KCNE4
| KCNE4 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | KCNE4 , MIRP3, регуляторная субъединица 4 подсемейства E потенциалзависимых калиевых каналов | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 607775 ; МГИ : 1891125 ; Гомологен : 10959 ; Генные карты : KCNE4 ; OMA : KCNE4 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Член 4 подсемейства Е потенциалзависимых калиевых каналов , первоначально названный MinK-родственным пептидом 3 или MiRP3, когда он был открыт, представляет собой белок , который у людей кодируется KCNE4 геном . [5] [6]
Функция
[ редактировать ]Потенциал-управляемые калиевые каналы (Kv ) представляют собой наиболее сложный класс потенциал-управляемых ионных каналов как с функциональной, так и со структурной точки зрения. Их разнообразные функции включают регулирование высвобождения нейромедиаторов , частоты сердечных сокращений, секреции инсулина, возбудимости нейронов, транспорта эпителиальных электролитов, сокращения гладких мышц и объема клеток. Ген KCNE4 кодирует KCNE4 (первоначально названный MinK-родственным пептидом 3 или MiRP3), членом семейства KCNE вспомогательных или β-субъединиц потенциалзависимых калиевых (Kv ) каналов. [7]
KCNE4 наиболее известен тем, что модулирует KCNQ1 субъединицу Kv α , но он также регулирует субъединицы KCNQ4 , K v 1.x, K v 2.1, K v 4.x и BK α в экспериментах по гетерологичной совместной экспрессии и/или in vivo . KCNE4 часто, но не всегда, действует как ингибирующая субъединица, подавляя функцию калиевых каналов, но это варьируется в зависимости от подтипа канала.
KCNE4 сильно ингибирует калиевый канал KCNQ1, который, как известно, играет важную роль в реполяризации кардиомиоцитов человека, а также во многих типах эпителиальных клеток. [8] Для ингибирования KCNQ1 KCNE4 требуется кальмодулин, который связывается как с KCNQ1, так и с KCNE4. [9] KCNE4 также может ингибировать комплексы, образованные KCNQ1 и KCNE1. [10] KCNE4 не оказывает известного влияния на каналы KCNQ2 , KCNQ3 или KCNQ5 , но увеличивает активность KCNQ4 в клетках HEK , брыжеечной артерии. [11] и ооциты Xenopus laevis . [12]
KCNE4 сильно ингибирует каналы K v 1.1 и K v 1.3 при совместной экспрессии в клетках HEK и в ооцитах Xenopus laevis , оставляя при этом K v 1.2 и K v 1.4 незатронутыми. токи [13] KCNE4 увеличивает токовую и поверхностную экспрессию K v 1,5 в два раза в клетках CHO (но не оказывает эффекта на ооцитах Xenopus). Делеция Kcne4 у мышей приводила к нарушению токов, связанных с K v 1,5, в миоцитах желудочков. [14]
KCNE4 ингибировал токи K v 2.1 на 90%, но практически не влиял на токи, генерируемые гетеромерами K v 2.1 с регуляторной α-субъединицей K v 6.4. [15]
KCNE4 замедляет активацию и инактивацию каналов K v 4.2 и вызывает выброс после восстановления после инактивации. Совместная экспрессия с KChIP2 приводит к промежуточной кинетике гейтирования в комплексах с K v 4.2 и KCNE4. [16] Делеция Kcne4 у мышей нарушала Ito желудочкового миоцита, ток, генерируемый, по крайней мере частично, K v 4.2. [14]
Хотя мышиный KCNE4, как сообщается, не оказывал влияния на K v 4.3 при совместной экспрессии в ооцитах, [13] Было обнаружено, что человеческий KCNE4 ускоряет инактивацию и восстановление после инактивации комплексов K v 4.3-KChIP2. [17]
Также было обнаружено, что KCNE4 регулирует Ca2+-активируемый калиевый канал с большой проводимостью, BK. KCNE4 ингибирует активность BK путем положительного сдвига зависимости активации BK от напряжения и ускорения деградации белка BK. [18]
Структура
