Ток кардиостимулятора

Кардиостимуляторный ток ( If _, , или IKf _{током веселым} также называемый , ) — это электрический ток в сердце протекающий по каналу HCN или каналу водителя ритма. Такие каналы являются важными частями электропроводящей системы сердца и являются компонентом естественного водителя ритма .

Впервые описанный в конце 1970-х годов в волокнах Пуркинье и синоатриальных миоцитах , «забавный» ток кардиостимулятора (I _f ) был тщательно охарактеризован и его роль в стимуляции сердца исследована. ^[1]^[2]^[3] Среди необычных особенностей, оправдывающих название «забавный», можно отметить смешанные Na. ⁺ и К ⁺ проницаемость, активация при гиперполяризации и очень медленная кинетика. ^[1]

Функция

Веселый ток высоко выражен в спонтанно активных отделах сердца, таких как синоатриальный узел (САН, естественная пейсмейкерная область), атриовентрикулярный узел (АВН) и волокна Пуркинье проводящей ткани. Ток Весни представляет собой смешанный натриево-калиевый ток, который активируется при гиперполяризации при напряжениях в диастолическом диапазоне (обычно от -60/-70 мВ до -40 мВ). Когда в конце синоатриального потенциала действия мембрана реполяризуется ниже порога I _f (около -40/-50 мВ), активируется ток смешения и подает входящий ток, который отвечает за начало фазы диастолической деполяризации (DD ); Благодаря этому механизму ток смешения контролирует скорость спонтанной активности синоатриальных миоцитов и, следовательно, частоту сердечных сокращений. Обратный потенциал смешного тока лежит между -20 и -10 мВ. ^[4]

Другой необычной особенностью If _{является} его двойная активация напряжением и циклическими нуклеотидами. Молекулы циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) напрямую связываются с f-каналами и увеличивают вероятность их открытия. ^[5] Зависимость цАМФ является особенно важным физиологическим свойством, поскольку она лежит в основе If _- зависимой автономной регуляции сердечного ритма. Симпатическая стимуляция повышает уровень молекул цАМФ, которые связываются с f-каналами и смещают диапазон активации I _f в сторону более положительных напряжений; этот механизм приводит к увеличению тока диастолического напряжения и, следовательно, к увеличению крутизны ДД и ускорению сердечного ритма.

Парасимпатическая стимуляция (которая увеличивает вероятность открытия калиевых каналов, но уменьшает вероятность открытия кальциевых каналов) снижает частоту сердечных сокращений противоположным действием, то есть путем смещения кривой активации I _f в сторону более отрицательных напряжений. Когда высвобождаемый вагусом ацетилхолин (АХ) связывается с мускариновыми рецепторами М2 , это способствует диссоциации комплексов субъединиц βγ, что приводит к прямому открытию управляемого G-белком внутреннего выпрямляющего K+-канала (Girk/Kir) IKACh. ^[6]

Связанные течения

Подобный ток, названный I _h (активируемый гиперполяризацией), также был описан в различных типах нейронов, где он выполняет множество функций, включая участие в контроле ритмических импульсов, регуляции возбудимости нейронов, сенсорной трансдукции, синаптической пластичности. и многое другое. ^[7]

Молекулярные детерминанты

Молекулярные детерминанты пейсмекерного тока принадлежат каналу HCN ( гиперполяризационно -активируемый циклический нуклеотид -зависимый канал), из которых 4 изоформы известны (от HCN1 до HCN4). В зависимости от их последовательности каналы HCN классифицируются как члены суперсемейства потенциалзависимых каналов K. ⁺ (Кв) и каналы КПГ. ^[3]^[8]

Клиническое значение

Из-за своей значимости для генерации кардиостимуляторной активности и модуляции спонтанной частоты f-каналы являются естественными мишенями препаратов, предназначенных для фармакологического контроля частоты сердечных сокращений. Некоторые агенты, называемые «агентами, снижающими частоту сердечных сокращений», действуют путем специфического ингибирования функции f-канала. ^[3] Ивабрадин является наиболее специфичным и селективным _{ингибитором If} и единственным представителем этого семейства, который в настоящее время продается для фармакологического лечения хронической стабильной стенокардии у пациентов с нормальным синусовым ритмом, имеющими противопоказания или непереносимость бета-адреноблокаторов. Недавние исследования также показали, что ингибирование канала смешения можно использовать для снижения частоты развития ишемической болезни сердца в подгруппе пациентов с частотой сердечных сокращений ≥70 ударов в минуту. ^[9]

