Астроглиоз

Астроглиоз
Астроглиоз
	Формирование реактивных астроцитов после повреждения центральной нервной системы (ЦНС)
	Анатомическая терминология [ править в Викиданных ]

Астроглиоз (также известный как астроцитоз или реактивный астроглиоз ) представляет собой аномальное увеличение количества астроцитов из-за разрушения близлежащих нейронов в центральной нервной системы (ЦНС) результате травмы , инфекции , ишемии , инсульта , аутоиммунных реакций или нейродегенеративного заболевания . В здоровой нервной ткани астроциты играют решающую роль в обеспечении энергией, регуляции кровотока, гомеостазе внеклеточной жидкости, гомеостазе ионов и медиаторов, регуляции функции синапсов и синаптическом ремоделировании. ^[1]^[2] Астроглиоз изменяет молекулярную экспрессию и морфологию астроцитов, например, в ответ на инфекцию, в тяжелых случаях вызывая образование глиальных рубцов , которые могут ингибировать регенерацию аксонов . ^[3]^[4]

Причины

Реактивный астроглиоз представляет собой спектр изменений в астроцитах , которые возникают в ответ на все формы повреждений и заболеваний ЦНС. Изменения, вызванные реактивным астроглиозом, варьируются в зависимости от тяжести поражения ЦНС в рамках постепенного континуума прогрессивных изменений молекулярной экспрессии, прогрессирующей клеточной гипертрофии , пролиферации и образования рубцов. ^[3]

Повреждения нейронов центральной нервной системы, вызванные инфекцией, травмой, ишемией, инсультом, повторяющимися судорогами, аутоиммунными реакциями или другими нейродегенеративными заболеваниями, могут вызвать реактивность астроцитов. ^[2]

Когда астроглиоз сам по себе является патологией, а не является нормальной реакцией на патологическую проблему, его называют астроцитопатией . ^[5]

Функции и эффекты

Реактивные астроциты могут принести пользу или нанести вред окружающим нервным и ненейральным клеткам. Они претерпевают ряд изменений, которые могут изменить активность астроцитов посредством усиления или утраты функций, обеспечивающих защиту и восстановление нейронов, рубцевания глии и регуляции воспаления ЦНС . ^[3]

Нейронная защита и восстановление

Пролиферирующие реактивные астроциты имеют решающее значение для образования и функционирования рубцов , уменьшая распространение и персистенцию воспалительных клеток , поддерживая восстановление гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), уменьшая повреждение тканей и размер поражений, а также уменьшая потерю нейронов и демиелинизацию. ^[6]^[7]

Реактивные астроциты защищают от окислительного стресса посредством продукции глутатиона и несут ответственность за защиту клеток ЦНС от NH4 _.⁺ токсичность. ^[3]Они защищают клетки и ткани ЦНС различными методами. ^[3]^[8]^[9] такие как поглощение потенциально эксайтотоксичного глутамата , высвобождение аденозина и деградация β-амилоидных пептидов . ^[3] Реставрации нарушений гематоэнцефалического барьера также способствуют реактивные астроциты за счет их прямого взаимодействия (характерной структуры астроцитов ) со стенками кровеносных сосудов, что индуцирует свойства гематоэнцефалического барьера . ^[8]

Также было показано, что они уменьшают вазогенный отек после травмы, инсульта или обструктивной гидроцефалии . ^[3]

Образование рубцов

Пролиферирующие реактивные астроциты, образующие рубцы, постоянно обнаруживаются вдоль границ между здоровыми тканями и карманами поврежденных тканей и воспалительных клеток. Обычно это происходит после быстрой, локально вызванной воспалительной реакции на острое травматическое повреждение спинного и головного мозга . В своей крайней форме реактивный астроглиоз может привести к появлению новых пролиферирующих астроцитов и образованию рубцов в ответ на серьезное повреждение тканей или воспаление.