[ редактировать ]KCNE4 представляет собой мембранный белок типа 1, трансмембранный сегмент которого, по прогнозам, является альфа-спиральным . Ни в одном исследовании пока не сообщалось о количестве субъединиц KCNE4 в комплексе функциональных каналов; вероятно, это будет либо 2, либо 4. В большинстве исследований функции KCNE4, взаимоотношений структура-функция и эффектов патологических вариантов последовательностей генов в KCNE4 использовалась широко известная версия белка из 170 остатков, кодируемого экзоном 2 человеческого KCNE4. ген. Однако в 2016 году была обнаружена более длинная форма белка KCNE4, названная KCNE4L. Было обнаружено, что дополнительная N-концевая часть из 51 остатка, кодируемая экзоном 1 человеческого гена KCNE4, также экспрессируется во многих тканях человека, расширяя человеческий белок до 221 остатка, что на сегодняшний день является самой длинной из субъединиц KCNE. Человеческий KCNE4L демонстрирует некоторые функциональные отличия от более короткой формы из 170 остатков, которая теперь также называется KCNE4S. Предполагается, что KCNE4L также будет экспрессироваться у других млекопитающих, рептилий, амфибий и рыб, хотя Домовая мышь ( Mus musculus ), по-видимому, экспрессирует только KCNE4S, поскольку стартовый сайт KCNE4L отсутствует в геноме домашней мыши. [19]
Распределение тканей
[ редактировать ]Транскрипты KCNE4L человека наиболее высоко экспрессируются в матке, а затем наиболее высоко экспрессируются в предсердиях, надпочечниках, лимфатических узлах, гипофизе, селезенке и мочеточнике. Транскрипт KCNE4L также обнаруживается в шейке матки, толстой кишке, зрительном нерве, яичниках, яйцеводах, поджелудочной железе, коже, сетчатке, спинном мозге, желудке, тимусе и влагалище. [19]
В сердце крысы белок KCNE4 локализуется совместно с Kv4.2, каналом, который KCNE4 также функционально регулирует. [20] В сердце мыши KCNE4 преимущественно экспрессируется в желудочках, а не в предсердиях, причем у молодых взрослых самцов гораздо больше, чем у молодых взрослых самок. Это связано с тем, что экспрессия сердечного KCNE4 положительно регулируется дигидротестостероном. [14] В брыжеечной артерии крысы KCNE4 усиливает активность канала KCNQ4, регулируя артериальный тонус. [21]
Клиническое значение
[ редактировать ]Сообщалось, что единственный полиморфизм во внутриклеточном N-концевом домене KCNE4, E145D, влияет на предрасположенность к относительно распространенной хронической сердечной аритмии , фибрилляции предсердий , в китайской популяции. [22] и нарушать способность KCNE4 ингибировать KCNQ1. [23] Если KCNE4 ингибирует KCNQ1 в предсердиях, вполне возможно, что устранение этого ингибирования может сократить эффективный рефрактерный период предсердий, что может предрасполагать к фибрилляции предсердий, но этот механизм еще не подтвержден данными in vivo .
См. также
[ редактировать ]Примечания
[ редактировать ] | Версия этой статьи 2016 года была обновлена внешним экспертом в рамках модели двойной публикации. Соответствующая академическая рецензируемая статья была опубликована в журнале Gene и может цитироваться как: Джеффри Эбботт (30 июля 2016 г.). «KCNE4 и KCNE5: регуляция каналов K (+) и сердечный аритмогенез» . Джин . Серия обзоров Gene Wiki. 593 (2): 249–260. дои : 10.1016/J.GENE.2016.07.069 . ISSN 0378-1119 . ПМК 5166581 . ПМИД 27484720 . Викиданные Q38916407 . |
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000152049 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000047330 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Эбботт Г.В., Сести Ф., Сплавски И., Бак М.Е., Леманн М.Х., Тимоти К.В., Китинг М.Т., Гольдштейн С.А. (апрель 1999 г.). «MiRP1 образует калиевые каналы IKr с HERG и связан с сердечной аритмией» . Клетка . 97 (2): 175–87. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80728-X . ПМИД 10219239 . S2CID 8507168 .
- ^ «Ген Энтрез: калиевый потенциалзависимый канал KCNE4, семейство, связанное с Isk, член 4» .
- ^ Эбботт Г.В., Сести Ф., Сплавски И., Бак М.Е., Леманн М.Х., Тимоти К.В., Китинг М.Т., Гольдштейн С.А. (апрель 1999 г.). «MiRP1 образует калиевые каналы IKr с HERG и связан с сердечной аритмией» . Клетка . 97 (2): 175–87. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80728-X . ПМИД 10219239 . S2CID 8507168 .
- ^ Груннет М., Йесперсен Т., Расмуссен Х.Б., Люнгстрем Т., Йоргенсен Н.К., Олесен С.П., Клерке Д.А. (июль 2002 г.). «KCNE4 является ингибирующей субъединицей канала KCNQ1» . Журнал физиологии . 542 (Часть 1): 119–30. дои : 10.1113/jphysicalol.2002.017301 . ПМК 2290389 . ПМИД 12096056 .
