ТРПВ2
| ТРПВ2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | TRPV2 , VRL, VRL-1, VRL1, член 2 подсемейства V катионного канала переходного рецепторного потенциала | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | ОМИМ : 606676 ; МГИ : 1341836 ; Гомологен : 7993 ; Генные карты : TRPV2 ; ОМА : TRPV2 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Член 2 подсемейства катионных каналов временного рецепторного потенциала представляет собой белок , который у человека кодируется TRPV2 геном . [5] [6] TRPV2 представляет собой неспецифический катионный канал, входящий в семейство каналов TRP. Этот канал позволяет клетке взаимодействовать с внеклеточной средой посредством переноса ионов и реагирует на вредные температуры выше 52 °C. Он имеет структуру, аналогичную структуре калиевых каналов , и выполняет схожие функции у многих видов; недавние исследования также показали многочисленные взаимодействия в организме человека.
Подсемейство ГТО
[ редактировать ]Подсемейство ваниллоидных TRP (TRPV), названное в честь ваниллоидного рецептора 1, состоит из шести членов, четыре из них (TRPV1-TRPV4) связаны с ощущением тепла. TRPV2 имеет 50% гомологии с TRPV1. По сравнению с каналами TRPV1, каналы TRPV2 не открываются в ответ на ваниллоиды, такие как капсаицин, или на термические раздражители при температуре около 43 ° C. [7] Это может быть связано с составом доменов анкириновых повторов в TRPV2, которые отличаются от таковых в TRPV1. Однако каналы TRPV2 могут открыться при вредных температурах выше 52 °C. [7] TRPV2 первоначально был охарактеризован как канал вредного теплового сенсора, но больше данных свидетельствуют о его важности в различных осмосенсорных и механосенсорных механизмах. Канал может открываться в ответ на различные стимулы, включая гормоны , факторы роста , механическое растяжение, тепло , осмотическое набухание, лизофосфолипиды и каннабиноиды . Эти каналы экспрессируются в нейронах среднего и большого диаметра, двигательных нейронах и других ненейрональных тканях, таких как сердце и легкие , что указывает на его универсальную функцию. Канал играет важную роль в обеспечении основных функций клеток, включая сокращение, пролиферацию и гибель клеток . Один и тот же канал может выполнять разные функции в зависимости от типа ткани. Другие роли TRPV2 продолжают изучаться в попытках определить роль транслокации TRPV2 факторами роста. SET2 является селективным антагонистом TRPV2. [8]
Открытие
[ редактировать ]TRPV2 был независимо открыт двумя исследовательскими группами и описан в 1999 году. Он был идентифицирован в лаборатории Дэвида Джулиуса как близкий гомолог TRPV1, известного как первый идентифицированный термочувствительный ионный канал. [5] Итару Кодзима из Университета Гумма искал белок, который отвечает за поступление кальция в клетки в ответ на инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1). При стимуляции клеток IGF-1 было обнаружено, что TRPV2 транслоцируется и интегрируется в клеточную мембрану и увеличивает внутриклеточную концентрацию кальция.
Структура
[ редактировать ]Канал TRPV2 имеет структуру, аналогичную калиевым каналам , которые являются крупнейшим семейством ионных каналов . Этот канал состоит из шести трансмембранных областей (S1-S6) с петлей, образующей поры, между S5 и S6. [9] Контур порообразования также определяет селективный фильтр, который определяет ионы, которые могут попасть в канал. Область S1-S4, а также N- и C-концы белка важны для открытия канала. Хотя TRPV2 является неспецифическим катионным каналом, он более проницаем для ионов кальция; Кальций является внутриклеточным посланником и играет очень важную роль во множестве различных клеточных процессов. В состоянии покоя поровый канал закрыт; в активированном состоянии канал открывается, обеспечивая приток ионов натрия и кальция, что инициирует потенциал действия .
Гомология видов
[ редактировать ]
Подсемейство каналов TRPV с 1 по 4 имеет уникальные функции. Одним из важных вариантов является то, что эти каналы запускают клеточные сигнальные пути посредством неселективного потока катионов, что делает их уникальными. В частности, канал TRPV2 имеет структурное сходство с другими членами семейства TRPV. Например, канал состоит из шести трансмембранных доменов и порообразующей петли между S5 и S6. [9] В геноме человека можно найти предполагаемые гомологи. Это предполагает, что закодированные аминокислоты и белки происходят от общего предка, у которого их структуры сохраняются в функциях.