Молекулярные триггеры, которые приводят к образованию рубцов, включают эпидермальный фактор роста (EGF), фактор роста фибробластов (FGF), эндотелин-1 и аденозинтрифосфат (АТФ). Зрелые астроциты могут повторно войти в клеточный цикл и пролиферировать во время образования рубца. Некоторые пролиферирующие реактивные астроциты могут происходить из клеток-предшественников NG2 в местной паренхиме из предшественников эпендимальных клеток после травмы или инсульта. В субэпендимальной ткани также имеются мультипотентные предшественники, которые экспрессируют глиальный фибриллярный кислый белок ( GFAP ) и генерируют клетки-потомки, которые мигрируют к местам повреждения после травмы или инсульта. ^[10]

Регуляция воспаления

Реактивные астроциты связаны с нормальной функцией астроцитов. Астроциты участвуют в сложной регуляции воспаления ЦНС, которая, вероятно, зависит от контекста и регулируется мультимодальными экстра- и внутриклеточными сигнальными событиями. Они обладают способностью производить различные типы молекул с про- или противовоспалительным потенциалом в ответ на различные типы стимуляции. Астроциты активно взаимодействуют с микроглией и играют ключевую роль в воспалении ЦНС. Реактивные астроциты могут затем привести к нарушению функции астроцитов и повлиять на их регуляцию и реакцию на воспаление. ^[10]^[11]

Что касается противовоспалительных эффектов, реактивные астроциты, образующие рубцы, помогают уменьшить распространение воспалительных клеток во время локально инициируемых воспалительных реакций на травматическое повреждение или во время периферически инициируемых адаптивных иммунных реакций. ^[3]^[8] Что касается провоспалительного потенциала, определенные молекулы в астроцитах связаны с усилением воспаления после травматического повреждения. ^[3]

На ранних стадиях после травм астроциты не только активируют воспаление, но и со временем образуют мощные барьеры миграции клеток. Эти барьеры отмечают области, где необходимо интенсивное воспаление, и ограничивают распространение воспалительных клеток и инфекционных агентов на близлежащие здоровые ткани. ^[3]^[7]^[8] В ответ на повреждение ЦНС предпочтение отдается механизмам, которые предохраняют небольшие травмы от заражения. Подавление миграции воспалительных клеток и инфекционных агентов привело к случайному побочному продукту ингибирования регенерации аксонов из-за избыточности между сигналами миграции между типами клеток. ^[3]^[7]

Биологические механизмы

Изменения, возникающие в результате астроглиоза, регулируются контекстно-зависимым образом с помощью специфических сигнальных событий, которые потенциально могут изменить как природу, так и степень этих изменений. В различных условиях стимуляции астроциты могут продуцировать межклеточные эффекторные молекулы, которые изменяют экспрессию молекул в клеточной активности клеточной структуры, энергетическом метаболизме, внутриклеточной передаче сигналов, а также мембранных транспортерах и насосах. ^[10]^[12] Реактивные астроциты реагируют на различные сигналы и влияют на функцию нейронов. Молекулярные медиаторы высвобождаются нейронами , микроглией , олигодендроцитов клетками , эндотелием , лейкоцитами и другими астроцитами в ткани ЦНС в ответ на повреждения, варьирующиеся от незначительных клеточных возмущений до интенсивных повреждений тканей. ^[3] Получаемые эффекты могут варьироваться от регуляции кровотока до обеспечения энергией, синаптической функции и пластичности нейронов .

Сигнальные молекулы

Лишь немногие из известных сигнальных молекул и их эффекты понимаются в контексте реактивных астроцитов, реагирующих на разную степень воздействия.

