Каинатный рецептор
Каинатные рецепторы , или рецепторы каиновой кислоты ( KAR ), представляют собой ионотропные рецепторы , которые реагируют на нейромедиатор глутамат . Впервые они были идентифицированы как отдельный тип рецепторов благодаря их избирательной активации агонистом каинатом , препаратом, впервые выделенным из водорослей Digenea simplex. Их традиционно классифицировали как рецепторы не- NMDA -типа, наряду с рецептором AMPA . KAR менее изучены, чем AMPA и рецепторы NMDA , другие ионотропные рецепторы глутамата . Постсинаптические каинатные рецепторы участвуют в возбуждающей нейротрансмиссии . Пресинаптические каинатные рецепторы участвуют в тормозной нейротрансмиссии путем модуляции высвобождения тормозного нейромедиатора ГАМК через пресинаптический механизм.
Структура
[ редактировать ]Существует пять типов субъединиц каинатных рецепторов: GluR 5 ( GRIK1 ), GluR 6 ( GRIK2 ), GluR 7 ( GRIK3 ), KA1 ( GRIK4 ) и KA2 ( GRIK5 ), которые подобны субъединицам рецепторов AMPA и NMDA и могут быть организованы разными способами с образованием тетрамера , четырехсубъединичного рецептора. [1] GluR 5-7 может образовывать гомомеры (например, рецептор, полностью состоящий из GluR5) и гетеромеры (например, рецептор, состоящий как из GluR 5 , так и из GluR 6 ), однако KA1 и KA2 могут образовывать функциональные рецепторы только путем объединения с одним из ГлюР 5-7 субъединиц.
С 2009 года субъединицы каинатных рецепторов были переименованы в соответствии с названием их гена. Следовательно, GluR5-7 теперь представляет собой GluK1-3, а KA1 и KA2 представляют собой GluK4 и GluK5 соответственно. [2]
Каждая субъединица KAR начинается с внеклеточного N-концевого домена из 400 остатков, который играет ключевую роль в сборке, за которым следует первый сегмент щели, связывающей нейротрансмиттер, называемый S1. Затем этот сегмент проходит через клеточную мембрану , образуя первую из трех трансмембранных областей, M1. Затем сегмент М2 начинается на цитоплазматической стороне мембраны, проникает в клеточную мембрану примерно наполовину, а затем опускается обратно в цитоплазму. Этот сегмент, называемый «р-петлей», определяет проницаемость рецептора для кальция. М2 превращается в М3, еще один трансмембранный сегмент, который выходит на внеклеточную поверхность, чтобы завершить сайт связывания нейромедиатора (часть, называемая S2). М4 начинается внеклеточно и снова проходит через мембрану в цитоплазму, образуя С-конец белка.
Различия в лигандсвязывающем кармане позволяют разрабатывать умеренно селективные к субъединицам агонисты и антагонисты каинатных рецепторов.
проводимость
[ редактировать ]Ионный канал, образованный каинатными рецепторами, проницаем для натрия и калия ионов . Одноканальная проводимость каналов каинатных рецепторов аналогична проводимости каналов AMPA и составляет около 20 пС . Однако время нарастания и затухания постсинаптических потенциалов, генерируемых KAR, медленнее, чем для постсинаптических потенциалов AMPA. Их проницаемость для Ca 2+ обычно очень незначителен, но варьируется в зависимости от субъединиц и редактирования РНК на кончике p-петли. [3]
Гетеромеры
[ редактировать ]Многие каинатные рецепторы существуют в виде гетеромеров. Субъединицы GluK4 и GluK5 с «высоким сродством» могут образовывать функциональные каналы только в виде гетеромеров с субъединицами с «низким сродством» (GluK1-3).
Роли
[ редактировать ]Каинатные рецепторы обладают как пресинаптическим, так и постсинаптическим действием. [4] Они имеют несколько более ограниченное распространение в мозге , чем рецепторы AMPA и NMDA , и их функция менее четко определена. Конвульсивная каиновая кислота вызывает судороги, частично путем активации каинатных рецепторов, содержащих субъединицу GluK2, а также, вероятно, через рецепторы AMPA. [5] Активация каинатных рецепторов, содержащих субъединицу GluK1, также может вызывать судороги, но удаление этой субъединицы не снижает восприимчивость к судорогам к каинату или в других моделях судорог. Удаление GluK1 или GluK2 не изменяет киндлинг-эпилептогенез или экспрессию киндлинг-припадков.
Недавнее исследование с помощью ограничения напряжения показало, что каинатные рецепторы играют не только ионотропную (или непосредственно изменяющую проводимость мембраны) роль в нейронах. Метаботропный (или непрямой через вторичные белковые пути) эффект был подтвержден с помощью многих вспомогательных белков и устойчивого тока через каскады G-белков . [6] Конкретную связь этого пути еще предстоит найти, а также объяснить, почему поляризация и распределение KAR так сильно различаются между нейронами и областями мозга. [4] Было показано, что белки стимулируют рецепторы и помогают объяснить роль KAR в созревании нервных цепей во время развития .
