✖


Jump to content

Антигистамин

(Перенаправлено из антигистаминного препарата )

Антигистамин
Класс наркотиков
Структурная диаграмма гистамина
Гистаминовая структура
Идентификаторы класса
Произношение / ˌ æ n t i ˈ H ɪ S t ə m iː n /
Код ATC R06
Механизм действия • Антагонист рецептора
• Обратный агонист
Биологическая цель Гистаминовые рецепторы
• HRH1
• HRH2
• HRH3
• HRH4
External links
MeSHD006633
Legal status
In Wikidata

Антигистаминные препараты - это лекарства , которые лечат аллергический ринит , простуда , грипп и другие аллергии . [ 1 ] Как правило, люди принимают антигистаминные препараты как недорогой, общий (не запатентованный) препарат, который можно купить без рецепта , и обеспечивает облегчение от заторов носа , чихания или ульев, вызванных пыльцой , пылевыми клещами или аллергией на животных с небольшим количеством побочных эффектов. [ 1 ] Антигистаминные препараты обычно предназначены для краткосрочного лечения. [ 1 ] Хроническая аллергия увеличивает риск проблем со здоровьем, которые могут не лечить антигистаминные препараты, включая астму , синусит и инфекцию с более низкой дыхательными путями . [ 1 ] Консультация медицинского работника рекомендуется для тех, кто намерен принимать антигистаминные препараты для долгосрочного использования. [ 1 ]

Хотя широкая общественность обычно использует слово «антигистамин» для описания лекарств для лечения аллергии, врачи и ученые используют этот термин для описания класса препарата, который выступает против активности рецепторов гистамина в организме. [ 2 ] В этом смысле слова антигистаминные препараты подклассифицируются в соответствии с рецептором гистамина , на который они действуют. Двумя крупнейшими классами антигистамин являются H 1 -антигистамины и H 2 -антигистамины .

H1-antihistamines work by binding to histamine H1 receptors in mast cells, smooth muscle, and endothelium in the body as well as in the tuberomammillary nucleus in the brain. Antihistamines that target the histamine H1-receptor are used to treat allergic reactions in the nose (e.g., itching, runny nose, and sneezing). In addition, they may be used to treat insomnia, motion sickness, or vertigo caused by problems with the inner ear. H2-antihistamines bind to histamine H2 receptors in the upper gastrointestinal tract, primarily in the stomach. Antihistamines that target the histamine H2-receptor are used to treat gastric acid conditions (e.g., peptic ulcers and acid reflux). Other antihistamines also target H3 receptors and H4 receptors.

Histamine receptors exhibit constitutive activity, so antihistamines can function as either a neutral receptor antagonist or an inverse agonist at histamine receptors.[2][3][4][5] Only a few currently marketed H1-antihistamines are known to function as antagonists.[2][5]

Medical uses

[edit]

Histamine makes blood vessels more permeable (vascular permeability), causing fluid to escape from capillaries into tissues, which leads to the classic symptoms of an allergic reaction — a runny nose and watery eyes. Histamine also promotes angiogenesis.[6]

Antihistamines suppress the histamine-induced wheal response (swelling) and flare response (vasodilation) by blocking the binding of histamine to its receptors or reducing histamine receptor activity on nerves, vascular smooth muscle, glandular cells, endothelium, and mast cells. Antihistamines can also help correct Eustachian Tube dysfunction, thereby helping correct problems such as muffled hearing, fullness in the ear and even tinnitus.[7]

Itching, sneezing, and inflammatory responses are suppressed by antihistamines that act on H1-receptors.[2][8] In 2014, antihistamines such as desloratadine were found to be effective to complement standardized treatment of acne due to their anti-inflammatory properties and their ability to suppress sebum production.[9][10]

Types

[edit]

H1-antihistamines

[edit]
Main article: H1-antihistamine

H1-antihistamines refer to compounds that inhibit the activity of the H1 receptor.[4][5] Since the H1 receptor exhibits constitutive activity, H1-antihistamines can be either neutral receptor antagonists or inverse agonists.[4][5] Normally, histamine binds to the H1 receptor and heightens the receptor's activity; the receptor antagonists work by binding to the receptor and blocking the activation of the receptor by histamine; by comparison, the inverse agonists bind to the receptor and both block the binding of histamine, and reduce its constitutive activity, an effect which is opposite to histamine's.[4] Most antihistamines are inverse agonists at the H1 receptor, but it was previously thought that they were antagonists.[11]

Clinically, H1-antihistamines are used to treat allergic reactions and mast cell-related disorders. Sedation is a common side effect of H1-antihistamines that readily cross the blood–brain barrier; some of these drugs, such as diphenhydramine and doxylamine, may therefore be used to treat insomnia. H1-antihistamines can also reduce inflammation, since the expression of NF-κB, the transcription factor the regulates inflammatory processes, is promoted by both the receptor's constitutive activity and agonist (i.e., histamine) binding at the H1 receptor.[2]

A combination of these effects, and in some cases metabolic ones as well, lead to most first-generation antihistamines having analgesic-sparing (potentiating) effects on opioid analgesics and to some extent with non-opioid ones as well. The most common antihistamines utilized for this purpose include hydroxyzine, promethazine (enzyme induction especially helps with codeine and similar prodrug opioids), phenyltoloxamine, orphenadrine, and tripelennamine; some may also have intrinsic analgesic properties of their own, orphenadrine being an example.

Second-generation antihistamines cross the blood–brain barrier to a much lesser extent than the first-generation antihistamines. They minimize sedatory effects due to their focused effect on peripheral histamine receptors. However, upon high doses second-generation antihistamines will begin to act on the central nervous system and thus can induce drowsiness when ingested in higher quantity.

List of H1 antagonists/inverse agonists

[edit]

H2-antihistamines

[edit]
Main article: H2-antihistamine

H 2 -antihistamines, такие как H 1 -антиистамины, существуют как обратные агонисты и нейтральные антагонисты . Они действуют на H 2 -гистаминовые рецепторы, обнаруженные в основном в париетальных клетках , слизистой оболочки желудка которые являются частью эндогенного сигнального пути секреции желудочной кислоты . Обычно гистамин действует на H 2 , чтобы стимулировать секрецию кислоты; Препараты, которые ингибируют передачу сигналов H 2 , таким образом, уменьшают секрецию желудочной кислоты.

H 2 -INTIHISTAMINES являются среди терапии первой линией для лечения желудочно -кишечных заболеваний, включая язвенные язвы и гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь . Некоторые составы доступны без рецепта. Большинство побочных эффектов обусловлены перекрестной реактивностью с непреднамеренными рецепторами. Например, циметидин известен для противодействия андрогенному тестостерону и рецепторам DHT в высоких дозах.

Примеры включают:

H 3 -Antiihistaines

[ редактировать ]
Основная статья: h 3 -antiihistamine

H используемых для 3 -антигистамин -это классификация лекарств, ингибирования действия гистамина на H 3 рецепторе . Рецепторы H 3 в основном обнаруживаются в мозге и являются ингибирующими авторецепторами, расположенными на терминалах гистаминергического нерва, которые модулируют высвобождение гистамина . Высвобождение гистамина в мозг вызывает вторичное высвобождение возбуждающих нейротрансмиттеров, таких как глутамат и ацетилхолин, путем стимуляции H 1 -рецепторов в коре головного мозга . Следовательно, в отличие от H 1 -антиистамин, которые седаливают, H 3 -антигистамины оказывают стимулирующие и модулирующие познание эффекты.

Примеры селективного h 3 -antihistamines включают:

H 4 -antihistamines

[ редактировать ]

H 4 -antihistamines ингибируют активность H 4 рецептора . Примеры включают:

Атипичные антигистаминные препараты

[ редактировать ]

Ингибиторы гистидина декарбоксилазы

[ редактировать ]

Ингибируйте действие гистидина декарбоксилазы :

Стабилизаторы тучных клеток

[ редактировать ]
Основная статья: стабилизатор тучных клеток

Стабилизаторы тучных клеток - это лекарства, которые предотвращают дегрануляцию тучных клеток . Примеры включают:

История

[ редактировать ]