Повышение регуляции GFAP , индуцируемое FGF , TGFB и цилиарным нейротрофическим фактором (CNTF), является классическим маркером реактивного глиоза. ^[2]^[13] Регенерация аксонов не происходит в участках с увеличением GFAP и виментина . Парадоксально, но увеличение продукции GFAP также специфично для минимизации размера поражения и снижения риска аутоиммунного энцефаломиелита и инсульта . ^[13]

Транспортеры и каналы

Присутствие транспортеров глутамата в астроцитах связано с уменьшением количества судорог и уменьшением нейродегенерации , тогда как белок щелевых контактов астроцитов Cx43 способствует нейропротекторному эффекту подготовки к гипоксии . Кроме того, AQP4 , водный канал астроцитов, играет решающую роль в цитотоксическом отеке и ухудшении исхода после инсульта . ^[3]

Неврологические патологии

Потеря или нарушение функций, обычно выполняемых астроцитами или реактивными астроцитами в процессе реактивного астроглиоза, может лежать в основе нервной дисфункции и патологии при различных состояниях, включая травму , инсульт , рассеянный склероз и другие. Вот некоторые из примеров: ^[3]

Аутоиммунное разрушение концов астроцитов, которые контактируют с кровеносными сосудами и обволакивают их, связано с воспалением ЦНС и формой рассеянного склероза.
Синдром Расмуссена: разрушение астроцитов аутоантителами вызывает судороги
При болезни Александера доминантная мутация гена, кодирующего GFAP, связанная с усилением функции, связана с макроэнцефалопатией , судорогами , психомоторными нарушениями и преждевременной смертью.
При семейной форме бокового амиотропного склероза ( БАС ) доминантная мутация гена, кодирующего супероксиддисмутазу (СОД), приводит к образованию реактивных астроцитов молекул, токсичных для мотонейронов.

Реактивные астроциты также могут стимулироваться специфическими сигнальными каскадами, вызывая такие вредные эффекты, как: ^[3]^[14]

Обострение воспаления за счет цитокинов продукции
Производство и высвобождение нейротоксических уровней активных форм кислорода.
Высвобождение потенциально эксайтотоксичного глутамата
Потенциальный вклад в судорог генез
Нарушение функции гематоэнцефалического барьера в результате фактора роста эндотелия сосудов. продукции
Цитотоксический отек при травме и инсульте из-за AQP4. гиперактивности
Потенциал хронической цитокиновой активации астроцитов способствует развитию хронической боли.

Реактивные астроциты могут способствовать нейронной токсичности за счет образования цитотоксических молекул, таких как радикалы оксида азота и другие активные формы кислорода . ^[7] которые могут повредить близлежащие нейроны. Реактивные астроциты могут также способствовать вторичной дегенерации после повреждения ЦНС. ^[7]

Новые терапевтические методы

Из-за разрушительных эффектов астроглиоза, которые включают изменение молекулярной экспрессии, высвобождение воспалительных факторов, пролиферацию астроцитов и дисфункцию нейронов, исследователи в настоящее время ищут новые способы лечения астроглиоза и нейродегенеративных заболеваний. Различные исследования показали роль астроцитов в таких заболеваниях, как болезнь Альцгеймера , боковой амиотрофический склероз ( АЛС ), болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона . ^[15] Воспаление, вызванное реактивным астроглиозом, усугубляет многие из этих неврологических заболеваний. ^[16] В текущих исследованиях изучаются возможные преимущества подавления воспаления, вызванного реактивным глиозом, с целью снижения его нейротоксического воздействия.

Нейротрофины в настоящее время исследуются как возможные лекарства для защиты нейронов, поскольку было доказано, что они восстанавливают функцию нейронов. Например, в нескольких исследованиях факторы роста нервов использовались для восстановления некоторой холинергической функции у пациентов с болезнью Альцгеймера . ^[15]

Антиглиозная функция BB14

Одним из конкретных кандидатов на лекарство является BB14, который представляет собой пептид, подобный фактору роста нервов, который действует как TrkA агонист . ^[15] Было показано, что BB14 снижает реактивный астроглиоз после повреждений периферических нервов у крыс, воздействуя на дифференцировку клеток DRG и PC12. ^[15] Хотя необходимы дальнейшие исследования, BB14 обладает потенциалом для лечения различных неврологических заболеваний. Дальнейшие исследования нейротрофинов потенциально могут привести к разработке высокоселективного, мощного и небольшого нейротрофина, который воздействует на реактивный глиоз и облегчает некоторые нейродегенеративные заболевания.

