3C-подобная протеаза
 SARS-CoV-2 основной протеиназы Димер с каталитической диадой ( H41 ; C145 ) в комплексе с ковалентным пептидомиметическим ингибитором протеазы («11a», пурпурный). Из PDB : 6LZE . [ 1 ] | |||
| Идентификаторы | |||
|---|---|---|---|
| Номер ЕС. | 3.4.22.69 | ||
| Базы данных | |||
| ИнтЭнк | вид IntEnz | ||
| БРЕНДА | БРЕНДА запись | ||
| Экспаси | Просмотр NiceZyme | ||
| КЕГГ | КЕГГ запись | ||
| МетаЦик | метаболический путь | ||
| ПРЯМОЙ | профиль | ||
| PDB Структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||
| |||
| Пептидаза C30, эндопептидаза коронавируса | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | Пептидаза_C30 | ||
| Пфам | PF05409 | ||
| ИнтерПро | ИПР008740 | ||
| PROSITE | PS51442 | ||
| МЕРОПС | С30 | ||
| ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ 2 | d1q2wb1 / SCOPe / СУПФАМ | ||
| |||
3C -подобная протеаза ( 3CL про ) или основная протеаза ( M про ), формально известный как эндопептидаза С30 или 3-химотрипсиноподобная протеаза , [ 2 ] — основная протеаза , обнаруженная в коронавирусах . коронавируса Он расщепляет полипротеин в одиннадцати консервативных участках. Это цистеиновая протеаза , член клана протеаз PA . Он имеет каталитическую диаду цистеин-гистидин в своем активном центре и расщепляет Gln –( Ser / Ala / Gly ) пептидную связь .
Комиссия по ферментам называет это семейство основной протеиназой коронавируса SARS ( M про ; ЕС 3.4.22.69 ). Протеаза 3CL соответствует неструктурному белку 5 коронавируса (nsp5). «3C» в общем названии относится к протеазе 3C (3C про ), которая является гомологичной протеазой, обнаруженной в пикорнавирусах .
Функция
[ редактировать ]3C-подобная протеаза способна каталитически расщеплять пептидную связь между глютамином в положении P1 и небольшой аминокислотой ( серином , аланином или глицином ) в положении P1'. Коронавирус SARS 3CLpro может, например, самостоятельно расщеплять следующие пептиды : [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]
TSAVL Q - S GFRK-NH2 и SGVTF Q - G KFKK представляют собой два пептида, соответствующие двум сайтам саморасщепления SARS 3C-подобной протеиназы.
Протеаза играет важную роль в процессинге полипротеина репликазы коронавируса ( P0C6U8 ). Это основная протеаза коронавирусов, она соответствует неструктурному белку 5 (nsp5). [ 6 ] Он расщепляет полипротеин коронавируса в 11 консервативных участках. Протеаза 3CL имеет каталитическую диаду цистеин-гистидин . в активном центре [ 4 ] Сера — цистеина имидазольное действует как нуклеофил а кольцо гистидина , как основное основание . [ 7 ]
| Позиция | Предпочтение субстрата |
|---|---|
| П5 | Нет сильных предпочтений |
| П4 | Небольшие гидрофобные остатки |
| П3 | Положительно заряженный остаток |
| П2 | Высокая гидрофобность и отсутствие бета-ветви |
| П1 | Глютамин |
| П1' | Небольшие остатки |
| П2' | Небольшие остатки |
| П3' | Нет сильных предпочтений |
Номенклатура
[ редактировать ]Альтернативные названия, предоставленные ЕС, включают 3CLpro , 3C-подобную протеазу , коронавирус 3C-подобную протеазу , Mpro , SARS 3C-подобную протеазу , 3CL-протеазу коронавируса SARS , основную пептидазу коронавируса SARS , основную протеазу коронавируса SARS , фермент SARS-CoV 3CLpro , SARS -Основная протеаза CoV , Mpro SARS-CoV и основная протеаза коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома .
В качестве цели лечения
[ редактировать ]
ряд ингибиторов протеазы, Разрабатывается нацеленных на 3CLpro и гомологичный 3Cpro , включая CLpro-1 , GC376 , рупинтривир , луфотрелвир , PF-07321332 и AG7404 . [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 1 ] Пролекарство для внутривенного введения PF -07304814 (луфотрелвир) вступило в клинические испытания в сентябре 2020 года. [ 15 ]
После клинических испытаний в декабре 2021 года пероральный препарат нирмарелвир (ранее PF-07321332) стал коммерчески доступным в соответствии с разрешениями на экстренное использование (EUA) как часть комбинированной терапии нирмарелвир/ритонавир (торговая марка Паксловид). [ 16 ] [ 17 ] В мае 2023 года препарат получил полное одобрение FDA для взрослых из группы высокого риска, в то время как дети 12–18 лет по-прежнему подпадали под действие EUA. [ 18 ]
Ингибитор 3C-подобной протеазы энситрелвир получил разрешение на лечение COVID-19 в Японии в 2022 году. [ 19 ] [ 20 ]
В 2022 году сверхкрупная кампания виртуального скрининга 235 миллионов молекул смогла идентифицировать новый ингибитор широкого спектра действия, нацеленный на основную протеазу нескольких коронавирусов. Это необычно не пептидомиметик. [ 21 ]
Другие 3C(-подобные) протеазы
[ редактировать ]3C-подобные протеазы (3C(L)pro) широко встречаются в вирусах (+)ssRNA . Все они представляют собой цистеиновые протеазы с химотрипсиноподобной складкой (клан PA), использующие каталитическую диаду или триаду . Они имеют некоторые общие черты в отношении субстратной специфичности и эффективности ингибиторов. Они разделены на подсемейства по сходству последовательностей, соответствующие семейству вирусов, в которых они обнаружены: [ 22 ]
- Эта запись — коронавирус 3CL. про .
- Пикорнавирусы имеют пикорнавирус 3C. про ( EC 3.4.22.28 ; ИнтерПро : IPR000199 ; MEROPS C03). Это самая ранняя изученная семья. Примеры включают те, которые обнаружены в полиовирусе и риновирусе (оба относятся к роду Enterovirus ).
- Caliciviridae имеют 3CL. про ( ИнтерПро : IPR001665 ; MEROPS C37). Примеры включают тот, который обнаружен в вирусе Norwalk .
Дополнительные представители известны из Potyviridae и некоронавирусных Nidovirales . [ 23 ]
См. также
[ редактировать ]- 3CLpro-1
- Кармофур
- COVID Лунный выстрел
- Эбселен
- ЭДП-235
- В собственности
- GC376
- ГРЛ-0617
- нирмателвир
- Ольготрелвир
- РЭЙ1216
- Рупинтривир
- SIM0417
- Дигаллат теафлавина
- Толловир
- Y180
- Тетрагидроканнабутол
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с Дай В., Чжан Б., Цзян К.М., Су Х., Ли Дж., Чжао Ю. и др. (июнь 2020 г.). «Структурно-ориентированная разработка кандидатов на противовирусные препараты, нацеленные на основную протеазу SARS-CoV-2» . Наука . 368 (6497): 1331–1335. Бибкод : 2020Sci...368.1331D . дои : 10.1126/science.abb4489 . ПМК 7179937 . ПМИД 32321856 .
- ^ Ахмад Б., Батул М., Айн Цюй, Ким М.С., Чой С. (август 2021 г.). «Изучение механизма связывания ингибитора протеазы SARS-CoV-2 PF-07321332 посредством молекулярной динамики и моделирования свободной энергии связывания» . Международный журнал молекулярных наук . 22 (17): 9124. doi : 10.3390/ijms22179124 . ПМЦ 8430524 . ПМИД 34502033 .
- ^ Гетц Д.Х., Чой Ю., Ханселл Э., Чен Ю.Т., Макдауэлл М., Джонсон С.Б., Руш В.Р., МакКерроу Дж., Крейк К.С. (июль 2007 г.). «Профилирование субстратной специфичности и идентификация нового класса ингибитора основной протеазы коронавируса SARS». Биохимия . 46 (30): 8744–52. дои : 10.1021/bi0621415 . ПМИД 17605471 .
- ^ Jump up to: а б Фань К., Вэй П., Фэн Ц., Чен С., Хуан С., Ма Л., Лай Б., Пей Дж., Лю Ю., Чэнь Дж., Лай Л. (январь 2004 г.). «Биосинтез, очистка и субстратная специфичность 3C-подобной протеиназы коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома» . Журнал биологической химии . 279 (3): 1637–42. дои : 10.1074/jbc.m310875200 . ПМЦ 7980035 . ПМИД 14561748 .
- ^ Акадзи К., Конно Х., Онозука М., Макино А., Сайто Х., Носака К. (ноябрь 2008 г.). «Оценка пептидно-альдегидных ингибиторов с использованием мутанта R188I протеазы SARS 3CL в качестве мутанта, устойчивого к протеолизу» . Биоорганическая и медицинская химия . 16 (21): 9400–8. дои : 10.1016/j.bmc.2008.09.057 . ПМК 7126698 . ПМИД 18845442 .
- ^ Фер А.Р., Перлман С. (2015). «Коронавирусы: обзор их репликации и патогенеза». В Майер Х.Дж., Бикертон Э., Бриттон П. (ред.). Коронавирусы . Методы молекулярной биологии. Том. 1282. Спрингер. стр. 1–23. дои : 10.1007/978-1-4939-2438-7_1 . ISBN 978-1-4939-2438-7 . ПМЦ 4369385 . ПМИД 25720466 .
См. раздел: Структура вириона.
- ^ Рю Ю.Б., Пак С.Дж., Ким Ю.М., Ли Дж.Ю., Со В.Д., Чанг Дж.С. и др. (март 2010 г.). «Ингибирующее действие хинон-метидных тритерпенов Tripterygium regelii на SARS-CoV 3CLpro» . Письма по биоорганической и медицинской химии . 20 (6): 1873–6. дои : 10.1016/j.bmcl.2010.01.152 . ISSN 0960-894X . ПМК 7127101 . ПМИД 20167482 .
- ^ Чак CP, Чоу HF, Ван DC, Вонг КБ (2011). «Профилирование субстратных специфичностей 3C-подобных протеаз коронавирусов групп 1, 2a, 2b и 3» . ПЛОС ОДИН . 6 (11): e27228. Бибкод : 2011PLoSO...627228C . дои : 10.1371/journal.pone.0027228 . ПМК 3206940 . ПМИД 22073294 .
- ^ Вандик К., Деваль Дж. (август 2021 г.). «Соображения относительно открытия и разработки ингибиторов 3-химотрипсиноподобной цистеиновой протеазы, нацеленных на инфекцию SARS-CoV-2» . Курр Опин Вирол . 49 : 36–40. дои : 10.1016/j.coviro.2021.04.006 . ПМЦ 8075814 . ПМИД 34029993 .
- ^ «Pfizer начинает дозирование противовирусного препарата для лечения Covid-19 в рамках фазы II/III» . Арена клинических испытаний . 2 сентября 2021 г.
- ^ Тянь Д., Лю И, Лян С., Синь Л., Се Икс, Чжан Д., Ван М., Ли Х., Фу Икс, Лю Х., Цао В. (май 2021 г.). «Обновленный обзор новых вариантов низкомолекулярной терапии COVID-19» . Биомедицина и фармакотерапия . 137 : 111313. doi : 10.1016/j.biopha.2021.111313 . ПМЦ 7857046 . ПМИД 33556871 .
- ^ Морс Дж.С., Лалонд Т., Сюй С., Лю В.Р. (март 2020 г.). «Уроки прошлого: возможные варианты неотложной профилактики и лечения тяжелых острых респираторных инфекций, вызванных 2019-nCoV» . ХимБиоХим . 21 (5): 730–738. дои : 10.1002/cbic.202000047 . ПМК 7162020 . ПМИД 32022370 .
- ^ Лю С., Чжоу К., Ли Ю., Гарнер Л.В., Уоткинс С.П., Картер Л.Дж. и др. (март 2020 г.). «Исследования и разработки терапевтических средств и вакцин для лечения COVID-19 и связанных с ним коронавирусных заболеваний человека» . Центральная научная служба ACS . 6 (3): 315–331. doi : 10.1021/acscentsci.0c00272 . ПМК 7094090 . ПМИД 32226821 .