- ^ Чампа Э.Дж., Уэлч Р.К., Ванойе К.Г., Джордж А.Л. (февраль 2011 г.). «Юкстамембранная область KCNE4 необходима для взаимодействия с кальмодулином и для функционального подавления KCNQ1» . Журнал биологической химии . 286 (6): 4141–9. дои : 10.1074/jbc.M110.158865 . ПМК 3039368 . ПМИД 21118809 .
- ^ Лундквист А.Л., Мандерфилд Л.Дж., Ваной К.Г., Роджерс К.С., Донахью Б.С., Чанг П.А., Дринкуотер Д.С., Мюррей К.Т., Джордж А.Л. (февраль 2005 г.). «Экспрессия нескольких генов KCNE в сердце человека может обеспечить вариабельную модуляцию I (Ks)». Журнал молекулярной и клеточной кардиологии . 38 (2): 277–87. дои : 10.1016/j.yjmcc.2004.11.012 . ПМИД 15698834 .
- ^ Джеппс Т.А., Карр Дж., Лундегаард П.Р., Олесен С.П., Гринвуд И.А. (декабрь 2015 г.). «Фундаментальная роль вспомогательной субъединицы KCNE4 в K v регуляции артериального тонуса 7.4» . Журнал физиологии . 593 (24): 5325–40. дои : 10.1113/JP271286 . ПМК 4704525 . ПМИД 26503181 .
- ^ Штруц-Зибом Н., Сибом Г., Федоренко О., Балтаев Р., Энгель Дж., Книрш М., Ланг Ф. (15 августа 2006 г.). «Функциональная совместная сборка KCNQ4 с бета-субъединицами KCNE в ооцитах Xenopus» . Клеточная физиология и биохимия . 18 (1–3): 57–66. дои : 10.1159/000095158 . ПМИД 16914890 .
- ^ Jump up to: а б Груннет М., Расмуссен Х.Б., Хэй-Шмидт А., Розеншерн М., Клерке Д.А., Олесен С.П., Йесперсен Т. (сентябрь 2003 г.). «KCNE4 является ингибирующей субъединицей калиевых каналов K v 1.1 и K v 1.3» . Биофизический журнал . 85 (3): 1525–37. Бибкод : 2003BpJ....85.1525G . дои : 10.1016/S0006-3495(03)74585-8 . ПМЦ 1303329 . ПМИД 12944270 .
- ^ Jump up to: а б с Крамп С.М., Ху З., Кант Р., Леви Д.И., Гольдштейн С.А., Эбботт Г.В. (январь 2016 г.). «Делеция Kcne4 в зависимости от пола и возраста ухудшает реполяризацию сердца у мышей» . Журнал ФАСЭБ . 30 (1): 360–9. дои : 10.1096/fj.15-278754 . ПМЦ 4684512 . ПМИД 26399785 .
- ^ Дэвид Дж.П., Стас Дж.И., Шмитт Н., Бокштейнс Э. (5 августа 2015 г.). «Вспомогательные субъединицы KCNE модулируют как гомотетрамерные каналы K v 2.1, так и гетеротетрамерные K v 2.1/K v 6.4» . Научные отчеты . 5 : 12813. Бибкод : 2015NatSR...512813D . дои : 10.1038/srep12813 . ПМЦ 4525287 . ПМИД 26242757 .
- ^ Леви Д.И., Цепаитис Э., Вандерлинг С., Тот П.Т., Арчер С.Л., Гольдштейн С.А. (июль 2010 г.). «Мембранный белок MiRP3 регулирует каналы K v 4.2 KChIP-зависимым образом» . Журнал физиологии . 588 (Часть 14): 2657–68. дои : 10.1113/jphysicalol.2010.191395 . ПМК 2916995 . ПМИД 20498229 .
- ^ Радике С., Котелла Д., Граф Э.М., Бансе У., Йост Н., Варро А., Ценг Г.Н., Рэйвенс У., Веттвер Э. (сентябрь 2006 г.). «Функциональная модуляция переходного внешнего тока Ito бета-субъединицами KCNE и региональное распределение в исправных и отказавших сердцах человека» . Сердечно-сосудистые исследования . 71 (4): 695–703. doi : 10.1016/j.cardiores.2006.06.017 . ПМИД 16876774 .
- ^ Леви Д.И., Вандерлинг С., Бимесдерфер Д., Гольдштейн С.А. (август 2008 г.). «MiRP3 действует как дополнительная субъединица с калиевым каналом BK» . Американский журнал физиологии. Почечная физиология . 295 (2): F380–7. дои : 10.1152/ajprenal.00598.2007 . ПМК 2519185 . ПМИД 18463315 .
