GJA1
| GJA1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | GJA1 , AVSD3, CMDR, CX43, EKVP, GJAL, HLHS1, HSS, ODDD, PPKCA, белок щелевых соединений альфа 1, EKVP3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 121014 ; МГИ : 95713 ; Гомологен : 136 ; Генные карты : GJA1 ; ОМА : GJA1 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Коннексин43 | |||
|---|---|---|---|
 карбоксильный концевой домен коннексина 43 | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | Коннексин43 | ||
| Пфам | PF03508 | ||
| ИнтерПро | ИПР013124 | ||
| TCDB | 1.А.24 | ||
| |||
Белок щелевого соединения альфа-1 ( GJA1 ), также известный как коннексин 43 ( Cx43 ), представляет собой белок , который у людей кодируется GJA1 геном на хромосоме 6. [5] [6] [7] Как коннексин , GJA1 является компонентом щелевых соединений , которые обеспечивают межклеточную связь через щелевые соединения (GJIC) между клетками для регулирования клеток гибели , пролиферации и дифференцировки . [8] В результате своей функции GJA1 участвует во многих биологических процессах, включая сокращение мышц , эмбриональное развитие, воспаление и сперматогенез , а также в заболеваниях , включая окулоденто-пальцевую дисплазию (ODDD), пороки развития сердца и рак . [7] [9] [10]
Структура
[ редактировать ]43,0 кДа, GJA1 представляет собой белок массой состоящий из 382 аминокислот . [11] GJA1 содержит длинный С-концевой хвост, N-концевой домен и несколько трансмембранных доменов. Белок проходит через фосфолипидный бислой четыре раза, оставляя его С- и N-концы открытыми для цитоплазмы . [12] С-концевой хвост состоит из 50 аминокислот и включает сайты посттрансляционной модификации , а также сайты связывания факторов транскрипции , элементов цитоскелета и других белков. [12] [13] В результате С-концевой хвост играет центральную роль в таких функциях, как регулирование рН-ворот и сборка каналов. Примечательно, что участок ДНК гена GJA1 , кодирующий этот хвост, высококонсервативен, что указывает на то, что он либо устойчив к мутациям, либо становится летальным при мутации. Между тем, N-концевой домен участвует в закрытии канала и олигомеризации и, таким образом, может контролировать переключение между открытым и закрытым состояниями канала. Трансмембранные домены образуют канал щелевого соединения, а внеклеточные петли способствуют правильному стыковке каналов. Более того, две внеклеточные петли образуют дисульфидные связи, которые взаимодействуют с двумя гексамерами, образуя полный канал щелевого соединения. [12]
Внутренний сайт входа в рибосому коннексина -43 представляет собой элемент РНК, в 5'-UTR мРНК присутствующий GJA1. Этот внутренний сайт входа в рибосому (IRES) обеспечивает независимую от кэпа трансляцию во время таких условий, как тепловой шок и стресс. [14]
| Внутренний сайт входа в рибосому коннексина-43 (IRES) | |
|---|---|
 Предсказанная вторичная структура и сохранение последовательности IRES_Cx43 | |
| Идентификаторы | |
| Символ | IRES_Cx43 |
| Рфам | RF00487 |
| Другие данные | |
| РНК Тип | Цис-рег ; ИРЭС |
| Домен(ы) | Эукариоты |
| ИДТИ | GO:0043022 |
| ТАК | ТАК: 0000243 |
| PDB Структуры | ПДБе |
Функция
[ редактировать ]
Будучи членом семейства коннексинов , GJA1 является компонентом щелевых соединений , которые представляют собой межклеточные каналы, которые соединяют соседние клетки, обеспечивая обмен молекулами с низкой молекулярной массой, такими как небольшие ионы и вторичные мессенджеры , для поддержания гомеостаза . [7] [12] [15]
GJA1 является наиболее широко экспрессируемым коннексином и обнаруживается в большинстве типов клеток. [7] [9] [12] Это основной белок в щелевых соединениях сердца , который, как предполагается, играет решающую роль в синхронизированном сокращении сердца. [7] Несмотря на свою ключевую роль в сердце и других жизненно важных органах, GJA1 имеет короткий период полураспада (всего два-четыре часа), что указывает на то, что белок ежедневно подвергается обороту в сердце и может быть в большом количестве или компенсироваться другими коннексинами. [12] GJA1 также в значительной степени участвует в эмбриональном развитии. [7] [8] Например, было обнаружено, что трансформирующий фактор роста-бета 1 (TGF-β1) индуцирует экспрессию GJA1 через Smad и ERK1 /2 сигнальные пути , что приводит к дифференцировке клеток трофобласта в плаценту . [8]
Более того, GJA1 экспрессируется во многих иммунных клетках , таких как эозинофилы и Т-клетки , где его функция щелевого соединения способствует созреванию и активации этих клеток и, как следствие, перекрестной коммуникации, необходимой для возникновения воспалительной реакции. [10] Также было показано, что матки макрофаги напрямую физически соединяются с миоцитами матки через GJA1, передавая Ca²⁺ , что способствует сокращению и возбуждению мышц матки во время начала родов у человека . [16]
Кроме того, GJA1 можно обнаружить в клетках Лейдига и семенных канальцах между клетками Сертоли и сперматогониями или первичными сперматоцитами , где он играет ключевую роль в сперматогенезе и развитии семенников посредством контроля белков плотного соединения в гематотестикулярном барьере .