Среди подсемейства TRPV2 и TRPV1 имеют 50% идентичности последовательностей не только у людей, но и у крыс. Крысиный TRPV2 можно сравнить с человеческим, поскольку они демонстрируют схожую поверхностную локализацию друг среди друга. Каждый канал имеет области связывания АТФ (ARD) обоих каналов , и 50% идентичность последовательностей между TRPV1 и TRPV2 позволяет предположить, что домен повтора анкирина также связывается с различными регуляторными лигандами. [9] Структура каналов аналогична структуре калиевых каналов . У нокаутных мышей физиологические термические реакции демонстрируют аналогичную активацию, что и у мышей дикого типа. Кроме того, ортологами считаются люди, крысы и мыши .
Распределение тканей
[ редактировать ]Мудрый человек
[ редактировать ]У человека разумного наблюдается широкая экспрессия TRPV2 в лимфатических узлах , селезенке , легких , аппендиксе и плаценте ; он преимущественно выражен в легких. [10] TRPV2 в основном присутствует в субпопуляции средних и крупных сенсорных нейронов , а также распространяется в головном и спинном мозге . [11] Экспрессия мРНК TRPV2 также обнаружена в эндотелиальных клетках легочной и пупочной вены человека . [11] На основании экспрессии мРНК TRPV2 у мышей также предполагается, что она экспрессируется в клетках артериальных мышц, на которые затем может влиять кровяное давление; хотя было очевидно, что экспрессия TRPV2 локализована во внутриклеточной области, некоторые факторы роста локализовали ее на мембране плазматических клеток . [11] Исследования и данные показывают, что в органах кровообращения TRPV2 может быть механосенсором, то есть он может чувствовать изменения во внешних раздражителях; механизмы, участвующие в открытии TRPV2 за счет растяжения мембраны или гипоосмотического набухания клеток, еще не определены. [11]
Мускулистые мышцы
[ редактировать ]
У mus musculus (домовой мыши) TRPV2 функционирует как ген, кодирующий белок. Широкая экспрессия TRPV2 наблюдается в тимусе , плаценте , мозжечке и селезенке ; чаще всего он экспрессируется в тимусе. [12] Тимус — лимфоидный орган , участвующий в функционировании иммунной системы, где созревают Т-клетки . Т-клетки являются важным компонентом адаптивной иммунной системы, поскольку именно здесь организм адаптируется к чужеродным веществам; это демонстрирует важность TRPV2 для иммунной системы. TRPV2 в мышцах также активируется за счет гипоосмолярности и растяжения клеток, что указывает на то, что TRPV2 играет роль в механотрансдукции у мышей. также [12] В экспериментах на нокаутных мышах (мыши TRPV2KO) было обнаружено, что TRPV2 экспрессируется в бурых адипоцитах и в бурой жировой ткани (БАТ). Можно заключить, что TRPV2 играет роль в термогенезе BAT у мышей, поскольку было обнаружено, что недостаток TRPV2 ухудшает этот термогенез у BAT; учитывая эти результаты, это может стать мишенью для лечения ожирения у людей. [13]
Раттус норвегикус
[ редактировать ]У rattus norvegicus (норвежская крыса) наблюдается широкая экспрессия TRPV2 в надпочечниках и легких, причем наиболее он присутствует в надпочечниках. TRPV2 также присутствует в тимусе и селезенке , но в небольших количествах. Без использования каких-либо внешних факторов роста TRPV2 высокоспецифичен к мембране плазматических клеток в ганглиях дорсальных корешков взрослых крыс, коре головного мозга и клетках артериальных мышц. [11]
Клиническое значение
[ редактировать ]Рак
[ редактировать ]TRPV2 играет роль в отрицательном гомеостатическом контроле избыточной пролиферации клеток, индуцируя апоптоз (запрограммированную гибель клеток). [9] Это достигается преимущественно через путь Fas , также известный как сигнальный комплекс, вызывающий смерть. Активация TRPV2 факторами роста и гормонами индуцирует перемещение рецептора из внутриклеточных компартментов на плазматическую мембрану, что инициирует развитие сигналов смерти. [14] Примером роли TRPV2 в апоптозе является его экспрессия в клеточной линии t24 рака мочевого пузыря. TRPV2 при раке мочевого пузыря приводит к апоптозу за счет притока ионов кальция через канал TPRV2. В некоторых опухолях сверхэкспрессия TRPV2 может привести к нарушению сигнальных путей, что приводит к неконтролируемой пролиферации клеток и устойчивости к апоптотическим стимулам. Сверхэкспрессия TRPV2 связана с несколькими типами рака и клеточными линиями. [15] [16] TRPV2 экспрессируется в клетках HepG2 человека — клеточной линии, содержащей канцерогенные клетки печени человека. Тепло позволяет кальцию проникать в эти клетки через каналы TRPV2, что способствует поддержанию этих клеток. [17] TRPV2 также отрицательно влияет на пациентов с глиомами . TRPV2 в канцерогенных глиальных клетках приводит к устойчивости к апоптотической гибели клеток , что приводит к выживанию вредных канцерогенных клеток. [18]