Первые антагонисты рецептора H 1 были обнаружены в 1930 -х годах и были проданы в 1940 -х годах. [ 17 ] Пипероксан был обнаружен в 1933 году и был первым соединением с антигистаминными эффектами, которые должны быть идентифицированы. [ 17 ] Пипероксан и его аналоги были слишком токсичными , чтобы их можно было использовать у людей. [ 17 ] Фенбензамин (Antergan) был первым клинически полезным антигистамином и был введен для медицинского использования в 1942 году. [ 17 ] Впоследствии многие другие антигистаминные препараты были разработаны и продавались. [ 17 ] Дифенгидрамин (Бенадрил) был синтезирован в 1943 году, Tripelennamine (пирибензамин) был запатентован в 1946 году, а прометазин (Phenergan) был синтезирован в 1947 году и запущен в 1949 году. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] К 1950 году было продано не менее 20 антигистаминных препаратов. [ 20 ] Хлорфенамин (пиритон), менее успокаивающий антигистамин, был синтезирован в 1951 году, а гидроксизин (Atarax, Vistaril), антигистамин, используемый специально в качестве седативного и транквилизатора, был разработан в 1956 году. [ 17 ] [ 21 ] Первым неоспаренным антигистамином был терфенадин (сельдан) и был разработан в 1973 году. [ 17 ] [ 22 ] другие анти-садирующие антигистаминные препараты, такие как лоратадин (кларитин), цетиризин (Zyrtec) и fexofenadine (Allegra). Впоследствии были разработаны и [ 17 ]

Введение антигистамин первого поколения ознаменовало начало медицинского лечения аллергии на носа. [ 23 ] Исследования этих препаратов привели к открытию, что они были H 1 антагонистами рецептора , а также к развитию H 2 антагонистов рецепторов , где H 1 -антигистамины влияли на нос, а H 2 -антигистамины влияли на желудок. [ 24 ] Эта история привела к современным исследованиям лекарств, которые являются H 3 антагонистами рецептора и которые влияют на H 4 антагонисты рецепторов . [ 24 ] Большинство людей, которые используют антагонист рецептора H 1 для лечения аллергии, используют препарат второго поколения. [ 1 ]

Общество и культура

[ редактировать ]

Правительство Соединенных Штатов удалило две антигистаминные препараты второго поколения, терфенадин и ашемизол с рынка на основе доказательств того, что они могут вызвать проблемы с сердцем. [ 1 ]

Исследовать

[ редактировать ]

Не много опубликованных исследований, в которых сравнивается эффективность и безопасность различных доступных антигистаминных препаратов. [ 1 ] Исследование, которое существует,-это в основном краткосрочные исследования или исследования, которые рассматривают слишком мало людей, чтобы сделать общие предположения. [ 1 ] Другой пробел в исследовании заключается в информационном сообщении о воздействии на здоровье людей с долгосрочной аллергией, которые принимают антигистаминные препараты в течение длительного периода времени. [ 1 ] Было продемонстрировано, что новые антигистаминные препараты эффективны при лечении ульев. [ 1 ] Тем не менее, нет исследований, сравнивающих относительную эффективность этих препаратов. [ 1 ]

Специальные группы населения

[ редактировать ]

В 2020 году Национальная служба здравоохранения Великобритании написала, что «люди могут безопасно принимать антигистаминные препараты», но «[s] антигистаминные препараты могут не подходить» для маленьких детей, беременных или грудного вскармливания, для тех, кто принимает другие лекарства или Люди с состояниями, «такими как болезни сердца, болезнь печени, заболевание почек или эпилепсия». [ 25 ]

Большинство исследований антигистамин, о которых сообщалось о людях, которые моложе, поэтому влияние на людей старше 65 лет не так хорошо понято. [ 1 ] Пожилые люди с большей вероятностью испытывают сонливость от антигистаминного использования, чем молодые люди. [ 1 ] Непрерывное и/или кумулятивное использование антихолинергических препаратов, в том числе антигистаминные препараты первого поколения, связано с более высоким риском снижения когнитивных средств и деменции у пожилых людей. [ 26 ] [ 27 ]