Хотя GJA1 является канальным белком, он также может выполнять канально-независимые функции. В цитоплазме белок регулирует сеть микротрубочек и, как следствие, миграцию и полярность клеток . [9] [13] Эта функция наблюдалась в развитии мозга и сердца, а также при заживлении ран в эндотелиальных клетках. [13] Также было обнаружено, что GJA1 локализуется в митохондриях, где он способствует выживанию клеток за счет подавления внутреннего пути апоптоза в условиях окислительного стресса. [15]
Клиническое значение
[ редактировать ]Мутации в этом гене связаны с ODDD ; краниометафизарная дисплазия ; синдром внезапной детской смерти , связанный с сердечной аритмией ; синдром Халлермана-Штрайффа ; и пороки развития сердца, такие как висцеро-предсердная гетеротаксия . [7] [9] [12] [17] Также было зарегистрировано несколько случаев потери слуха и кожных заболеваний, не связанных с ODDD. [12] В конечном счете, GJA1 имеет низкую толерантность к отклонениям от своей исходной последовательности, при этом мутации приводят к потере или усилению функции канала, что приводит к фенотипам заболеваний. [12] Однако парадоксально, что у пациентов с множеством соматических мутаций в GJA1 чаще всего не наблюдаются сердечные аритмии , хотя коннексин-43 является наиболее распространенным белком, образующим поры щелевых соединений в кардиомиоцитах и необходимым для нормального распространения потенциала действия . [18]
Примечательно, что экспрессия GJA1 связана с широким спектром видов рака, включая карциному носоглотки , менингиому , гемангиоперицитому , рак толстой кишки , опухоль печени , рак рак пищевода , молочной железы , мезотелиому , глиобластому , рак легких , опухоли надпочечников , почечно-клеточный рак , карциному шейки матки. , карцинома яичников , карцинома эндометрия , рак простаты , рак щитовидной железы и рак яичек . [9] Считалось, что его роль в контроле подвижности и полярности клеток способствует развитию рака и метастазированию , хотя также может быть задействована его роль в качестве белка щелевого соединения. [9] [15] Более того, цитопротекторные эффекты этого белка могут способствовать выживанию опухолевых клеток при лучевой терапии, в то время как подавление его гена увеличивает радиочувствительность. В результате GJA1 может служить мишенью для улучшения успеха радиотерапевтического лечения рака. [15] В качестве биомаркера GJA1 также можно использовать для скрининга молодых мужчин на риск рака яичек. [9]
Гормон щитовидной железы трийодтиронин (Т3) подавляет экспрессию GJA1. Предполагается, что это ключевой механизм снижения скорости проводимости в ткани миокарда при тиреотоксикозе , что способствует развитию сердечной аритмии . [19]
В настоящее время только ротигаптид , антиаритмический препарат на основе пептидов, и его производные , такие как данегаптид, прошли клинические испытания для лечения сердечных патологий путем усиления экспрессии GJA1. Альтернативно, лекарства могут быть нацелены на комплементарные коннексины, такие как Cx40 , которые действуют аналогично GJA1. Тем не менее, оба подхода по-прежнему требуют системы, нацеленной на больную ткань, чтобы избежать возникновения аномалий развития в других местах. [12] Таким образом, более эффективный подход заключается в создании микроРНК с помощью антисмысловых олигонуклеотидов, трансфекции или инфекции для нокдауна только мутантной мРНК GJA1, что позволяет экспрессировать GJA1 дикого типа и сохранять нормальный фенотип . [9] [12]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что белок щелевого соединения альфа 1 взаимодействует с:
- Сх37 , [12]
- Сх40 , [12]
- Сх45 , [12]
- MAPK7 , [20]
- Кавеолин 1 , [21]
- Белок плотного соединения 1 [22]
- ЦСНК1Д , [23] и
- ПТПму ( ПТПРМ ). [24]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000152661 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000050953 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Бояджиев С.А., Джабс Э.В., ЛаБуда М., Джамал Дж.Э., Торбергсен Т., Птачек Л.Дж., Роджерс Р.К., Нюберг-Хансен Р., Опьордсмоен С., Зеллер CB, Стайн О.К., Сталкер Х.Дж., Зори RT, Шапиро Р.Э. (май 1999 г.). «Анализ сцепления сужает критическую область глазоденто-цифровой дисплазии до хромосомы 6q22-q23». Геномика . 58 (1): 34–40. дои : 10.1006/geno.1999.5814 . ПМИД 10331943 .