Иммунитет
[ редактировать ]
TRPV2 экспрессируется в селезенке, лимфоцитах и миелоидных клетках, включая гранулоциты , макрофаги и тучные клетки . Среди этих типов клеток TRPV2 опосредует высвобождение цитокинов, фагоцитоз , эндоцитоз , сборку подосом и воспаление. [19] Приток кальция, по-видимому, играет важную роль в этих функциях. Тучные клетки представляют собой лейкоциты (лейкоциты), богатые гистамином, которые способны реагировать на различные раздражители, часто инициируя воспалительные и/или аллергические реакции. Ответы, генерируемые тучными клетками, зависят от притока кальция в плазматическую мембрану через каналы. поверхностная локализация белка TRPV2, а также его связывание с кальцием и провоспалительная дегрануляция В тучных клетках обнаружена . Активация TRPV2 при высоких температурах обеспечивает приток ионов кальция, вызывая высвобождение провоспалительных факторов. Следовательно, TRPV2 необходим для дегрануляции тучных клеток в результате их реакции на тепло. [20] Иммунные клетки также способны убивать патогены, связываясь с ними и поглощая их в процессе, известном как фагоцитоз . В макрофагах рекрутирование TRPV2 по направлению к фагосоме регулируется передачей сигналов PI3k , протеинкиназой C , киназой akt и киназами Src . [9] Они способны обнаруживать эти микробы посредством хемотаксиса , опосредованного TRPV2. Когда патоген подвергается эндоцитозу, он разлагается, а затем презентируется на мембране антигенпредставляющих клеток (т.е. макрофагов). Макрофаги представляют эти антигены Т-клеткам через главный комплекс гистосовместимости (MHC). Область между пептидом MHC и рецептором Т-клеток известна как иммуносинапс . В этом регионе очень сконцентрированы каналы TRPV2. Когда эти две клетки взаимодействуют, это позволяет кальцию диффундировать через канал TRPV2. TRPV2 мРНК была обнаружена в CD4+ и CD8+ Т-клетках, а также в В-лимфоцитах человека. TRPV2 — это один из типов ионных каналов, который управляет активацией, пролиферацией и защитными механизмами Т-клеток. Если бы канал TRPV2 отсутствовал или не функционировал должным образом в Т-клетках, передача сигналов Т-клеточного рецептора не была бы оптимальной. TRPV2 также действует как трансмембранный белок на поверхности В-клеток, отрицательно контролируя активацию В-клеток. [20] Аномальная экспрессия TRPV2 была зарегистрирована при гематологических заболеваниях, включая множественную миелому , миелодиспластический синдром , лимфому Беркитта и острый миелолейкоз . [19]
Метаболический
[ редактировать ]TRPV2, по-видимому, играет важную роль в гомеостазе глюкозы . Он высоко экспрессируется в клетках MIN6, которые являются β-клетками . Эти типы клеток известны тем, что выделяют инсулин — молекулу, которая поддерживает низкий уровень глюкозы. В нестимулированных условиях TRPV2 локализуется в цитоплазме . Активация заставляет канал перемещаться на плазматическую мембрану . Это вызывает приток кальция, приводящий к секреции инсулина. [7]
Сердечно-сосудистая система
[ редактировать ]TRPV2 очень важен в структуре и функции кардиомиоцитов (клеток сердца). По сравнению со скелетными мышцами, TRPV2 экспрессируется в кардиомиоцитах в 10 раз выше. [21] и играет важную роль в проводимости тока. Было показано, что TRPV2 участвует в ответах на растяжение в клетках сердца. Экспрессия TRPV2 сконцентрирована во вставочных дисках , что обеспечивает синхронное сокращение кардиомиоцитов. Аномальная экспрессия TRPV2 приводит к уменьшению длины сокращения, скорости сокращения и скорости удлинения, что в конечном итоге нарушает сократительную функцию сердца.