Регуляторная функция TGFB

TGFB представляет собой регуляторную молекулу, участвующую в производстве протеогликанов . Это производство увеличивается в присутствии bFGF или интерлейкина 1 . Антитело против TGFβ потенциально может снижать активацию GFAP после травм ЦНС, способствуя регенерации аксонов. ^[2]

Лечение бромидом этидия

Инъекция бромистого этидия убивает всю глию ЦНС ( олигодендроциты и астроциты ), но не затрагивает аксоны, кровеносные сосуды и макрофаги . ^[2]^[4] Это обеспечивает среду, способствующую регенерации аксонов в течение примерно четырех дней. Через четыре дня глия ЦНС повторно инвазирует область инъекции, и регенерация аксонов, как следствие, подавляется. ^[2] Было показано, что этот метод уменьшает глиальное рубцевание после травмы ЦНС. ^[4]

Металлопротиназная активность

Клетки-предшественники олигодендроцитов и клетки глиомы C6 продуцируют металлопротеиназу , которая, как показано, инактивирует тип ингибирующего протеогликана, секретируемого шванновскими клетками . Следовательно, увеличение металлопротеиназы в среде вокруг аксонов может способствовать регенерации аксонов за счет деградации ингибирующих молекул из-за повышенной протеолитической активности. ^[2]

Ссылки

^ Гордон, Грант Р.Дж.; Маллиган, Шон Дж.; Маквикар, Брайан А. (2007). «Астроцитарный контроль сосудов головного мозга». Глия . 55 (12): 1214–21. CiteSeerX 10.1.1.477.3137 . дои : 10.1002/glia.20543 . ПМИД 17659528 . S2CID 5966765 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Фосетт, Джеймс В.; Ашер, Ричард.А (1999). «Глиальный рубец и восстановление центральной нервной системы». Бюллетень исследований мозга . 49 (6): 377–91. дои : 10.1016/S0361-9230(99)00072-6 . ПМИД 10483914 . S2CID 20878075 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот Софронов, Михаил В. (2009). «Молекулярная диссекция реактивного астроглиоза и образования глиальных рубцов» . Тенденции в нейронауках . 32 (12): 638–47. дои : 10.1016/j.tins.2009.08.002 . ПМЦ 2787735 . ПМИД 19782411 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с МакГроу, Дж.; Хиберт, GW; Стивс, JD (2001). «Модулирующий астроглиоз после нейротравмы» . Журнал нейробиологических исследований . 63 (2): 109–15. doi : 10.1002/1097-4547(20010115)63:2<109::AID-JNR1002>3.0.CO;2-J . ПМИД 11169620 . S2CID 24044609 .
^ Софронов Михаил V (2014). «Астроглиоз» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 7 (2): а020420. doi : 10.1101/cshperspect.a020420 . ПМЦ 4315924 . ПМИД 25380660 .
^ Баррес, Б. (2008). «Тайна и магия глии: взгляд на их роль в здоровье и болезнях» . Нейрон . 60 (3): 430–40. дои : 10.1016/j.neuron.2008.10.013 . ПМИД 18995817 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Софронев, М.В. (2005). «Реактивные астроциты в восстановлении и защите нейронов». Нейробиолог . 11 (5): 400–7. дои : 10.1177/1073858405278321 . ПМИД 16151042 . S2CID 3131398 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Буш, Т; Пуваначандра, Н.; Хорнер, К; Полито, А; Остенфельд, Т; Свендсен, К; Муке, Л; Джонсон, М; Софронев, М (1999). «Лейкоцитарная инфильтрация, дегенерация нейронов и рост нейритов после удаления образующих рубцы реактивных астроцитов у взрослых трансгенных мышей» . Нейрон . 23 (2): 297–308. дои : 10.1016/S0896-6273(00)80781-3 . ПМИД 10399936 .
^ Задор, Жолт; Стивер, Ширли; Ван, Винсент; Мэнли, Джеффри Т. (2009). «Роль аквапорина-4 при отеке мозга и инсульте». В Бейтце, Эрик (ред.). Аквапорины . Справочник по экспериментальной фармакологии. Том. 190. стр. 159–70. дои : 10.1007/978-3-540-79885-9_7 . ISBN 978-3-540-79884-2 . ПМК 3516842 . ПМИД 19096776 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Эддлстон, М.; Муке, Л. (1993). «Молекулярный профиль реактивных астроцитов - значение их роли в неврологических заболеваниях» . Нейронаука . 54 (1): 15–36. дои : 10.1016/0306-4522(93)90380-X . ПМК 7130906 . ПМИД 8515840 .
^ Фарина, Синтия; Алоизи, Франческа; Мейнл, Эдгар (2007). «Астроциты являются активными участниками врожденного церебрального иммунитета». Тенденции в иммунологии . 28 (3): 138–45. дои : 10.1016/j.it.2007.01.005 . ПМИД 17276138 .
^ Джон, Гарет Р.; Ли, Сонхи С.; Сун, Сяньюань; Ривьеччо, Марк; Броснан, Селия Ф. (2005). «Регуляторы IL-1 в астроцитах: значение для травм и восстановления». Глия . 49 (2): 161–76. дои : 10.1002/glia.20109 . ПМИД 15472994 . S2CID 25384370 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Пекни, Милош; Нильссон, Майкл (2005). «Активация астроцитов и реактивный глиоз». Глия . 50 (4): 427–34. дои : 10.1002/glia.20207 . ПМИД 15846805 . S2CID 9161547 .
^ Миллиган, Эрин Д.; Уоткинс, Линда Р. (2009). «Патологическая и защитная роль глии при хронической боли» . Обзоры природы Неврология . 10 (1): 23–36. дои : 10.1038/nrn2533 . ПМЦ 2752436 . ПМИД 19096368 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Коланджело, Анна Мария; Кирилл, Джон; Лавитрано, Мария Луиза; Альбергина, Лилия; Папа, Мишель (2012). «Нацеливание на реактивный астроглиоз с помощью новых биотехнологических стратегий». Достижения биотехнологии . 30 (1): 261–71. doi : 10.1016/j.biotechadv.2011.06.016 . ПМИД 21763415 .
^ Мрак, Роберт Э.; Гриффин, В. Сью Т. (2005). «Глия и их цитокины при прогрессировании нейродегенерации». Нейробиология старения . 26 (3): 349–54. doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2004.05.010 . ПМИД 15639313 . S2CID 33152515 .