- ^ Jump up to: а б Эбботт Г.В. (май 2016 г.). «Новые области, кодирующие белок экзона 1, на N-конце расширяют человеческие KCNE3 и KCNE4» . Журнал ФАСЭБ . 30 (8): 2959–69. дои : 10.1096/fj.201600467R . ПМК 6137956 . ПМИД 27162025 .
- ^ Леви Д.И., Чепаитис Э., Вандерлинг С., Тот П.Т., Арчер С.Л., Гольдштейн С.А. (июль 2010 г.). «Мембранный белок MiRP3 регулирует каналы Kv4.2 KChIP-зависимым образом» . Журнал физиологии . 588 (Часть 14): 2657–68. дои : 10.1113/jphysicalol.2010.191395 . ПМК 2916995 . ПМИД 20498229 .
- ^ Джеппс Т.А., Карр Дж., Лундегаард П.Р., Олесен С.П., Гринвуд И.А. (декабрь 2015 г.). «Фундаментальная роль вспомогательной субъединицы KCNE4 в регуляции артериального тонуса Kv7.4» . Журнал физиологии . 593 (24): 5325–40. дои : 10.1113/JP271286 . ПМК 4704525 . ПМИД 26503181 .
- ^ Цзэн ЗИ, Пу Дж.Л., Тан С., Тенг С.Ю., Чэнь Дж.Х., Су С.Ю., Чжоу Сюй, Чжан С., Ли Ю.С., Ван ФЗ, Гу Д.Ф. (ноябрь 2005 г.). «[Связь однонуклеотидного полиморфизма генов медленного замедленного выпрямителя K + канала с фибрилляцией предсердий у китайцев ханьской национальности]». Чжунхуа Синь Сюэ Гуань Бин Цза Чжи . 33 (11): 987–91. ПМИД 16563243 .
- ^ Ма К.Дж., Ли Н., Тенг С.Ю., Чжан Ю.Х., Сунь Ц., Гу Д.Ф., Пу Дж.Л. (январь 2007 г.). «Модуляция тока KCNQ1 посредством полиморфизма гена KCNE4 (145E/D), связанного с фибрилляцией предсердий» . Китайский медицинский журнал . 120 (2): 150–4. дои : 10.1097/00029330-200701020-00017 . ПМИД 17335661 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Бональдо М.Ф., Леннон Дж., Соарес М.Б. (сентябрь 1996 г.). «Нормализация и вычитание: два подхода к открытию генов» . Геномные исследования . 6 (9): 791–806. дои : 10.1101/гр.6.9.791 . ПМИД 8889548 .
- Груннет М., Йесперсен Т., Расмуссен Х.Б., Люнгстрем Т., Йоргенсен Н.К., Олесен С.П., Клерке Д.А. (июль 2002 г.). «KCNE4 является ингибирующей субъединицей канала KCNQ1» . Журнал физиологии . 542 (Часть 1): 119–30. дои : 10.1113/jphysicalol.2002.017301 . ПМК 2290389 . ПМИД 12096056 .
- Сузуки Ю, Ямасита Р, Широта М, Сакакибара Ю, Тиба Дж, Мидзусима-Сугано Дж, Накаи К, Сугано С (сентябрь 2004 г.). «Сравнение последовательностей генов человека и мыши выявляет гомологичную блочную структуру в областях промотора» . Геномные исследования . 14 (9): 1711–8. дои : 10.1101/гр.2435604 . ПМК 515316 . ПМИД 15342556 .
- Груннет М., Олесен С.П., Клерке Д.А., Йесперсен Т. (март 2005 г.). «hKCNE4 ингибирует калиевый ток hKCNQ1, не влияя на кинетику активации». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 328 (4): 1146–53. дои : 10.1016/j.bbrc.2005.01.071 . ПМИД 15707997 .
- Лундквист А.Л., Тернер К.Л., Баллестер Л.Я., Джордж А.Л. (январь 2006 г.). «Экспрессия и транскрипционный контроль генов KCNE человека» . Геномика . 87 (1): 119–28. дои : 10.1016/j.ygeno.2005.09.004 . ПМИД 16303284 .
- Цзэн З, Тан С, Тенг С, Чен Дж, Су С, Чжоу Икс, Ван Ф, Чжан С, Гу Д, Макиельски Дж. К., Пу Дж (2007). «Однонуклеотидные полиморфизмы генов калиевых каналов I (Ks) и их связь с фибрилляцией предсердий в китайской популяции». Кардиология . 108 (2): 97–103. дои : 10.1159/000095943 . ПМИД 17016049 . S2CID 33745848 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- KCNE4 + белок, + человек Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .