✖


Jump to content

Помаглуметад

(Перенаправлено с LY-404,039 )
Помаглуметад
Клинические данные
код АТС
  • никто
Юридический статус
Юридический статус
  • США : не одобрено FDA.
Идентификаторы
Номер CAS
ПабХим CID
ХимическийПаук
НЕКОТОРЫЙ
ЧЭБИ
Панель управления CompTox ( EPA )
Химические и физические данные
Формула С 7 Н 9 Н О 6 С
Молярная масса 235.21  g·mol −1
3D model ( JSmol )
 ☒Н проверятьИ  (что это?)   (проверять)

Помаглуметад ( LY-404,039 ) представляет собой препарат-аналог аминокислот, который действует как высокоселективный агонист метаботропных глутаматных рецепторов группы II подтипов mGluR 2 и mGluR 3 . [1] Фармакологические исследования были сосредоточены на его потенциальных антипсихотических и анксиолитических эффектах. Помаглуметад предназначен для лечения шизофрении и других психотических и тревожных расстройств путем модуляции глутаматергической активности и уменьшения пресинаптического высвобождения глутамата в синапсах в областях лимбического и переднего мозга, имеющих отношение к этим расстройствам. [2] Исследования на людях, изучающие терапевтическое использование помаглуметада, были сосредоточены на пролекарстве LY-2140023, метионинамиде помаглуметада (также называемом помаглуметад-метионил ), поскольку помаглуметад демонстрирует низкую пероральную абсорбцию и биодоступность у людей. [2]

Ранние испытания на людях с использованием этой пролекарственной формы помаглуметада дали обнадеживающие результаты. [2] [3] [4] Однако фармацевтическая компания Eli Lilly прекратила дальнейшую разработку этого соединения в 2012 году после того, как оно не прошло III фазы клинических испытаний . [5] [6] В сентябре 2013 года были опубликованы результаты рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования по изучению влияния дополнительного препарата LY-2140023 на выраженные негативные симптомы при шизофрении, которые не продемонстрировали какой-либо пользы. [7]

В 2015 году Denovo Biopharma предоставила эксклюзивную лицензию на LY-2140023 (пролекарство) для дальнейшей разработки, выявив «значительную подгруппу пациентов, у которых наблюдались значительно улучшенные результаты». [8]

Фармакология

[ редактировать ]

Механизм действия и фармакодинамика.

[ редактировать ]

Клиническая разработка помаглуметада стала результатом усилий по обнаружению мощных и селективных агонистов mGluR для лечения психических расстройств. Помаглуметад обладает высокой селективностью в отношении метаботропных глутаматных рецепторов II группы mGluR 2 и mGluR 3 . [1] Эти рецепторы снижают активность постсинаптических потенциалов в коре и действуют путем ингибирования высвобождения глутамата и ГАМК . [9] Было показано, что помаглуметад действует как мощный полный агонист mGluR группы II, о чем свидетельствует его способность ингибировать образование циклического аденозинмонофосфата , цАМФ, в результате стимуляции форсколином . [1] Было показано, что помаглуметад модулирует глутаматергическую активность в областях лимбической системы и переднего мозга, где рецепторы mGlu группы II локализованы наиболее плотно.

Было обнаружено, что специфическое связывание помаглуметада с клонированными рецепторами mGlu человека является самым высоким для mGluR 2 (K i = 149 ± 11 нМ) и относительно высоким для mGluR 3 (K i = 92 ± 14 нМ). [1] Исследования показывают, что он не имеет заметного сродства к другим метаботропным глутаматным рецепторам, ионотропным NMDA-рецепторам или каинатным рецепторам , а также не имеет никакого сродства к адренергическим, бензодиазепиновым/ГАМКергическим, гистаминергическим или мускариновым рецепторам. [1] Функциональная активность помаглуметада в отношении рецепторов mGluR была дополнительно продемонстрирована путем исследования способности препарата подавлять электрически стимулированные возбуждающие постсинаптические потенциалы или ВПСП. Было показано, что помаглуметад ослабляет вызванные кортикально ВПСП в шиповидных нейронах полосатого тела крысы в ​​зависимости от концентрации, опосредованно активацией рецепторов mGluR 2 и mGluR 3 . [1] Этот подавляющий эффект помаглуметада на стимулированные ВПСП можно обратить вспять при использовании антагонистов mGluR 2/3 , таких как LY341495 .