Лиганды
[ редактировать ]Агонист
[ редактировать ]К агонистам относятся: [22]
- Анандамид
- 2-арахидоноилглицерин
- Каннабидиол (КБД)
- Каннабидиоркол (О-1821) [23]
- Каннабидиварин (КБДВ)
- Каннабинол (CBN)
- Каннабигерол (КБГ)
- Каннабигероварин (CBGV)
- Тетрагидроканнабинол (ТГК)
- Тетрагидроканнабиноловая кислота (THCA)
- Тетрагидроканнабиварин (ТГКВ)
- Набилон
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000187688 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000018507 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Jump up to: а б Катерина М.Дж., Розен Т.А., Томинага М., Брейк А.Дж., Юлиус Д. (апрель 1999 г.). «Гомолог рецептора капсаицина с высоким порогом воздействия вредного тепла» . Природа . 398 (6726): 436–41. Бибкод : 1999Natur.398..436C . дои : 10.1038/18906 . ПМИД 10201375 . S2CID 4415522 .
- ^ Клэпхэм Д.Э., Джулиус Д., Монтелл С., Шульц Г. (декабрь 2005 г.). «Международный союз фармакологии. XLIX. Номенклатура и структурно-функциональные связи временных рецепторных потенциальных каналов». Фармакологические обзоры . 57 (4): 427–50. дои : 10.1124/пр.57.4.6 . ПМИД 16382100 . S2CID 17936350 .
- ^ Jump up to: а б с Шибасаки К. (сентябрь 2016 г.). «Физиологическое значение TRPV2 как механосенсора, термосенсора и сенсора липидов» . Журнал физиологических наук . 66 (5): 359–65. дои : 10.1007/s12576-016-0434-7 . ПМЦ 10717341 . ПМИД 26841959 . S2CID 582291 .
- ^ Чай Х., Ченг Х., Чжоу Б., Чжао Л., Линь Х., Хуан Д. и др. (февраль 2019 г.). «Структурное открытие селективного ингибитора подтипа, нацеленного на потенциальный ваниллоидный канал временного рецептора». Журнал медицинской химии . 62 (3): 1373–1384. doi : 10.1021/acs.jmedchem.8b01496 . ПМИД 30620187 . S2CID 58543255 .
- ^ Jump up to: а б с д и Перальварес-Марин А., Доньяте-Масиан П., Годе Р. (ноябрь 2013 г.). «Что мы знаем о переходном рецепторном потенциале ваниллоидного 2-ионного канала (TRPV2)?» (PDF) . Журнал ФЭБС . 280 (21): 5471–87. дои : 10.1111/февраль 12302 . ПМЦ 3783526 . ПМИД 23615321 .
- ^ «TRPV2: член подсемейства V катионных каналов временного рецепторного потенциала 2 [Homo sapiens (человек)]» . НКБИ.
- ^ Jump up to: а б с д и Кацухико М., Сигэкава М., Имаидзуми Ю. (2007). «Глава 28A: Новое понимание функции TRPV2 в органах кровообращения». В Liedtke WB, Heller S (ред.). Функция ионного канала TRP в сенсорной трансдукции и клеточных сигнальных каскадах . Границы в неврологии. Бока-Ратон (Флорида): CRC Press/Тейлор и Фрэнсис. ISBN 978-0-8493-4048-2 . ПМИД 21204489 .
- ^ Jump up to: а б «TRPV2: катионный канал переходного рецепторного потенциала, подсемейство V, член 2 [Mus musculus (домовая мышь)]» . НКБИ .
- ^ Сунь В., Учида К., Сузуки Ю., Чжоу Ю., Ким М., Такаяма Ю. и др. (март 2016 г.). «Недостаток TRPV2 ухудшает термогенез в бурой жировой ткани мышей» . Отчеты ЭМБО . 17 (3): 383–99. дои : 10.15252/эмбр.201540819 . ПМЦ 4772987 . ПМИД 26882545 .
- ^ Либерати С., Морелли М.Б., Амантини С., Сантони М., Набисси М., Кардинали С., Сантони Дж. (2014). «Достижения в области экспрессии и функции временного рецепторного потенциала канала ваниллоида-2 в росте и прогрессировании опухоли». Современная наука о белках и пептидах . 15 (7): 732–7. дои : 10.2174/1389203715666140704115913 . hdl : 11581/359381 . ПМИД 25001513 .
- ^ Сантони Дж., Амантини С., Магги Ф., Маринелли О., Сантони М., Набисси М., Морелли М.Б. (февраль 2020 г.). «Катионные каналы TRPV2: от инвазивности уротелиального рака до сигнатур интерактома мультиформной глиобластомы» . Лабораторные исследования; Журнал технических методов и патологии . 100 (2): 186–198. дои : 10.1038/s41374-019-0333-7 . hdl : 11581/430832 . ПМИД 31653969 . S2CID 204887121 .
- ^ Сивин К.С., Низамуддин П.Б., Уддин С., Аль-Тани М., Френно М.П., Джанахи И.А. и др. (2020). «TRPV2: биомаркер рака и потенциальная терапевтическая мишень» . Маркеры заболеваний . 2020 : 8892312. doi : 10.1155/2020/8892312 . ПМЦ 7746447 . ПМИД 33376561 .
- ^ Легенький В, Преварская. «TRPV2 (переходный потенциальный катионный канал, подсемейство V, член 2)» . Атлас генетики и цитогенетики в онкологии и гематологии .
- ^ Набисси М., Морелли М.Б., Амантини С., Фарфариелло В., Риччи-Витиани Л., Кародосси С. и др. (май 2010 г.). «Канал TRPV2 отрицательно контролирует пролиферацию клеток глиомы и устойчивость к Fas-индуцированному апоптозу ERK-зависимым образом» . Канцерогенез . 31 (5): 794–803. дои : 10.1093/carcin/bgq019 . ПМИД 20093382 .
- ^ Jump up to: а б Катерина М.Дж., Панг З. (декабрь 2016 г.). «Каналы TRP в биологии и патофизиологии кожи» . Фармацевтика . 9 (4): 77. дои : 10.3390/ph9040077 . ПМК 5198052 . ПМИД 27983625 .
- ^ Jump up to: а б Сантони Дж., Фарфариелло В., Либерати С., Морелли М.Б., Набисси М., Сантони М., Амантини С. (14 февраля 2013 г.). «Роль временного рецепторного потенциала ваниллоидных ионных каналов 2-го типа во врожденных и адаптивных иммунных реакциях» . Границы в иммунологии . 4:34 . дои : 10.3389/fimmu.2013.00034 . ПМЦ 3572502 . ПМИД 23420671 .
- ^ Агетаз Э., Буа П., Коньяр С., Себилль С. (ноябрь 2017 г.). «Активируемые растяжением каналы TRPV2: роль в опосредовании кардиопатий». Прогресс биофизики и молекулярной биологии . 130 (Часть Б): 273–280. doi : 10.1016/j.pbiomolbio.2017.05.007 . ПМИД 28546113 .
- ^ Мюллер С., Моралес П., Реджио ПХ (15 января 2019 г.). «Каннабиноидные лиганды, нацеленные на каналы TRP» . Границы молекулярной нейронауки . 11 : 487. doi : 10.3389/fnmol.2018.00487 . ПМК 6340993 . ПМИД 30697147 .
- ^ Лараджионе Т., Харрис С., Гулько PS. Комбинированная терапия агонистом TRPV2 с ингибитором TNF обеспечивает устойчивое подавление тяжести заболевания и уменьшение повреждения суставов. Клин Эксп Иммунол . 2023, 24 марта; 211(3): 233–238. два : 10.1093/cei/uxac124 ПМИД 36571199
Внешние ссылки
[ редактировать ]- TRPV2 + белок, + человек Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .
галерея PDB |
|---|