Было показано, что одна из наиболее важных связей и ролей, которую каинатные рецепторы играют, связана с некоторыми неврологическими заболеваниями и состояниями. Экспрессия и распространение KAR показали связь с шизофренией , депрессией , аутизмом , болезнью Хантингтона , биполярным расстройством и эпилепсией, среди других. Большинство из них возникает в результате мутаций GluK1-5. Причинно-следственная связь неясна и является предметом дальнейшего расследования. [7]
Пластичность
[ редактировать ]В отличие от АМРА-рецепторов, каинатные рецепторы играют лишь незначительную роль в передаче сигналов в синапсах . [8] Каинатные рецепторы играют тонкую роль в синаптической пластичности , влияя на вероятность того, что постсинаптическая клетка сработает в ответ на будущую стимуляцию. [9] [10] Активация каинатных рецепторов в пресинаптической клетке может повлиять на количество нейротрансмиттеров. высвобождаемых [3] [10] [11] Этот эффект может возникнуть быстро и сохраняться в течение длительного времени. [11] и эффекты повторяющейся стимуляции KAR могут со временем суммироваться. [10]
Лиганды
[ редактировать ]Агонисты
[ редактировать ]- 5-йодвиллардиин
- АТПА
- Домоевая кислота
- Глутаминовая кислота (глутамат) – эндогенный агонист
- Каиновая кислота - агонист, в честь которого назван рецептор.
- LY-339,434
- СИМ-2081
Антагонисты
[ редактировать ]- CNQX
- ДНККС
- Этанол – неселективный
- НС102
- Кинуреновая кислота – эндогенный лиганд
- Тезампанель - также антагонист AMPAR
- УБП-302
- УБП-310
- УБП-316 (АСЕТ)
- Теанин
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Дингледин Р., Борхес К., Боуи Д., Трайнелис С.Ф. (март 1999 г.). «Ионные каналы глутаматных рецепторов» . Фармакологические обзоры . 51 (1): 7–61. ПМИД 10049997 . Архивировано из оригинала (аннотация) 13 февраля 2009 г. Проверено 28 декабря 2007 г.
- ^ Коллингридж Г.Л., Олсен Р.В., Питерс Дж., Спеддинг М. (январь 2009 г.). «Номенклатура лиганд-управляемых ионных каналов» . Нейрофармакология . 56 (1): 2–5. doi : 10.1016/j.neuropharm.2008.06.063 . ПМЦ 2847504 . ПМИД 18655795 .
- ^ Перейти обратно: а б Хюттнер Дж. Э. (август 2003 г.). «Каинатные рецепторы и синапсическая передача». Прогресс нейробиологии . 70 (5): 387–407. дои : 10.1016/S0301-0082(03)00122-9 . ПМИД 14511698 . S2CID 5108956 .
- ^ Перейти обратно: а б Подрядчик А, Мулле С, Swanson GT (март 2011 г.). «Каинатные рецепторы, достигающие совершеннолетия: вехи двух десятилетий исследований» . Тенденции в нейронауках . 34 (3): 154–63. дои : 10.1016/j.tins.2010.12.002 . ПМК 3051042 . ПМИД 21256604 .
- ^ Фрич Б., Рейс Дж., Гасиор М., Камински Р.М., Рогавски М.А. (апрель 2014 г.). «Роль каинатных рецепторов GluK1 в судорогах, эпилептических разрядах и эпилептогенезе» . Журнал неврологии . 34 (17): 5765–75. doi : 10.1523/JNEUROSCI.5307-13.2014 . ПМЦ 3996208 . ПМИД 24760837 .
- ^ Лерма Дж., Маркес Ж.М. (октябрь 2013 г.). «Каинатные рецепторы в норме и болезни» . Нейрон . 80 (2): 292–311. дои : 10.1016/j.neuron.2013.09.045 . hdl : 10261/308872 . ПМИД 24139035 .
- ^ Матуте С (декабрь 2011 г.). «Терапевтический потенциал каинатных рецепторов» . Нейронауки и терапия ЦНС . 17 (6): 661–9. дои : 10.1111/j.1755-5949.2010.00204.x . ПМЦ 3430855 . ПМИД 21129167 .
- ^ Песня I, Хуганир Р.Л. (ноябрь 2002 г.). «Регуляция АМРА-рецепторов во время синаптической пластичности». Тенденции в нейронауках . 25 (11): 578–88. дои : 10.1016/S0166-2236(02)02270-1 . ПМИД 12392933 . S2CID 1993509 .
- ^ Подрядчик А, Суонсон Г.Т., Сейлер А., О'Горман С., Хайнеманн С.Ф. (ноябрь 2000 г.). «Идентификация субъединиц каинатного рецептора, лежащих в основе модуляции возбуждающей синаптической передачи в области CA3 гиппокампа» (аннотация) . Журнал неврологии . 20 (22): 8269–78. doi : 10.1523/JNEUROSCI.20-22-08269.2000 . ПМК 6773182 . ПМИД 11069933 .
- ^ Перейти обратно: а б с Майер М.Л. (февраль 2005 г.). «Кристаллические структуры лиганд-связывающих ядер GluR5 и GluR6: молекулярные механизмы, лежащие в основе селективности каинатных рецепторов» . Нейрон . 45 (4): 539–52. дои : 10.1016/j.neuron.2005.01.031 . ПМИД 15721240 .
- ^ Перейти обратно: а б Шмитц Д., Меллор Дж., Николл Р.А. (март 2001 г.). «Пресинаптические каинатные рецепторы опосредуют повышение частоты в синапсах мшистых волокон гиппокампа» . Наука . 291 (5510): 1972–6. Бибкод : 2001Sci...291.1972S . дои : 10.1126/science.1057105 . ПМИД 11239159 . S2CID 24169827 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Каинат + Рецептор в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)