Помаглуметад обладает частичным агонистическим действием на рецепторы D2 и ингибирует связывание D2 - специфического антагониста [3H]домперидона человека с клонированными рецепторами D2 . [10] Он увеличивает высвобождение дофамина, а также его метаболитов ДОФАК и ГВА в префронтальной коре аналогично атипичному антипсихотику клозапину . [1] Помаглуметад также оказывает некоторое влияние на серотонин. Было показано, что помаглуметад увеличивает оборот серотонина, увеличивая соотношение 5-ГИУК к 5-НТ , и подавляет индуцированное серотонином высвобождение глутамата в префронтальной коре. [1]

В литературе существуют разногласия относительно возможного агонистического действия помаглуметада на дофаминовые рецепторы. [11] Попытки компаний Eli Lilly и AstraZeneca повторить результаты, показывающие мощное частичное агонистическое действие агонистов mGluR 2/3 на рецепторы D 2, не увенчались успехом.

Новинка

[ редактировать ]

На основании глутаматной гипотезы шизофрении агонисты глутаматных рецепторов были предложены в качестве эффективного лечения психотических пациентов. [12] Помаглуметад был одним из первых препаратов, которые были предложены как эффективные при лечении психоза без какого-либо явного вмешательства в дофаминергическую функцию. [13] Существующие антипсихотические препараты в первую очередь лечат шизофрению, действуя как антагонисты D2-рецепторов, тогда как помаглуметад имеет очень низкое сродство к биогенным аминорецепторам. [12]

Структурно помаглуметад является близким родственником других ортостерических агонистов mGluR 2/3 эглуметада, LY-379,268 , LY-389,795 и MGS-008, которые все являются членами семейства бициклогексанов. [11] Помаглуметад был предпочтительным кандидатом на дальнейшую разработку из-за его антипсихотической эффективности и отсутствия эффектов на координацию движений в дозах до 30 мг/кг. [14]

Исследования на животных

[ редактировать ]

Фармакокинетический профиль помаглуметада преимущественно исследовался на моделях грызунов. В исследованиях на животных он показал высокую активность и эффективность in vitro , а также антипсихотический потенциал. [1] [14] У крыс, голодавших в течение ночи, внутривенное введение приводило к значению AUC 0-24 2,9 мкг*ч/мл и значению Cmax 7,5 мкг/мл. [14] Пероральное введение привело к значению AUC 0-24 , равному 7,2 мкг*час/мл, и значению Cmax, равному 4,0 мкг/мл. Было обнаружено, что пероральная биодоступность у этих крыс составила 63%.

Помаглуметад демонстрирует аналогичную с клозапином эффективность при лечении психотических симптомов на животных моделях с амфетамином и PCP. [1] [14] В исследованиях на мышах и крысах препарат продемонстрировал ингибирование индуцированной гиперлокомоции и реакции условного избегания. Также было показано, что помаглуметад ослабляет испуг, вызванный страхом, и уменьшает закапывание мрамора у грызунов, что является показателем анксиолитической эффективности. [15] Использование помаглуметада на моделях грызунов указывает на отсутствие побочных эффектов или нарушений моторики, что было установлено в экспериментах с использованием вращающегося стержня. Седативного эффекта также не наблюдается.

Исследования на животных и нейрохимические модели также показали, что использование помаглуметада повышает эффективность известных антипсихотиков, что позволяет прогнозировать потенциальную клиническую эффективность при лечении шизофрении. [16] Анализы локомоции и условного избегания показали наличие синергизма между помаглуметадом и антипсихотическими препаратами, а также отсутствие двигательных нарушений, обычно наблюдаемых при приеме высоких доз антипсихотических препаратов. Комбинация помаглуметада (5 и 20 мг/кг) и рисперидона (0,3 мг/кг) приводила к значительно более высокому оттоку дофамина в префронтальной коре, чем при лечении любым препаратом по отдельности. [16]

Клиническое применение помаглуметада метионила

[ редактировать ]

Несмотря на очевидную эффективность на животных моделях и in vitro , а также высокоселективные агонистические свойства в отношении рецепторов mGlu 2 и mGlu 3 , помаглуметад продемонстрировал только 3% биодоступность при пероральном приеме у людей в I фазе клинических исследований. [2] [11] Разовая доза 200 мг приводит к значению AUC 900 нг*ч/мл. [17] Плохое усвоение препарата частично объясняется его взаимодействием с пептидным транспортером PepT 1 . Это привело к синтезу и разработке помаглуметад-метионила (LY-2140023), перорального метионинового пролекарства помаглуметада, в 2010 году для перорального лечения шизофрении компанией Eli Lilly. [11]

Помаглуметад метионил

Синтез и фармакология

[ редактировать ]

LY-2140023 был идентифицирован с использованием аналогичного пептидного пролекарства, использованного ранее для талаглуметада , пролекарства эглуметада. [11] Синтез был результатом получения LY-389795 с последующим окислением до помаглуметада и связыванием с L-метионином. [14] LY-2140023 использует человеческий пептидный переносчик и гидролитические пути для доставки помаглуметада в системный кровоток человека. [12] [18] Он быстро всасывается и гидролизуется с образованием активного помаглуметада (конверсия ~70%), что увеличивает его предполагаемую биодоступность до 49%. [12] [14] У людей использование LY-2140023 приводило к значительно более высоким уровням помаглуметада в плазме по сравнению с пероральным введением LY-404039. [19] LY-2140023, по-видимому, является неактивным пролекарством, поскольку было обнаружено, что значения K i для препарата превышают 100 мкМ. [1]

Лечение шизофрении

[ редактировать ]

LY-2140023 — первый препарат, действующий на рецепторы mGlu, который был изучен на людях для лечения шизофрении. [2] Он был предложен в качестве полезного средства для лечения как положительных, так и отрицательных симптомов, действуя как селективный агонист рецепторов mGlu и модулируя глутаматергическую нейротрансмиссию. Предполагается, что LY-2140023 может сбалансировать и нормализовать дисрегуляцию и гиперактивность корковых пирамидных нейронов в областях, связанных с шизофренией и психозом, таких как таламус, префронтальная кора и лимбическая система. [12] Клинические испытания с использованием LY-2140023 изучали его использование в качестве терапии при монотерапии и в качестве адъювантной терапии, используемой в дополнение к атипичным антипсихотикам.

Дозировка и применение

[ редактировать ]

Дозировка LY-2140023, назначаемая пациентам, варьировалась в зависимости от клинических исследований, хотя дозы обычно варьировались от 10 до 40 мг два раза в день (дважды в день). В ранней фазе исследования монотерапии эффективной дозой было 40 мг два раза в день. [2] В более поздних исследованиях по изучению использования LY-2140023 в качестве адъюванта к антипсихотическим препаратам, уже применявшимся пациентами, участвовавшими в исследовании, использовалась более низкая доза - 20 мг два раза в день. [20] Если лечение переносилось хорошо через неделю при применении этой целевой дозы, дозу увеличивали до 40 мг два раза в день. Однако если доза 20 мг переносилась плохо, дозу снижали до 10 мг.

Эффективность и клинические испытания

[ редактировать ]

В 2007 году рандомизированное клиническое исследование II фазы показало, что прием LY-2140023 два раза в день в течение 4 недель улучшает симптомы шизофрении по измерениям с помощью PANSS и CGI-S по сравнению с плацебо. [2] Однако апостериорный анализ не продемонстрировал статистически значимой разницы в эффективности между группами LY-2140023 и оланзапина (положительный контроль). Исследователи, участвовавшие в клиническом исследовании, предположили, что отсутствие существенной разницы между LY-2140023 и оланзапином в показателях исходов было связано с неправильной дозировкой LY-2140023, и что оптимальная терапевтическая доза еще не определена.

Во втором рандомизированном двойном слепом плацебо- и активно-контролируемом клиническом исследовании пациентам с шизофренией давали различные дозы (5, 20, 40 или 80 мг) моногидрата LY-2140023 два раза в день, однако ни одна из четырех доз не оказалась эффективной. более эффективен, чем плацебо, по общему баллу PANSS. [12] Однако результаты этого исследования были сочтены неубедительными, поскольку ни группы LY-2140023, ни группы оланзапина (активный контроль) не продемонстрировали существенных различий в лечении по сравнению с плацебо. В связи с возможностью усиленного ответа на плацебо, который мог снизить возможность обнаружения значимого ответа на препарат в группах LY-2140023 и оланзапина, клинические исследования эффективности препарата были продолжены. [21]

В 2013 году было проведено многоцентровое рандомизированное параллельное активно-контролируемое исследование II фазы с открытым дизайном для изучения переносимости, эффективности и побочных эффектов длительного лечения LY-2140023. [21] Пациентов, получавших LY-2140023, сравнивали с пациентами, получавшими другие антипсихотические препараты, включая оланзапин, рисперидон и арипипразол , в течение 24-недельной фазы лечения и дополнительной 28-недельной фазы продления. Исследователи обнаружили, что в течение первых 6–8 недель лечения улучшение показателей PANSS не различалось между группами. В более поздние моменты времени было обнаружено, что группы, получавшие антипсихотические препараты, показали значительно большее улучшение, чем группа LY-2140023.

Переносимость и побочные эффекты

[ редактировать ]

LY-2140023 в целом оказался безопасным и переносимым. Наиболее распространенные побочные эффекты, возникающие во время лечения при применении препарата, включают бессонницу, тошноту, головную боль, сонливость, лабильность аффектов и повышение уровня креатинфосфокиназы в крови. [2] В ходе начальной фазы II клинического исследования в связи с применением LY-2140023 не было зарегистрировано никаких клинически значимых изменений жизненно важных функций или ухудшения экстрапирамидных симптомов. [2] [12] Однако второе многоцентровое исследование сообщило о четырех пациентах, испытывающих судороги, что указывает на потенциальный повышенный риск судорог во время лечения. Долгосрочное исследование показало, что не было статистически значимой разницы во времени прекращения использования из-за недостаточной переносимости между пациентами, принимавшими LY-2140023 и другие антипсихотические препараты. [21]

Незначительная потеря веса также связана с LY-2140023. У пациентов, получавших 40 мг два раза в день, через 4 недели лечения наблюдалось снижение веса на 0,51 кг. [2]

Eli Lilly прекращает разработку третьей фазы

[ редактировать ]

В августе 2012 года компания Eli Lilly and Company объявила о своем решении прекратить текущие клинические исследования по изучению LY-2140023 в качестве средства лечения шизофрении после того, как их исследование II фазы не достигло основной конечной точки. [22] Компания завершила фазу II, рандомизированное, двойное слепое, плацебо- и активно-контролируемое, с распределением доз в параллельных группах, стационарное, многоцентровое клиническое исследование. [23] Пациенты были рандомизированы для получения 5, 20, 40 или 80 мг LY-2140023, плацебо или оланзапина в течение 28 дней. Результаты клинического исследования показали, что ни LY-2140023, ни оланзапин не были значительно более эффективны, чем плацебо, что определялось с помощью общих баллов PANSS. Апостериорный анализ показал только тенденцию к улучшению при использовании LY-2140023, в то время как оланзапин был связан со значительным улучшением общего общего балла PANSS. По поводу решения прекратить разработку Ян Лундберг, доктор философии и президент Lilly Research Laboratories, сказал: «Я разочарован тем, что эти результаты означают для пациентов с шизофренией, которые все еще ищут варианты лечения этой ужасной болезни». [22]

Лицензии Denovo Biopharma LY-2140023

[ редактировать ]