- ^ Рамаджаям Р., Тан К.П., Лян П.Х. (октябрь 2011 г.). «Недавняя разработка ингибиторов протеазы 3C и 3CL для открытия лекарств против коронавируса и пикорнавируса». Труды Биохимического общества . 39 (5): 1371–5. дои : 10.1042/BST0391371 . ПМИД 21936817 .
- ^ «Первое исследование на людях для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики после однократного и многократного возрастания доз PF-07304814 у госпитализированных участников с COVID-19» . Клинические испытания . 24 июня 2021 г. Проверено 3 июля 2021 г.
- ^ Информационный бюллетень для медицинских работников: Разрешение на экстренное использование Паксловида (PDF) (Технический отчет). Пфайзер . 22 декабря 2021 г. ЛАБ-1492-0.8. Архивировано из оригинала 23 декабря 2021 года.
- ^ «Pfizer получила разрешение FDA США на экстренное использование нового перорального противовирусного препарата при COVID-19» (пресс-релиз). Пфайзер . 22 декабря 2021 года. Архивировано из оригинала 22 декабря 2021 года . Проверено 22 декабря 2021 г. - через Business Wire.
- ^ «FDA одобрило первый пероральный противовирусный препарат для лечения COVID-19 у взрослых» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (пресс-релиз). 26 мая 2023 г. Проверено 26 мая 2023 г.
В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
- ^ «Таблетки Xocova (энситрелвир, фумаровая кислота) 125 мг одобрены в Японии для лечения инфекции SARS-CoV-2 в рамках системы одобрения чрезвычайных регулирующих органов» . Сионоги (Пресс-релиз). 22 ноября 2022 г. Проверено 28 ноября 2022 г.
- ^ Ленхаро, Мариана (18 октября 2023 г.). «Новая таблетка помогает быстро исчезнуть потере запаха и вкуса из-за COVID» . Научный американец . Проверено 28 октября 2023 г.
- ^ Люттенс А., Галлберг Х., Абдурахманов Е., Во Д.Д., Акабери Д., Талыбов В.О. и др. (февраль 2022 г.). «Сверхкрупный виртуальный скрининг идентифицирует основные ингибиторы протеазы SARS-CoV-2 с широким спектром активности против коронавирусов» . J Am Chem Soc . 144 (7): 2905–2920. дои : 10.1021/jacs.1c08402 . ISSN 0002-7863 . ПМЦ 8848513 . ПМИД 35142215 .
- ^ Ким Ю., Ловелл С., Тью К.С., Мандадапу С.Р., Аллистон К.Р., Баттайл К.П. и др. (ноябрь 2012 г.). «Противовирусные препараты широкого спектра действия против 3C или 3C-подобных протеаз пикорнавирусов, норовирусов и коронавирусов» . Журнал вирусологии . 86 (21): 11754–62. дои : 10.1128/JVI.01348-12 . ПМЦ 3486288 . ПМИД 22915796 .
- ^ Зибур Дж., Байер С., Коули Дж.А., Горбаленя А.Е. (январь 2003 г.). «3C-подобная протеиназа нидовируса беспозвоночных связывает гомологи коронавируса и потивируса» . Журнал вирусологии . 77 (2): 1415–26. doi : 10.1128/jvi.77.2.1415–1426.2003 . ПМК 140795 . ПМИД 12502857 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Чак КП, Чоу ХФ, Ван Д.С., Вонг КБ (2 ноября 2011 г.). «Профилирование субстратных специфичностей 3C-подобных протеаз коронавирусов групп 1, 2a, 2b и 3» . ПЛОС ОДИН . 6 (11): e27228. Бибкод : 2011PLoSO...627228C . дои : 10.1371/journal.pone.0027228 . ПМК 3206940 . ПМИД 22073294 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- SARS+коронавирус+основная+протеиназа в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Пептидаза C30/C16 в коронавирусе, InterPro : IPR013016 . MEROPS C16 — это «папаиновый» PL-PRO.