Кроме того, большая часть исследований проводилась на кавказцах, а другие этнические группы не представлены в исследовании. [ 1 ] На доказательствах не сообщается, как антигистаминные препараты влияют на женщин иначе, чем на мужчин. [ 1 ] В различных исследованиях сообщалось об употреблении антигистаминных препаратов у детей, причем различные исследования обнаруживают доказательства того, что некоторые антигистаминные препараты могут использоваться детьми 2 года, а другие препараты безопаснее для младших или старших детей. [ 1 ]

Потенциальное использование изучено

[ редактировать ]

Исследования, касающиеся влияния часто используемых лекарств на определенные методы лечения рака, показали, что при употреблении в сочетании с ингибиторами иммунной контрольной точки некоторые могут влиять на реакцию субъектов на это конкретное лечение, чьи Т-клеточные функции проваливаются при противоопухолевой активности. После изучения записей в исследованиях мыши, связанных с 40 общими препаратами, от антибиотиков, антигистамин, аспирина и гидрокортизона, которые для субъектов с меланомой и раком легких, фексофенадин, одно из трех лекарств, наряду с лоратадина и Цетиризин, который целевой гистамин -рецептор, рецептор гистамина, гистоминан H1 (HRH1), продемонстрировал значительно более высокую выживаемость и испытал восстановленную антиопуховую активность Т-клеток, что в конечном итоге ингибировало рост опухоли у субъектных животных. [ 28 ] Такие результаты поощряют дальнейшее исследование, чтобы увидеть, сходны ли результаты людей в борьбе с устойчивостью к иммунотерапии.

