Тертиапин
Тертиапин представляет собой пептид из 21 аминокислоты, выделенный из яда европейской медоносной пчелы ( Apis mellifera ). Он блокирует два различных типа калиевых каналов: внутренние выпрямительные калиевые каналы (Kir) и активируемые кальцием калиевые каналы с большой проводимостью (BK) .
Источники
[ редактировать ]Тертиапин — пептидный компонент яда европейской медоносной пчелы ( Apis mellifera ). [1]
Химия
[ редактировать ]Пептид тертиапина состоит из 21 аминокислоты с последовательностью: Ala-Leu-Cys-Asn-Cys-Asn-Arg-Ile-Ile-Ile-Pro-His-Met-Cys-Trp-Lys-Lys-Cys-Gly- Лис-Лис. [2]
Остаток метионина чувствителен к окислению, что снижает способность блокировать ионные каналы. Метионин можно заменить глютамином, чтобы предотвратить окисление. Новый синтезированный пептид получил название Тертиапин-Q и не демонстрирует никаких функциональных изменений по сравнению с исходным пептидом, что делает его более подходящим исследовательским инструментом. [3]
Цель и способ действия
[ редактировать ]Тертиапин был описан как мощный блокатор калиевых каналов , действующий на два разных типа K+-каналов.
Входящие калиевые каналы выпрямителя
[ редактировать ]Тертиапин специфически связывается с различными субъединицами внутреннего выпрямительного калиевого канала (Kir) , а именно GIRK1 (Kir 3.1), GIRK4 (Kir 3.4) и ROMK1 (Kir 1.1), вызывая дозозависимую блокировку калиевого тока. [2] Считается, что тертиапин связывается с каналом Kir, α-спираль которого расположена на С-конце пептида. Эта α-спираль вставляется во внешний конец поры проводимости, тем самым блокируя канал. N-конец пептида выступает за внеклеточную сторону. [4] Тертиапин обладает высоким сродством к каналам Kir: примерно Kd = 8 нМ для каналов GIRK1/4 и Kd = 2 нМ для каналов ROMK1. [2]
[5] В отличие от потенциал-управляемых каналов K+, каналы Kir более проницаемы для K. + во время гиперполяризации, чем во время деполяризации. Зависимая от напряжения блокада внутриклеточными катионами при напряжениях, более положительных, чем K + Реверсивный потенциал является механизмом, лежащим в основе этой особенности. При более отрицательных напряжениях каналы Kir отвечают за входящий ток K+. Следовательно, Kir - каналы способствуют поддержанию потенциала покоя , продолжительности потенциала действия и возбудимости нейронов. [6]
GIRK1 и -4 являются субъединицами мускариновых калиевых каналов (KACh) и играют важную роль в замедлении сердечного ритма в ответ на парасимпатическую стимуляцию через ацетилхолин . Каналы KAch активируются во время гиперполяризации, продлевая сердечный потенциал действия за счет притока ионов калия и снижая частоту генерации потенциала действия. Торможение тертиапином приведет к укорочению сердечного потенциала действия с потерей парасимпатического контроля, что приведет к более высокой частоте сердечных сокращений. [7] [8]
ROMK обнаруживается в почках, где он способствует образованию K + переработка. Ингибирование приведет к потере калия, как это наблюдается при синдроме Бартера , что может быть вызвано мутациями в каналах ROMK. [6]
БК-каналы
[ редактировать ]Вторым типом калиевых каналов, которые блокирует тертиапин, является калиевый канал большой проводимости, активируемый кальцием (ВК) . Блокада BK-клеток зависит от напряжения, концентрации и использования, то есть блокировка меняется при различных напряжениях и частотах стимуляции, различных концентрациях и продолжительности применения тертиапина. IC50 для каналов BK составляет 5,8 нМ .
Каналы BK играют роль в возникновении постгиперполяризации , тем самым сокращая потенциал действия и увеличивая скорость реполяризации. Полная блокада тертиапином удлиняет длительность потенциала действия и подавляет амплитуду постгиперполяризации, что приводит к повышению возбудимости нейронов.
Тертиапин ингибирует каналы BK только после минимальной стимуляции в течение 15 минут, в отличие от менее чем минуты для каналов GIRK. По этой причине считается, что механизм действия тертиапина различен для каждого типа каналов. [9]
Токсичность
[ редактировать ]Тертиапин представляет собой соединение яда медоносной пчелы ( апитоксин ), вызывающее боль и признаки воспаления вокруг места укуса, но большое количество укусов может быть смертельным ( LD50 для человека составляет 18-22 укуса на кг). [10] Анафилактический шок может развиться, если у человека аллергия на яд. В этом случае даже один укус может оказаться смертельным.
Терапевтическое использование
[ редактировать ]Вопреки симптомам после укуса пчелы, пчелиный яд используется для лечения боли, воспалений (например, ревматоидного артрита ) и рассеянного склероза . Тертиапин может способствовать этому эффекту, продлевая фазу деполяризации за счет блокирования BK-каналов. В конечном итоге это приведет к инактивации потенциалзависимых Na+-каналов нейронов дорсальных корешков , снижая передачу сенсорной информации в центральную нервную систему. [9]
Чрезмерная стимуляция ацетилхолином может вызвать AV-блокаду в сердце, как показано на морских свинках, которую можно предотвратить путем блокады KAch-каналов тертиапином. Это предполагает возможную терапевтическую роль при чрезмерной парасимпатической иннервации или нижнем инфаркте миокарда . [7]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Голди, Дж; Хэнсон, Дж. М.; Румянек, Флорида; Шиполини, РА; Вернон, Калифорния (1976). «Пептидные компоненты пчелиного яда». Европейский журнал биохимии . 61 (2): 369–376. дои : 10.1111/j.1432-1033.1976.tb10030.x . ПМИД 1248464 .
- ^ Jump up to: а б с Джин, В; Лу, З. (1998). «Новый ингибитор с высоким сродством для K +-каналов внутреннего выпрямителя». Биохимия . 37 (38): 13291–13299. дои : 10.1021/bi981178p . ПМИД 9748337 .
- ^ Джин, В; Лу, З. (1999a). «Синтез стабильной формы тертиапина: высокоаффинного ингибитора K +-каналов внутреннего выпрямителя». Биохимия . 38 (43): 14286–14293. дои : 10.1021/bi991205r . ПМИД 10572003 .
- ^ Джин, В; Клем, AM; Льюис, Дж. Х.; Лу, З. (1999b). «Механизмы ингибирования K+-канала внутреннего выпрямителя тертиапином-Q». Биохимия . 38 (43): 14294–14301. дои : 10.1021/bi991206j . ПМИД 10572004 .
- ^ Фостер, Д.Б.; Хо, А.С.; Ракер, Дж; Гарлид, АО; Чен, Л; Сидор, А; Гарлид, К.Д.; О'Рурк, Б. (2012). «Митохондриальный канал ROMK является молекулярным компонентом митоК (АТФ)» . Исследование кровообращения . 111 (4): 446–54. дои : 10.1161/CIRCRESAHA.112.266445 . ПМК 3560389 . ПМИД 22811560 .
- ^ Jump up to: а б Исомото, С; Кондо, К; Курачи, Ю. (1997). «Внутреннее выпрямление калиевых каналов: их молекулярная гетерогенность и функция» . Японский журнал физиологии . 47 (1): 11–39. дои : 10.2170/jjphysyol.47.11 . ПМИД 9159640 .
- ^ Jump up to: а б Дричи, доктор медицины; Диошот, С; Терренуар, К; Роми, Дж; Лаздунский, М (2000). «Пептид тертиапин пчелиного яда подчеркивает роль IKACh в атриовентрикулярной блокаде, индуцированной ацетилхолином» . Британский журнал фармакологии . 131 (3): 569–577. дои : 10.1038/sj.bjp.0703611 . ПМЦ 1572365 . ПМИД 11015309 .
- ^ Китамура, Х; Ёкояма, М; Акита, Х; Мацусита, К; Курачи, Ю; Ямада, М. (1999). «Тертиапин мощно и избирательно блокирует мускариновые K+-каналы в кардиомиоцитах кролика». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 293 (1): 196–205. ПМИД 10734170 .
- ^ Jump up to: а б Канджхан, Р; Коулсон, Э.Дж.; Адамс, диджей; Беллингем, MC (2005). «Тертиапин-Q блокирует рекомбинантные и нативные K+-каналы с большой проводимостью в зависимости от использования». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 314 (3): 1353–1361. дои : 10.1124/jpet.105.085928 . ПМИД 15947038 . S2CID 23824066 .
- ^ Панкив, Т (2009). «Снижение защитных реакций медоносных пчел и колонизации социальных ос с помощью метилантранилата». Журнал медицинской энтомологии . 46 (4): 782–788. дои : 10.1603/033.046.0408 . ПМИД 19645280 .