Сердечно-сосудистые заболевания представляют собой основную причину смертности во всем мире, и значимость генетического компонента этих заболеваний в последнее время стала более очевидной. У людей сообщалось о генетических изменениях каналов HCN4 (молекулярный коррелят синоатриальных f-каналов), связанных с нарушениями ритма. Например, наследственная мутация высококонсервативного остатка в CNBD белка HCN4 (S672R) связана с наследственной синусовой брадикардией . ^[10] Исследования in vitro показывают, что мутация S672R вызывает гиперполяризационный сдвиг кривой вероятности открытия канала HCN4 примерно на 5 мВ у гетерозигот, эффект, аналогичный гиперполяризующему сдвигу, вызванному парасимпатической стимуляцией и способный объяснить уменьшение входящего тока во время диастолы и что приводит к замедлению спонтанной скорости. ^{[ нужна ссылка ]}

Биологические кардиостимуляторы, обычно предназначенные для использования в качестве клеточных субстратов, способных вызывать спонтанную активность в молчащих тканях, представляют собой потенциальный инструмент для преодоления ограничений электронных кардиостимуляторов . Одна из стратегий, используемых для создания биологических кардиостимуляторов, предполагает использование клеток, изначально экспрессирующих или созданных для экспрессии «забавных» каналов. Для этой цели можно использовать различные типы стволовых клеток. ^[8]

См. также

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б Браун Х.Ф., ДиФранческо Д., Нобл С.Дж. (июль 1979 г.). «Как адреналин ускоряет работу сердца?». Природа . 280 (5719): 235–6. Бибкод : 1979Natur.280..235B . дои : 10.1038/280235a0 . ПМИД 450140 . S2CID 4350616 .
^ ДиФранческо Д., Охеда К. (ноябрь 1980 г.). «Свойства тока if в сино-предсердном узле кролика по сравнению со свойствами тока iK в волокнах Пуркинье» . Журнал физиологии . 308 : 353–67. doi : 10.1113/jphysicalol.1980.sp013475 . ПМЦ 1274552 . ПМИД 6262501 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Барускотти М., Букки А., Дифранческо Д. (июль 2005 г.). «Физиология и фармакология кардиостимулятора («весёлого») течения». Фармакология и терапия . 107 (1): 59–79. doi : 10.1016/j.pharmthera.2005.01.005 . ПМИД 15963351 .
^ ДиФранческо, Дарио (19 февраля 2010 г.). «Роль смешного тока в деятельности кардиостимулятора» . Исследование кровообращения . 106 (3): 434–446. doi : 10.1161/CIRCRESAHA.109.208041 . Проверено 6 сентября 2023 г.
^ ДиФранческо Д., Тортора П. (май 1991 г.). «Прямая активация каналов кардиостимулятора внутриклеточным циклическим АМФ». Природа . 351 (6322): 145–7. Бибкод : 1991Natur.351..145D . дои : 10.1038/351145a0 . ПМИД 1709448 . S2CID 4326191 .
^ Месирка П., Маргер Л., Тойода Ф., Риццетто Р., Одуберт М., Дюбель С., Торренте А.Г., Дифранческо М.Л., Мюллер Дж.К., Леони А.Л., Куэтт Б., Нарго Дж., Клэпхэм Д.Э., Викман К., Мангони М.Э. (август 2013 г.). «Канал K+, управляемый G-белком, IKACh, необходим для регуляции активности кардиостимулятора и восстановления частоты сердечных сокращений в состоянии покоя после симпатической стимуляции» (PDF) . Журнал общей физиологии . 142 (2): 113–26. дои : 10.1085/jgp.201310996 . ПМЦ 3727310 . ПМИД 23858001 .
^ ДиФранческо Дж.К., ДиФранческо Д. (2015). «Дисфункциональные ионные каналы HCN при неврологических заболеваниях» . Границы клеточной нейронауки . 6 : 174. дои : 10.3389/fncel.2015.00071 . ПМК 4354400 . ПМИД 25805968 .
^ Jump up to: ^а ^б Барбути А., Барускотти М., ДиФранческо Д. (март 2007 г.). «Кардиостимуляторное течение: от азов к клинике». Журнал сердечно-сосудистой электрофизиологии . 18 (3): 342–7. дои : 10.1111/j.1540-8167.2006.00736.x . ПМИД 17284289 . S2CID 18907313 .
^ Фокс К., Форд I, Стег П.Г., Тендера М., Феррари Р. (сентябрь 2008 г.). «Ивабрадин для пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца и систолической дисфункцией левого желудочка (КРАСИВЫЙ): рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование». Ланцет . 372 (9641): 807–16. дои : 10.1016/S0140-6736(08)61170-8 . ПМИД 18757088 . S2CID 26282333 .
^ Миланези Р., Барускотти М., Некки-Русконе Т., ДиФранческо Д. (январь 2006 г.). «Семейная синусовая брадикардия, связанная с мутацией канала кардиостимулятора» . Медицинский журнал Новой Англии . 354 (2): 151–7. doi : 10.1056/NEJMoa052475 . ПМИД 16407510 .

