γ- L -глутамил- L -цистеин
![Стерео, скелетная формула гамма-глутамилцистеина ((2S)-2-амино, -[(1R)-1-карбокси])](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/8/82/Gamma-Glutamylcysteine.svg/220px-Gamma-Glutamylcysteine.svg.png)
| |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК
γ-глутамилцистеин
| |
| Систематическое название ИЮПАК
(2 S )-2-амино-5-{[(1 R )-1-карбокси-2-сульфанилэтил]амино}-5-оксопентановая кислота | |
| Другие имена
гамма -глутамилцистеин
| |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| 3DMeet | |
| 1729154 | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
| Лекарственный Банк | |
| Информационная карта ECHA | 100.164.128 |
| КЕГГ | |
| МеШ | гамма-глутамилцистеин |
ПабХим CID
|
|
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| С 8 Н 14 Н 2 О 5 С | |
| Молярная масса | 250.27 g·mol −1 |
| Появление | Белые непрозрачные кристаллы |
| войти P | −1.168 |
| Кислотность ( pKa ) | 2.214 |
| Основность (p K b ) | 11.783 |
| Родственные соединения | |
Родственные алкановые кислоты
|
|
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
| |
γ- L -глутамил- L- цистеин , также известный как γ-глутамилцистеин ( GGC ), представляет собой дипептид , обнаруженный в животных , растениях , грибах , некоторых бактериях и археях . Он имеет относительно необычную γ-связь между составляющими его аминокислотами , L -глутаминовой кислотой и L -цистеином , и является ключевым промежуточным продуктом в цикле γ-глутамила, впервые описанном Мейстером в 1970-х годах. [ 1 ] [ 2 ] Это непосредственный предшественник антиоксиданта глутатиона . [ 3 ]
Биосинтез
[ редактировать ]GGC синтезируется из L -глутаминовой кислоты и L -цистеина в цитоплазме практически всех клеток в виде аденозинтрифосфата (АТФ), требующего реакции, глутамат - катализируемой ферментом цистеинлигазой (GCL, EC 6.3.2.2; ранее γ-глутамилцистеинсинтетаза). . Производство GGC является лимитирующей стадией синтеза глутатиона.
возникновение
[ редактировать ]человека GGC встречается в плазме в диапазоне от 1 до 5 мкМ. [ 2 ] [ 3 ] и внутриклеточно от 5 до 10 мкМ. [ 4 ] Внутриклеточная концентрация обычно низкая, поскольку GGC быстро связывается с глицином с образованием глутатиона. Этот второй и последний этап реакции глутатиона биосинтеза катализируется активностью АТФ-зависимого фермента глутатионсинтетазы .
Важность
[ редактировать ]GGC необходим для жизни млекопитающих . глутамат-цистеиновой лигазы (GCL), гена Мыши, у которых был нокаут не развиваются дальше стадии эмбриона и умирают до рождения. [ 5 ] Это связано с тем, что GGC жизненно важен для биосинтеза глутатиона. Поскольку производство клеточного GGC у людей замедляется с возрастом, а также при прогрессировании многих хронических заболеваний , было высказано предположение, что добавление GGC может принести пользу для здоровья. Такие добавки GGC также могут быть полезны в ситуациях, когда уровень глутатиона резко снижается ниже оптимального, например, после напряженных физических упражнений, во время травм или эпизодов отравления.
Было опубликовано несколько обзорных статей, исследующих терапевтический потенциал GGC для восполнения запасов глутатиона при возрастных заболеваниях. [ 6 ] и хронические заболевания, такие как болезнь Альцгеймера . [ 7 ]
GGC также способен быть мощным антиоксидантом сам по себе. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]
Доступность
[ редактировать ]Синтез GGC для коммерческого использования чрезвычайно сложен, и до недавнего времени не было разработано коммерчески жизнеспособного процесса крупномасштабного производства. Основным недостатком, препятствующим коммерческому успеху химического синтеза GGC, является количество стадий, связанных с наличием трех реакционноспособных групп в молекулах L -глутаминовой кислоты и L -цистеина, которые необходимо замаскировать для получения правильного региоизомера . Аналогичным образом, на протяжении многих лет предпринимались многочисленные попытки биологического производства GGC путем ферментации , но ни одна из них не была успешно коммерциализирована. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]
К концу 2019 года биокаталитический процесс был успешно коммерциализирован. GGC теперь доступен в качестве добавки в США под торговыми марками Glyteine и Continual-G.
Биодоступность и добавки
[ редактировать ]Клиническое исследование на здоровых, не голодающих взрослых людях продемонстрировало, что пероральный прием GGC может значительно повысить уровень GSH в лимфоцитах, что указывает на системную биодоступность, подтверждая терапевтический потенциал GGC. [ 15 ]
Исследования на животных моделях с использованием GGC подтвердили потенциальную терапевтическую роль GGC как в уменьшении повреждений, вызванных окислительным стрессом в тканях, включая мозг, так и в уменьшении повреждений, вызванных окислительным стрессом. [ 16 ] и в качестве лечения сепсиса . [ 17 ]
Напротив, добавление глутатиона неспособно увеличить содержание глутатиона в клетках, поскольку концентрация GSH, обнаруженная во внеклеточной среде, намного ниже, чем концентрация, обнаруженная внутри клетки, примерно в тысячу раз. Эта большая разница означает, что существует непреодолимый градиент концентрации , который препятствует проникновению внеклеточного глутатиона в клетки. Хотя в настоящее время это не доказано, GGC может быть промежуточным путем транспорта глутатиона в многоклеточных организмах. [ 18 ] [ 19 ]
Безопасность
[ редактировать ]Оценка безопасности натриевой соли GGC на крысах показала, что пероральный прием ( через зонд ) GGC не был остро токсичным при предельной разовой дозе 2000 мг/кг (наблюдение в течение 14 дней) и не продемонстрировал никаких побочных эффектов после повторных ежедневных доз 1000 мг/кг. кг за 90 дней. [ 20 ]
История
[ редактировать ]В 1983 году пионеры исследования глутатиона Мэри Э. Андерсон и Элтон Мейстер первыми сообщили о способности GGC увеличивать клеточные уровни GSH на модели крыс. Было показано, что интактный GGC, который был синтезирован в их собственной лаборатории, поглощается клетками, минуя стадию, ограничивающую скорость, на которой фермент GCL преобразуется в глутатион. Контрольные эксперименты с комбинациями составляющих аминокислот, входящих в состав ГГК, включая L -глутаминовую кислоту и L -цистеин, оказались неэффективными. С момента этой первоначальной работы было проведено лишь несколько исследований с использованием GGC из-за того, что на рынке не было коммерческого источника GGC. Впоследствии GGC стал коммерчески доступным, и начались исследования его эффективности. [ 15 ] [ 17 ] [ 21 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Орловский, М.; Мейстер, А. (1 ноября 1970 г.). « Гамма -глутамиловый цикл: возможная система транспорта аминокислот» . Труды Национальной академии наук . 67 (3): 1248–1255. Бибкод : 1970PNAS...67.1248O . дои : 10.1073/pnas.67.3.1248 . ISSN 0027-8424 . ПМЦ 283344 . ПМИД 5274454 .
- ^ Перейти обратно: а б Мейстер, А; Андерсон, Мэн (1983). «Глутатион». Ежегодный обзор биохимии . 52 (1): 711–760. дои : 10.1146/annurev.bi.52.070183.003431 . ISSN 0066-4154 . ПМИД 6137189 .
- ^ Перейти обратно: а б Андерсон, Мэн; Мейстер, А. (1 февраля 1983 г.). «Транспорт и прямое использование гамма -глутамилцист(е)ина для синтеза глутатиона» . Труды Национальной академии наук . 80 (3): 707–711. Бибкод : 1983PNAS...80..707A . дои : 10.1073/pnas.80.3.707 . ISSN 0027-8424 . ПМЦ 393448 . ПМИД 6572362 .
- ^ Мортенссон, Йоханнес (1987). «Метод определения концентрации свободного и общего глутатиона и γ-глутамилцистеина в лейкоцитах и плазме человека». Журнал хроматографии B: Биомедицинские науки и приложения . 420 (1): 152–157. дои : 10.1016/0378-4347(87)80166-4 . ISSN 0378-4347 . ПМИД 3667817 .
- ^ Далтон, Тимоти П.; Чен, Ин; Шнайдер, Скотт Н.; Неберт, Дэниел В .; Шерцер, Ховард Г. (2004). «Генетически измененные мыши для оценки гомеостаза глутатиона в норме и болезни». Свободнорадикальная биология и медицина . 37 (10): 1511–1526. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2004.06.040 . ISSN 0891-5849 . ПМИД 15477003 .
- ^ Фергюсон, Гэвин; Мост, Уоллес (2016). «Глутаматцистеинлигаза и возрастное снижение клеточного глутатиона: терапевтический потенциал γ-глутамилцистеина». Архив биохимии и биофизики . 593 : 12–23. дои : 10.1016/j.abb.2016.01.017 . ISSN 0003-9861 . ПМИД 26845022 .
- ^ Брейди, Нэди; Зарка, Мартин; Уэлч, Джеффри; Бридж, Уоллес (27 апреля 2015 г.). «Терапевтические подходы к модуляции уровня глутатиона как фармакологическая стратегия при болезни Альцгеймера». Текущие исследования болезни Альцгеймера . 12 (4): 298–313. дои : 10.2174/1567205012666150302160308 . ISSN 1567-2050 . ПМИД 25731620 .
- ^ Кинтана-Кабрера, Рубен; Боланьос, Хуан (29 января 2013 г.). «Глутатион и γ-глутамилцистеин в антиоксидантных функциях и функциях выживания митохондрий». Труды Биохимического общества . 41 (1): 106–110. дои : 10.1042/bst20120252 . ISSN 0300-5127 . ПМИД 23356267 .
- ^ Кинтана Кабрера, Рубен; Фернандес Фернандес, Сейла; Бобо Хименес, Вероника; Эскобар, Хавьер; Састре, Хуан; Алмейда, Анхелес; Боланьос, Хуан П. (2012). «γ-глутамилцистеин детоксицирует активные формы кислорода, действуя как кофактор глутатионпероксидазы-1» . Природные коммуникации . 3 (1): 718. Бибкод : 2012NatCo...3..718Q . дои : 10.1038/ncomms1722 . ISSN 2041-1723 . ПМК 3316877 . ПМИД 22395609 .
- ^ Накамура, Юкико К.; Дубик, Майкл А.; Омайе, Стэнли Т. (2012). «γ-Глутамилцистеин подавляет окислительный стресс в эндотелиальных клетках человека». Науки о жизни . 90 (3–4): 116–121. дои : 10.1016/j.lfs.2011.10.016 . ISSN 0024-3205 . ПМИД 22075492 .
- ^ США 2014342399 , Тоен, Марсель и Шлёссер, Томас, «Микроорганизм и метод перепроизводства гамма -глутамилцистеина и производных этого дипептида путем ферментации», опубликовано 20 ноября 2014 г., передано Wacker Chemie AG.
- ^ ЕР 1489173 , Нисиучи, Хироаки; Нишимура, Ясуши и Курода, Мотонака, «Candida utilis, содержащие гамма -глутамилцистеин», опубликовано 22 декабря 2004 г., передано Аджиномото К.К.
- ^ EP 1452585 , Нисиучи, Хироаки; Суэхиро, Марико и Сугимото, Рейко и др., « Дрожжи, продуцирующие гамма -глутамилцистеин, и метод их скрининга», опубликовано 1 сентября 2004 г., выпущено 21 ноября 2002 г., передано Аджиномото К.К.
- ^ США 7410790 , Суэхиро, Марико; Нисиучи, Хироаки и Нишимура, Ясуши, «Способ получения γ-глутамилцистеина», опубликовано 12 августа 2008 г., выпущено 11 декабря 2003 г., передано Аджиномото К.К.
- ^ Перейти обратно: а б Зарка, Мартин Хани; Мост, Уоллес Джон (2017). «Пероральное введение γ-глутамилцистеина повышает уровень внутриклеточного глутатиона выше гомеостаза в рандомизированном пилотном исследовании на людях» . Редокс-биология . 11 : 631–636. дои : 10.1016/j.redox.2017.01.014 . ISSN 2213-2317 . ПМЦ 5284489 . ПМИД 28131081 .
- ^ Ле, Трук М.; Цзян, Хайян; Каннингем, Гэри Р.; Магарик, Джордан А.; Бардж, Уильям С.; Катон, Мэрилин С.; Фарина, Марсело; Роча, Жоао Б.Т.; Милатович, Деян; Ли, Ынсук; Ашнер, Майкл (2011). «γ-Глутамилцистеин уменьшает окислительное повреждение нейронов и астроцитов in vitro и увеличивает уровень глутатиона в мозге in vivo» . Нейротоксикология . 32 (5): 518–525. дои : 10.1016/j.neuro.2010.11.008 . ISSN 0161-813X . ПМК 3079792 . ПМИД 21159318 .
- ^ Перейти обратно: а б Ян, Ян; Ли, Линг; Ханг, Циюнь; Фанг, Юань; Дун, Сяолян; Цао, Пэн; Инь, Чжиминь; Ло, Лан (2019). «γ-глутамилцистеин оказывает противовоспалительное действие за счет повышения уровня глутатиона в клетках» . Редокс-биология . 20 : 157–166. дои : 10.1016/j.redox.2018.09.019 . ISSN 2213-2317 . ПМК 6197438 . ПМИД 30326393 .
- ^ Ву, Гояо; Фанг, Юн-Чжун; Ян, Шэн; Луптон, Джоан Р.; Тернер, Нэнси Д. (1 марта 2004 г.). «Метаболизм глутатиона и его значение для здоровья» . Журнал питания . 134 (3): 489–492. дои : 10.1093/jn/134.3.489 . ISSN 0022-3166 . ПМИД 14988435 .
- ^ Старк, Авишай-Авраам; Порат, Нога; Волохонский, Глория; Комлош, Артур; Блювштейн, Евгения; Туби, Чен; Стейнберг, Пол (2003). «Роль γ-глутамилтранспептидазы в биосинтезе глутатиона». Биофакторы 17 (1–4): 139–149. дои : 10.1002/biof.5520170114 . ISSN 0951-6433 . ПМИД 12897436 . S2CID 86244588 .
- ^ Чендлер, SD; Зарка, МХ; Виная Бабу, СН; Сухас, Ю.С.; Рагуната Редди, КР; Бридж, WJ (2012). «Оценка безопасности натриевой соли гамма -глутамилцистеина». Нормативная токсикология и фармакология . 64 (1): 17–25. дои : 10.1016/j.yrtph.2012.05.008 . ISSN 0273-2300 . ПМИД 22698997 .
- ^ Брейди, Нэди; Зарка, Мартин; Джагдер, Бат-Эрдэне; Уэлч, Джеффри; Джаясена, Таруша; Чан, Дэниел Кюй; Сачдев, Перминдер; Бридж, Уоллес (08 августа 2019 г.). «Предшественник глутатиона (GSH), γ-глутамилцистеин (GGC), может уменьшить окислительное повреждение и нейровоспаление, вызванное олигомерами Aβ40 в астроцитах человека» . Границы стареющей неврологии . 11 : 177. дои : 10.3389/fnagi.2019.00177 . ISSN 1663-4365 . ПМК 6694290 . ПМИД 31440155 .