056 .
  29. ^ Чжан З.Р., Зельтвангер С., Маккарти Н.А. (май 2000 г.). «Прямое сравнение NPPB и DPC как зондов CFTR, экспрессируемых в ооцитах Xenopus». Журнал мембранной биологии . 175 (1): 35–52. дои : 10.1007/s002320001053 . ПМИД   10811966 . S2CID   19341540 .
  30. ^ Линсделл П., Ханрахан Дж.В. (ноябрь 1996 г.). «Дисульфоновый стильбеновый блок регулятора трансмембранной проводимости муковисцидоза Cl-каналов, экспрессируемого в клеточной линии млекопитающих, и его регуляция с помощью критического остатка поры» . Журнал физиологии . 496 (Часть 3): 687–93. doi : 10.1113/jphysicalol.1996.sp021719 . ПМК   1160856 . ПМИД   8930836 .
  31. ^ Линсделл П. (февраль 2014 г.). «Блокаторы хлоридных каналов, регуляторы трансмембранной проводимости при муковисцидозе: фармакологическая, биофизическая и физиологическая значимость» . Всемирный журнал биологической химии . 5 (1): 26–39. дои : 10.4331/wjbc.v5.i1.26 . ПМЦ   3942540 . ПМИД   24600512 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Channel_blocker&oldid=1196117151"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 78a2f381cc70435f2ed4d8e7375bea3e__1705395060
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/78/3e/78a2f381cc70435f2ed4d8e7375bea3e.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Channel blocker - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)