[Brown-1] Jump up to: ^а ^б Браун Х.Ф., ДиФранческо Д., Нобл С.Дж. (июль 1979 г.). «Как адреналин ускоряет работу сердца?». Природа . 280 (5719): 235–6. Бибкод : 1979Natur.280..235B . дои : 10.1038/280235a0 . ПМИД 450140 . S2CID 4350616 .

[Di80-2] ДиФранческо Д., Охеда К. (ноябрь 1980 г.). «Свойства тока if в сино-предсердном узле кролика по сравнению со свойствами тока iK в волокнах Пуркинье» . Журнал физиологии . 308 : 353–67. doi : 10.1113/jphysicalol.1980.sp013475 . ПМЦ 1274552 . ПМИД 6262501 .

[Baruscotti-3] Jump up to: ^а ^б ^с Барускотти М., Букки А., Дифранческо Д. (июль 2005 г.). «Физиология и фармакология кардиостимулятора («весёлого») течения». Фармакология и терапия . 107 (1): 59–79. doi : 10.1016/j.pharmthera.2005.01.005 . ПМИД 15963351 .

[AHA_DiFrancesco2010-4] ДиФранческо, Дарио (19 февраля 2010 г.). «Роль смешного тока в деятельности кардиостимулятора» . Исследование кровообращения . 106 (3): 434–446. doi : 10.1161/CIRCRESAHA.109.208041 . Проверено 6 сентября 2023 г.

[Di91-5] ДиФранческо Д., Тортора П. (май 1991 г.). «Прямая активация каналов кардиостимулятора внутриклеточным циклическим АМФ». Природа . 351 (6322): 145–7. Бибкод : 1991Natur.351..145D . дои : 10.1038/351145a0 . ПМИД 1709448 . S2CID 4326191 .

[6] Месирка П., Маргер Л., Тойода Ф., Риццетто Р., Одуберт М., Дюбель С., Торренте А.Г., Дифранческо М.Л., Мюллер Дж.К., Леони А.Л., Куэтт Б., Нарго Дж., Клэпхэм Д.Э., Викман К., Мангони М.Э. (август 2013 г.). «Канал K+, управляемый G-белком, IKACh, необходим для регуляции активности кардиостимулятора и восстановления частоты сердечных сокращений в состоянии покоя после симпатической стимуляции» (PDF) . Журнал общей физиологии . 142 (2): 113–26. дои : 10.1085/jgp.201310996 . ПМЦ 3727310 . ПМИД 23858001 .

[7] ДиФранческо Дж.К., ДиФранческо Д. (2015). «Дисфункциональные ионные каналы HCN при неврологических заболеваниях» . Границы клеточной нейронауки . 6 : 174. дои : 10.3389/fncel.2015.00071 . ПМК 4354400 . ПМИД 25805968 .

[Barbuti-8] Jump up to: ^а ^б Барбути А., Барускотти М., ДиФранческо Д. (март 2007 г.). «Кардиостимуляторное течение: от азов к клинике». Журнал сердечно-сосудистой электрофизиологии . 18 (3): 342–7. дои : 10.1111/j.1540-8167.2006.00736.x . ПМИД 17284289 . S2CID 18907313 .

[9] Фокс К., Форд I, Стег П.Г., Тендера М., Феррари Р. (сентябрь 2008 г.). «Ивабрадин для пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца и систолической дисфункцией левого желудочка (КРАСИВЫЙ): рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование». Ланцет . 372 (9641): 807–16. дои : 10.1016/S0140-6736(08)61170-8 . ПМИД 18757088 . S2CID 26282333 .

[Milanesi-10] Миланези Р., Барускотти М., Некки-Русконе Т., ДиФранческо Д. (январь 2006 г.). «Семейная синусовая брадикардия, связанная с мутацией канала кардиостимулятора» . Медицинский журнал Новой Англии . 354 (2): 151–7. doi : 10.1056/NEJMoa052475 . ПМИД 16407510 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]