В 2015 году Denovo Biopharma эксклюзивно лицензировала LY-2140023 для дальнейшей разработки, определив «значительную подгруппу пациентов, у которых наблюдались значительно улучшенные результаты». По лицензионному соглашению Denovo получает все права на разработку, производство и коммерциализацию помаглуметада по всему миру, включая передачу всей интеллектуальной собственности и других прав, данных и информации. У компании Lilly есть возможность повторно приобрести помаглуметад после успешного клинического испытания на заранее определенных, но нераскрытых финансовых условиях. [24]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к Рорик-Кен Л.М., Джонсон Б.Г., Берки Дж.Л., Райт Р.А., Каллигаро Д.О., Марек Г.Дж. и др. (апрель 2007 г.). «Фармакологические и фармакокинетические свойства структурно нового, мощного и селективного метаботропного агониста 2/3 рецептора глутамата: характеристика in vitro агониста (-)-(1R,4S,5S,6S)-4-амино-2-сульфонилбицикло [3.1] .0]-гексан-4,6-дикарбоновая кислота (LY404039)». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 321 (1): 308–317. дои : 10.1124/jpet.106.110809 . ПМИД   17204749 . S2CID   23666836 .
  2. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж Патил С.Т., Чжан Л., Мартеньи Ф., Лоу С.Л., Джексон К.А., Андреев Б.В. и др. (сентябрь 2007 г.). «Активация рецепторов mGlu2/3 как новый подход к лечению шизофрении: рандомизированное клиническое исследование фазы 2». Природная медицина . 13 (9): 1102–1107. дои : 10.1038/nm1632 . ПМИД   17767166 . S2CID   6417333 .
  3. ^ Лебуа EP (2008). «Ни типично, ни атипично: LY404039 представляет собой доказательство концепции того, что селективное воздействие на рецепторы mGluR2/3 является действенным механизмом достижения антипсихотической эффективности». Актуальные темы медицинской химии . 8 (16): 1480–1481. дои : 10.2174/156802608786264209 . ПМИД   19006848 .
  4. ^ Фрэли М.Э. (сентябрь 2009 г.). «Положительные аллостерические модуляторы метаботропного глутаматного рецептора 2 для лечения шизофрении». Экспертное заключение о терапевтических патентах . 19 (9): 1259–1275. дои : 10.1517/13543770903045009 . ПМИД   19552508 . S2CID   23242384 .
  5. ↑ Удар третий: неверные данные похоронили препарат Эли Лилли для лечения поздней стадии шизофрении.
  6. ^ - Лечение шизофрении.
  7. ^ Стауффер В.Л., Миллен Б.А., Андерсен С., Кинон Б.Дж., Лаграндер Л., Линденмайер Дж.П., Гомес Дж.К. (ноябрь 2013 г.). «Помаглуметад метионил: нет существенной разницы в качестве дополнительного лечения пациентов с выраженными негативными симптомами шизофрении по сравнению с плацебо». Исследования шизофрении . 150 (2–3): 434–441. doi : 10.1016/j.schres.2013.08.020 . ПМИД   24035403 . S2CID   27953077 .
  8. ^ Филиппидис, Алекс (3 марта 2015 г.). «Лицензия Denovo не выдана кандидату на шизофрению от Лилли» . Новости генной инженерии и биотехнологии (статья, том 35, i 7, стр. 12) . Проверено 10 июня 2016 г. У компании Lilly есть возможность повторно приобрести помаглуметад после успешного клинического исследования.
  9. ^ MRC (Совет медицинских исследований), Глутаматные рецепторы: структуры и функции. Архивировано 13 января 2010 г. в Wayback Machine , Центр синаптической пластичности Бристольского университета (2003). Проверено 20 января 2008 г.
  10. ^ Симан П., Гуань ХК (октябрь 2009 г.). «Агонист глутамата LY404,039 для лечения шизофрении имеет сродство к рецептору дофамина D2 (High)» (PDF) . Синапс . 63 (10): 935–939. дои : 10.1002/syn.20704 . ПМИД   19588471 . S2CID   41517815 . Архивировано из оригинала (PDF) 16 октября 2011 г. Проверено 20 декабря 2011 г.
  11. ^ Jump up to: а б с д и Мезлер М., Женесте Х., Голт Л., Марек Г.Дж. (июль 2010 г.). «LY-2140023, пролекарство агониста метаботропных глутаматных рецепторов группы II LY-404039 для потенциального лечения шизофрении». Текущее мнение об исследуемых препаратах . 11 (7): 833–845. ПМИД   20571979 .
  12. ^ Jump up to: а б с д и ж г Кинон Б.Дж., Гомес Х.К. (март 2013 г.). «Клиническая разработка помаглуметада метионила: недофаминергическое лечение шизофрении». Нейрофармакология . 66 : 82–86. doi : 10.1016/j.neuropharm.2012.06.002 . ПМИД   22722029 . S2CID   10458120 .