- ^ Фишман Г.И., Эдди Р.Л., Шоу ТБ, Розенталь Л., Лейнванд Л.А. (май 1991 г.). «Семейство белков щелевых соединений генов коннексина человека: разные хромосомные местоположения, но схожие структуры». Геномика . 10 (1): 250–256. дои : 10.1016/0888-7543(91)90507-Б . ПМИД 1646158 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г «Ген Энтрез: белок щелевого соединения GJA1, альфа 1, 43 кДа» .
- ^ Jump up to: а б с Ченг Дж.К., Чанг Х.М., Фанг Л., Сунь Ю.П., Люн ПК (июль 2015 г.). «TGF-β1 усиливает экспрессию коннексина43: потенциальный механизм дифференцировки клеток трофобласта человека». Журнал клеточной физиологии . 230 (7): 1558–1566. дои : 10.1002/jcp.24902 . ПМИД 25560303 . S2CID 28968035 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час Шевалье Д., Каретт Д., Сегретен Д., Жилерон Дж., Пуэнтис Дж. (апрель 2013 г.). «Коннексин 43 — компонент контрольной точки клеточной пролиферации, участвующий в широком спектре заболеваний яичек человека» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 70 (7): 1207–1220. дои : 10.1007/s00018-012-1121-3 . ПМЦ 11113700 . ПМИД 22918484 . S2CID 11855947 .
- ^ Jump up to: а б Влиагофтис Х., Эбелинг С., Иларраза Р., Махмуди-Азер С., Абель М., Адамко Д., Бефус А.Д., Мокбель Р. (2014). «Экспрессия коннексина 43 на эозинофилах периферической крови: роль щелевых соединений в трансэндотелиальной миграции» . БиоМед Исследования Интернэшнл . 2014 : 803257. doi : 10.1155/2014/803257 . ПМК 4109672 . ПМИД 25110696 .
- ^ «Белковая последовательность человеческого GJA1 (Uniprot ID: P17302)» . База знаний Атласа органических белков сердца (COPaKB) . Архивировано из оригинала 5 октября 2015 года . Проверено 18 сентября 2015 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н Лэрд Д.В. (апрель 2014 г.). «Синдромные и несиндромальные мутации Cx43, связанные с заболеванием» . Письма ФЭБС . 588 (8): 1339–1348. дои : 10.1016/j.febslet.2013.12.022 . ПМИД 24434540 . S2CID 20651016 .
- ^ Jump up to: а б с Камерич П., Погода К., Пол У. (август 2012 г.). «Независимое от канала влияние коннексина 43 на миграцию клеток» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Биомембраны . 1818 (8): 1993–2001. дои : 10.1016/j.bbamem.2011.11.016 . ПМИД 22155212 .
- ^ Скьяви А., Хаддер А., Вернер Р. (декабрь 1999 г.). «МРНК коннексина43 содержит функциональный внутренний сайт входа в рибосому» . Письма ФЭБС . 464 (3): 118–122. дои : 10.1016/S0014-5793(99)01699-3 . ПМИД 10618489 . S2CID 26020820 .