Смотрите также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k л м не а п Q. Consumer Reports (2013), используя антигистаминные препараты для лечения аллергии, сеной лихорадки и ульев - сравнение эффективности, безопасности и цены (PDF) , Yonkers, New York : Consumer Reports, заархивированные из первоначального (PDF) 17 мая 2017 г. 29 июня 2017 года
  2. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Canonica GW, Blaiss M (2011). «Антигистаминные, противовоспалительные и антиаллергические свойства нерадостного антигистаминного деслоратадина второго поколения: обзор доказательств» . Всемирный аллергический орган J. 4 (2): 47–53. doi : 10.1097/wox.0b013e3182093e19 . PMC   3500039 . PMID   23268457 . H1-рецептор является трансмембранным белком, принадлежащим к семейству рецепторов, связанных с G-белком. Трансдукция сигнала от внеклеточной к внутриклеточной среде происходит по мере того, как GCPR становится активируется после связывания специфического лиганда или агониста. Субъединица G-белка впоследствии диссоциирует и влияет на внутриклеточные сообщения, включая передачу сигналов ниже по течению, совершенные через различные посредники, такие как циклический AMP, циклический GMP, кальций и ядерный фактор Kappa B (NF-κB), распространенный фактор транскрипции, который считается важным Роль в хемотаксисе иммуноклеточного хемотаксиса, провоспалительного выработки цитокинов, экспрессии молекул клеточной адгезии и других аллергических и воспалительных условий. Конститутивный и агонист-зависимый способ и все клинически доступные H1-антигистамины ингибируют конститутивные H1-рецепторные продукты NF-κB ...
    Важно отметить, что, поскольку антигистамины могут теоретически вести себя как обратные агонисты или нейтральные антагонисты, они более правильно описываются как H1-антигистамины, а не антагонисты H1-рецептора.15.
  3. ^ Panula P, Chazot PL, Cowart M, et al. (2015). «Международный союз базовой и клинической фармакологии. XCVIII. Рецепторы гистамина» . Фармакол. Преподобный ​ 67 (3): 601–55. doi : 10.1124/pr.114.010249 . PMC   4485016 . PMID   26084539 .
  4. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Leurs R, Church MK, Taglialatela M (апрель 2002 г.). «H1-антигистамины: обратный агонизм, противовоспалительные действия и сердечные эффекты». Клиническая и экспериментальная аллергия . 32 (4): 489–98. doi : 10.1046/j.0954-7894.2002.01314.x . PMID   11972592 . S2CID   11849647 .
  5. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый «Рецептор H1» . Руководство IUPHAR/BPS по фармакологии . Получено 8 октября 2015 года .
  6. ^ Норрби К (1995). «Свидетельство двойной роли эндогенного гистамина в ангиогенезе» . Int J Exp Pathol . 76 (2): 87–92. PMC   1997159 . PMID   7540412 .
  7. ^ "Лучший антигистамин для шума в ушах?" Полем Шума и ты . 28 сентября 2021 года . Получено 15 марта 2022 года .
  8. ^ Monroe EW, Daly AF, Shalhoub RF (февраль 1997 г.). «Оценка достоверности индуцированного гистамином Wheal и вспышки для прогнозирования клинической эффективности антигистаминных препаратов» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 99 (2): S798–806. doi : 10.1016/s0091-6749 (97) 70128-3 . PMID   9042073 .
  9. ^ Lee He, Chang Ik, Lee Y, Kim CD, Seo YJ, Lee JH, Im M (2014). «Эффект антигистамина как адъювантного лечения изотретиноина при прыщах: рандомизированное контролируемое сравнительное исследование». J Eur Acad Dermatol Venereol . 28 (12): 1654–60. doi : 10.1111/jdv.12403 . PMID   25081735 . S2CID   3406128 .
  10. ^ Лейтон А.М. (2016). «Десять лучших списков клинических жемчугов в лечении прыщей вульгариса». Dermatol Clin . 34 (2): 147–57. doi : 10.1016/j.det.2015.11.008 . PMID   27015774 .
  11. ^ Церковь, Диана С; Церковь, Мартин К (15 марта 2011 г.). «Фармакология антигистаминных препаратов» . Всемирный журнал Allergy Organization . 4 (Suppl 3): S22 - S27. doi : 10.1097/1939-4551-4-S3-S22 . ISSN   1939-4551 . PMC   3666185 . PMID   23282332 .
  12. ^ Томас Л. Лемке; Дэвид А. Уильямс, ред. (24 января 2012 г.). Принципы Фойи по лекарственной химии . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 1053–. ISBN  978-1-60913-345-0 Полем OCLC   1127763671 .
  13. ^ Yoneyama H, et al. (Март 2008 г.). «Эффективные подходы к S-алкил-N-алкилизотиуруасу: синтезы антагониста гистамина H3 ClobenPropit и его аналоги». Журнал органической химии . 73 (6): 2096–104. doi : 10.1021/jo702181x . PMID   18278935 .
  14. ^ Fox GB, Esbenshade TA, Pan JB, Radek RJ, Krueger KM, Yao BB, Browman KE, Buckley MJ, Ballard ME, Komater VA, Miner H, Zhang M, Faghih R, Rueter LE, Bitner RS, Drescher Ku, Whitter J, Faghih R, Rueter Le, Bitner RS, Drescher Ku, Whitter J, Faghih R, Bitner RS, Drescher Ku, Whitter J, Faghih R, Bitner RS, Drescher Ku, Wheetter J, Faghih R, Rueter Le, Bitner RS, Drescher Ku, Wheetter J, Faghih R, Rueter Le, Bitner RS, Drescher Ku. , Marsh K, Lemaire M, Porsolt RD, Bennani YL, Sullivan JP, Cowart MD, Decker MW, Hancock AA (апрель 2005 г.). "Фармакологические свойства ABT-239 [4- (2- {2-[(2R) -2-метилпирролидинил] этил} -бензофуран-5-ил) бензонитрил]: II. Нейрофизиологическая характеристика и широкая допроличная эффективность при познании и шлизофрии: II. мощный и селективный антагонист рецептора H3 гистамина " . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 313 (1): 176–90. doi : 10.1124/jpet.104.078402 . PMID   15608077 . S2CID   15430117 .
  15. ^ Ligneau X, Lin J, Vanni-Mercier G, Jouvet M, Muir JL, Ganellin CR, Stark H, Elz S, Schunack W, Schwartz J (ноябрь 1998). «Нейрохимические и поведенческие эффекты ципроксифана, мощного антагониста H3-рецептора H3-рецептора» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 287 (2): 658–66. PMID   9808693 . Архивировано из оригинала 2 мая 2020 года . Получено 9 августа 2014 года .
  16. ^ Эсбеншад Т.А., Фокс Г.Б., Крюгер К.М., Барановски Дж.Л., Миллер Т.Р., Кан Ч., Денни Ли, Витте Д.Г., Яо Б.Б., Пан Дж.Б., Фагих Р., Беннани Й.Л., Уильямс М., Хэнкок А.А. (сентябрь 2004 г.). «Фармакологические и поведенческие свойства A-349821, селективный и мощный антагонист рецептора H3 человека H3». Биохимическая фармакология . 68 (5): 933–45. doi : 10.1016/j.bcp.2004.05.048 . PMID   15294456 .
  17. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Ральф Ландау; Василий Ахилладельс; Александр Скрибин (1999). Фармацевтические инновации: революционизация здоровья человека . Фонд химического наследия. С. 230-. ISBN  978-0-941901-21-5 .
  18. ^ Дэвид Хили (июль 2009 г.). Создание психофармакологии . Гарвардский университет издательство. С. 77 -. ISBN  978-0-674-03845-5 .
  19. ^ Янос Фишер; C. Робин Ганеллин (24 августа 2010 г.). На основе аналогового наркотиков DISCERY II Джон Уайли и сыновья. Стр. 36–. ISBN  978-3-527-63212-1 .
  20. ^ Монкрифф, Джоанна (2013). «Хлорпромазин: первый чудесный наркотик». Самые горькие таблетки . Palgrave Macmillan UK. С. 20–38. doi : 10.1057/9781137277442_2 . ISBN  978-1-137-27743-5 .
  21. ^ Атта-ур-Рахман (11 июля 2018 г.). Границы в клинических исследованиях лекарств - антиаллергические агенты . Bentham Science Publishers. С. 31-. ISBN  978-1-68108-337-7 .
  22. ^ Уолтер Снидер (31 октября 2005 г.). Открытие наркотиков: история . Джон Уайли и сыновья. С. 406–. ISBN  978-0-470-01552-0 .
  23. ^ Ostrom, NK (2014). «История и прогрессирование лечения аллергического ринита». Аллергия и астма . 35 Suppl 1 (3): S3–10. doi : 10.2500/aap.2014.35.3758 . PMID   25582156 .
  24. ^ Jump up to: а беременный Джонс, AW (январь 2016 г.). «Перспективы развития лекарств и клинической фармакологии: открытие антагонистов гистамина H1 и H2». Клиническая фармакология в разработке лекарств . 5 (1): 5–12. doi : 10.1002/cpdd.236 . PMID   27119574 . S2CID   29402462 .
  25. ^ «Антигистаминные препараты» . NHS . 28 февраля 2020 года. Архивировано с оригинала 22 декабря 2017 года . Получено 28 апреля 2021 года .
  26. ^ Grey SL, Anderson ML, Dublin S, Hanlon JT, Hubbard R , Walker R, et al. (Март 2015 г.). «Совокупное использование сильных антихолинергических и инцидентов деменции: проспективное когортное исследование» . Джама внутренняя медицина . 175 (3): 401–407. doi : 10.1001/jamainternmed.2014.7663 . PMC   4358759 . PMID   25621434 .
  27. ^ Карриер, я; Fouririer-REGLAT, A; Dartigues, JF; Rouaud, o; Pasquier, F; Ричи, К; Ancelin, ML (июль 2009 г.). «Препараты с антихолинергическими свойствами, снижение когнитивных средств и деменция у пожилой популяции в общей сложности: исследование из трех городов» . Архив внутренней медицины . 169 (14): 1317–1324. doi : 10.1001/archinternmed.2009.229 . PMC   2933398 . PMID   19636034 .
  28. ^ Манджаррес, Алехандра Манджаррес, без рецепта антигистамины могут помочь против рака , ученый , 24 ноября 2021 г.
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Antihistamine&oldid=1240778433"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 2e14e8ed51466b430b64c2618578d898__1723882140
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/2e/98/2e14e8ed51466b430b64c2618578d898.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Antihistamine - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)