[gordon-1] Гордон, Грант Р.Дж.; Маллиган, Шон Дж.; Маквикар, Брайан А. (2007). «Астроцитарный контроль сосудов головного мозга». Глия . 55 (12): 1214–21. CiteSeerX 10.1.1.477.3137 . дои : 10.1002/glia.20543 . ПМИД 17659528 . S2CID 5966765 .

[fawcett-2] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Фосетт, Джеймс В.; Ашер, Ричард.А (1999). «Глиальный рубец и восстановление центральной нервной системы». Бюллетень исследований мозга . 49 (6): 377–91. дои : 10.1016/S0361-9230(99)00072-6 . ПМИД 10483914 . S2CID 20878075 .

[sofroniew-3] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот Софронов, Михаил В. (2009). «Молекулярная диссекция реактивного астроглиоза и образования глиальных рубцов» . Тенденции в нейронауках . 32 (12): 638–47. дои : 10.1016/j.tins.2009.08.002 . ПМЦ 2787735 . ПМИД 19782411 .

[mcgraw_real-4] Перейти обратно: ^а ^б ^с МакГроу, Дж.; Хиберт, GW; Стивс, JD (2001). «Модулирующий астроглиоз после нейротравмы» . Журнал нейробиологических исследований . 63 (2): 109–15. doi : 10.1002/1097-4547(20010115)63:2<109::AID-JNR1002>3.0.CO;2-J . ПМИД 11169620 . S2CID 24044609 .