  13. ^ Симан П. (март 2013 г.). «Агонист глутаматных и дофаминовых рецепторов D2, LY404039». Нейрофармакология . 66 : 87–88. doi : 10.1016/j.neuropharm.2012.07.001 . ПМИД   22884896 . S2CID   35366701 .
  14. ^ Jump up to: а б с д и ж Монн Дж.А., Мэсси С.М., Валли М.Дж., Генри С.С., Стивенсон Г.А., Бурес М. и др. (январь 2007 г.). «Синтез и метаботропная глутаматная рецепторная активность S-окисленных вариантов (-)-4-амино-2-тиабицикло-[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоксилата: идентификация мощных, селективных и биодоступных при пероральном приеме агонистов mGlu2». /3 рецептора». Журнал медицинской химии . 50 (2): 233–240. дои : 10.1021/jm060917u . ПМИД   17228865 .
  15. ^ Рорик-Кен Л.М., Джонсон Б.Г., Книтовски К.М., Салхофф Ч.Р., Уиткин Дж.М., Перри К.В. и др. (июль 2007 г.). «Фармакологическая характеристика in vivo структурно нового мощного селективного агониста рецептора mGlu2/3 LY404039 на животных моделях психических расстройств». Психофармакология . 193 (1): 121–136. дои : 10.1007/s00213-007-0758-3 . ПМИД   17384937 . S2CID   11519022 .
  16. ^ Jump up to: а б МакКинзи Д.Л. (март 2011 г.). «Тезисы 13-го Международного конгресса по исследованию шизофрении (ICOSR). 2-6 апреля 2011 г. Колорадо-Спрингс, Колорадо, США» . Бюллетень шизофрении . 37 (Приложение 1): 1–342. дои : 10.1093/schbul/sbq173 . ПМК   3044641 . ПМИД   21355132 .
  17. ^ Норман П. (24 апреля 2008 г.). «Медицинская химия в восточной Англии - 19-й симпозиум, Хэтфилд, Великобритания». Отчет о заседании IDDB .
  18. ^ Eli Lilly and Company - Lilly объявляет неубедительные результаты исследования II фазы mGlu2/3 на Международном конгрессе по исследованию шизофрении , Eli Lilly, 29 марта 2009 г.
  19. ^ Казолини П., Зуэна А.Р., Чинкве С., Маттеуччи П., Алема Г.С., Джакоми А., Чиоди В., Адриани В., Карпинелли Г., Санторо Ф., Аллева Е. (январь 2005 г.). «Открытие LY2140023, пептидного пролекарства агониста рецептора mGlu2/3 LY404039». Нейрофармакология . 49 : 258–259. doi : 10.1016/j.neuropharm.2005.06.013 . S2CID   208785000 .
  20. ^ Стауффер В.Л., Миллен Б.А., Андерсен С., Кинон Б.Дж., Лаграндер Л., Линденмайер Дж.П., Гомес Дж.К. (ноябрь 2013 г.). «Помаглуметад метионил: нет существенной разницы в качестве дополнительного лечения пациентов с выраженными негативными симптомами шизофрении по сравнению с плацебо». Исследования шизофрении . 150 (2–3): 434–441. doi : 10.1016/j.schres.2013.08.020 . ПМИД   24035403 . S2CID   27953077 .
  21. ^ Jump up to: а б с Адамс Д.Х., Кинон Б.Дж., Байгани С., Миллен Б.А., Велона И., Коллак-Уокер С., Уоллинг Д.П. (май 2013 г.). «Долгосрочное, многоцентровое, рандомизированное, открытое, сравнительное исследование безопасности помаглуметада метионила (LY2140023 моногидрат) по сравнению с атипичными антипсихотическими стандартами лечения пациентов с шизофренией» . БМК Психиатрия . 13 (1): 143. дои : 10.1186/1471-244X-13-143 . ПМЦ   3666887 . ПМИД   23694720 .
  22. ^ Jump up to: а б Eli Lilly and Company - Lilly прекращает III фазу разработки помаглуметада метионила для лечения шизофрении на основании результатов эффективности , Eli Lilly, 29 августа 2012 г.
  23. ^ NCT00520923: Eli Lilly & Co CLINICALTRIALS.GOV - NCT00520923: Исследование пациентов с шизофренией. Eli Lilly & Co CLINICALTRIALS.GOV 2007, Stauffer et al. , ClinicalTrials.gov
  24. ^ Филиппидис, Алекс (3 марта 2015 г.). «Лицензия Denovo не выдана кандидату на шизофрению от Лилли» . Новости генной инженерии и биотехнологии (статья, том 35, i 7, стр. 12) . Проверено 10 июня 2016 г. У компании Lilly есть возможность повторно приобрести помаглуметад после успешного клинического исследования.
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Pomaglumetad&oldid=1188035720"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: b661c7a20f2631899aba4832c17833ea__1701550920
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/b6/ea/b661c7a20f2631899aba4832c17833ea.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Pomaglumetad - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)