- ^ Jump up to: а б с д Гош С., Кумар А., Чандна С. (июль 2015 г.). «Снижение уровня регуляции коннексина-43 в опухолевых клетках, обогащенных фазой G2/M, вызывает обширную гиперрадиочувствительность (HRS) к низким дозам, связанную с митохондриальными апоптотическими событиями». Письма о раке . 363 (1): 46–59. дои : 10.1016/j.canlet.2015.03.046 . ПМИД 25843295 .
- ^ Борос-Рауш А., Шинлова О. и Лай С.Дж. (2021). «Ингибитор хемокинов широкого спектра действия блокирует индуцированные воспалением перекрестные помехи миоцитов и макрофагов миометрия и сокращение миометрия». Клетки . 11 (1): 128. doi: 10.3390/cells11010128 PMID 35011690
- ^ Пиццути А, Флекс Э, Мингарелли Р, Сальпьетро С, Зеланте Л, Даллапиккола Б (март 2004 г.). «Гомозиготная мутация гена GJA1 вызывает фенотип спектра Халлермана-Штрайффа/ODDD» . Человеческая мутация . 23 (3): 286. doi : 10.1002/humu.9220 . ПМИД 14974090 . S2CID 13345970 .
- ^ Дельмар М., Макита Н. (май 2012 г.). «Сердечные коннексины, мутации и аритмии». Современное мнение в кардиологии . 27 (3): 236–241. дои : 10.1097/HCO.0b013e328352220e . ПМИД 22382502 . S2CID 205620477 .
- ^ Мюллер П., Леов М.К., Дитрих Дж.В. (2022). «Незначительные нарушения гомеостаза щитовидной железы и основные сердечно-сосудистые конечные точки. Физиологические механизмы и клинические данные» . Границы сердечно-сосудистой медицины . 9 : 942971. дои : 10.3389/fcvm.2022.942971 . ПМЦ 9420854 . ПМИД 36046184 .
- ^ Кэмерон С.Дж., Малик С., Акаике М., Лернер-Мармарош Н., Ян С., Ли Дж.Д., Абэ Дж., Ян Дж. (май 2003 г.). «Регуляция связи между щелевыми соединениями коннексина 43, индуцированной эпидермальным фактором роста, посредством большой митоген-активируемой протеинкиназы 1/ERK5, но не активации киназы ERK1/2» . Журнал биологической химии . 278 (20): 18682–18688. дои : 10.1074/jbc.M213283200 . ПМИД 12637502 .
- ^ Шуберт А.Л., Шуберт В., Спрей, округ Колумбия, Лисанти, член парламента (май 2002 г.). «Члены семейства коннексинов нацелены на домены липидных рафтов и взаимодействуют с кавеолином-1». Биохимия . 41 (18): 5754–5764. дои : 10.1021/bi0121656 . ПМИД 11980479 .
- ^ Гипманс Б.Н., Муленаар WH (1998). «Белок щелевого соединения коннексин43 взаимодействует со вторым доменом PDZ белка zona occludens-1» . Современная биология . 8 (16): 931–934. Бибкод : 1998CBio....8..931G . дои : 10.1016/S0960-9822(07)00375-2 . ПМИД 9707407 . S2CID 6434044 .
- ^ Купер CD, Лампе PD (ноябрь 2002 г.). «Казеинкиназа 1 регулирует сборку щелевых соединений коннексина-43» . Журнал биологической химии . 277 (47): 44962–44968. дои : 10.1074/jbc.M209427200 . ПМИД 12270943 .
- ^ Гипманс Б.Н., Фейкен Э., Геббинк М.Ф., Муленаар В.Х. (2003). «Ассоциация коннексина43 с рецепторным белком тирозинфосфатазой» . Клеточная связь и адгезия . 10 (4–6): 201–205. дои : 10.1080/cac.10.4-6.201.205 . ПМИД 14681016 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Харрис А.Л., Локк Д. (2009). Коннексины, Руководство . Нью-Йорк: Спрингер. п. 574. ИСБН 978-1-934115-46-6 .
- Саффиц Дж. Э., Лэнг Дж. Г., Ямада К. А. (апрель 2000 г.). «Экспрессия и оборот коннексина: последствия для сердечной возбудимости» . Исследование кровообращения . 86 (7): 723–728. дои : 10.1161/01.res.86.7.723 . ПМИД 10764404 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]галерея PDB |
|---|