[5] Софронов Михаил V (2014). «Астроглиоз» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 7 (2): а020420. doi : 10.1101/cshperspect.a020420 . ПМЦ 4315924 . ПМИД 25380660 .

[barres-6] Баррес, Б. (2008). «Тайна и магия глии: взгляд на их роль в здоровье и болезнях» . Нейрон . 60 (3): 430–40. дои : 10.1016/j.neuron.2008.10.013 . ПМИД 18995817 .

[Sofroniew_2-7] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Софронев, М.В. (2005). «Реактивные астроциты в восстановлении и защите нейронов». Нейробиолог . 11 (5): 400–7. дои : 10.1177/1073858405278321 . ПМИД 16151042 . S2CID 3131398 .

[Bush-8] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Буш, Т; Пуваначандра, Н.; Хорнер, К; Полито, А; Остенфельд, Т; Свендсен, К; Муке, Л; Джонсон, М; Софронев, М (1999). «Лейкоцитарная инфильтрация, дегенерация нейронов и рост нейритов после удаления образующих рубцы реактивных астроцитов у взрослых трансгенных мышей» . Нейрон . 23 (2): 297–308. дои : 10.1016/S0896-6273(00)80781-3 . ПМИД 10399936 .

[zador-9] Задор, Жолт; Стивер, Ширли; Ван, Винсент; Мэнли, Джеффри Т. (2009). «Роль аквапорина-4 при отеке мозга и инсульте». В Бейтце, Эрик (ред.). Аквапорины . Справочник по экспериментальной фармакологии. Том. 190. стр. 159–70. дои : 10.1007/978-3-540-79885-9_7 . ISBN 978-3-540-79884-2 . ПМК 3516842 . ПМИД 19096776 .

[eddelston-10] Перейти обратно: ^а ^б ^с Эддлстон, М.; Муке, Л. (1993). «Молекулярный профиль реактивных астроцитов - значение их роли в неврологических заболеваниях» . Нейронаука . 54 (1): 15–36. дои : 10.1016/0306-4522(93)90380-X . ПМК 7130906 . ПМИД 8515840 .

[farina-11] Фарина, Синтия; Алоизи, Франческа; Мейнл, Эдгар (2007). «Астроциты являются активными участниками врожденного церебрального иммунитета». Тенденции в иммунологии . 28 (3): 138–45. дои : 10.1016/j.it.2007.01.005 . ПМИД 17276138 .

[john-12] Джон, Гарет Р.; Ли, Сонхи С.; Сун, Сяньюань; Ривьеччо, Марк; Броснан, Селия Ф. (2005). «Регуляторы IL-1 в астроцитах: значение для травм и восстановления». Глия . 49 (2): 161–76. дои : 10.1002/glia.20109 . ПМИД 15472994 . S2CID 25384370 .

[pekny-13] Перейти обратно: ^а ^б Пекни, Милош; Нильссон, Майкл (2005). «Активация астроцитов и реактивный глиоз». Глия . 50 (4): 427–34. дои : 10.1002/glia.20207 . ПМИД 15846805 . S2CID 9161547 .

[milligan-14] Миллиган, Эрин Д.; Уоткинс, Линда Р. (2009). «Патологическая и защитная роль глии при хронической боли» . Обзоры природы Неврология . 10 (1): 23–36. дои : 10.1038/nrn2533 . ПМЦ 2752436 . ПМИД 19096368 .

[colangelo-15] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Коланджело, Анна Мария; Кирилл, Джон; Лавитрано, Мария Луиза; Альбергина, Лилия; Папа, Мишель (2012). «Нацеливание на реактивный астроглиоз с помощью новых биотехнологических стратегий». Достижения биотехнологии . 30 (1): 261–71. doi : 10.1016/j.biotechadv.2011.06.016 . ПМИД 21763415 .

[Mrak-16] Мрак, Роберт Э.; Гриффин, В. Сью Т. (2005). «Глия и их цитокины при прогрессировании нейродегенерации». Нейробиология старения . 26 (3): 349–54. doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2004.05.010 . ПМИД 15639313 . S2CID 33152515 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]