Nirmatrellvir
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Произношение | / n ɜːr ˈ m æ t r əl v ɪər / Nur- mat- rəl -вейр или / ˌ n ɜːr m ə ˈ t r ɛ l v ɪər / Свет -тройник -вер |
| Другие имена | PF-07321332 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Уст в уст |
| Код ATC |
|
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| Наркоман | |
| Chemspider | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| Кегг | |
| Чеби | |
| Comptox Dashboard ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 23 H 32 F N 5 O 4 |
| Молярная масса | 499.535 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| Точка плавления | 192,9 ° C (379,2 ° F) [ 3 ] |
Nirmatrellvir -это противовирусное лекарство, разработанное Pfizer , которое действует как перорально активный 3C-подобный ингибитор протеазы . [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Он является частью комбинации Nirmatrellvir/Ritonavir, используемой для лечения Covid-19 и продаваемой под названием бренда Paxlovid. [ 8 ]
Разработка
[ редактировать ]Фармацевтический
[ редактировать ]Коронавирусные протеазы расщепляют несколько участков в вирусном полипротеине , обычно после того, как существуют остатки глютамина . Ранняя работа над родственными риновирусами показала, что гибкая боковая цепь глутамина в ингибиторах может быть заменена жестким пирролидоном . [ 9 ] [ 10 ] Эти препараты были дополнительно разработаны до пандемии Covid-19 для других заболеваний, включая SAR . [ 11 ] Утилита нацеливания на протеазу 3CL в реальной обстановке была впервые продемонстрирована в 2018 году, когда GC376 ( пролекарство GC373) использовалась для лечения ранее 100% летальной болезни коронавируса кошачьего кошачьего, инфекционного перитонита , вызванного кошачьим коронавирусом . [ 12 ] Nirmatrellvir и GC373 являются пептидомиметиками , имеют вышеупомянутый пирролидон в положении P1 и являются конкурентными ингибиторами. Они используют нитрил и альдегид соответственно для связывания каталитического цистеина . [ 13 ] [ 14 ] Pfizer исследовал две серии соединений с нитрилом и бензотиазол-2-ил кетона в качестве реактивной группы, соответственно, и, в конце концов, установился на использовании нитрила. [ 15 ]
Nirmatrellvir был разработан путем модификации более раннего клинического кандидата Lufotrelvir , [ 16 ] [ Полная цитата необходима ] [ 17 ] [ 18 ] который также является ингибитором ковалентной протеазы, но его активным элементом является пролекарства гидроксикетона фосфатом . Lufotrelvir необходимо вводить внутривенно, ограничивая его использование в больнице. Пошаговая модификация трипептидной пептидомиметики привела к Nirmatrelvir, который подходит для перорального введения . [ 3 ] Ключевые изменения включают снижение количества доноров водородных связей и количество вращающихся связей путем введения жесткой бициклической неканонической аминокислоты (в частности, «плавленого циклопропильного кольца с двумя метильными группами» [ 15 ] ), который имитирует остаток лейцина , обнаруженный в более ранних ингибиторах. Этот остаток ранее использовался в синтезе бокперевира . [ 19 ] Терт-лейцин (аббревиатура: TLE), используемая в положении P3 Nirmatrellvir, была идентифицирована в первую очередь как оптимальная неканоническая аминокислота в потенциальном нацеливании на лекарства SARS-Cov-2 3C-подобная протеаза с использованием комбинаторной химии (гибридная технология библиотеки субстратов). [ 20 ] [ 21 ]
Остаток, подобный лейцине, привел к потере близлежащего контакта с глутамином на 3C-подобной протеазе. [ 15 ] Чтобы компенсировать Pfizer попытаться добавить метановый сульфонамид , ацетамид и трифтороацетамид и обнаружил, что из трех, трифтороацетамид приводил к превосходной оральной биодоступности. [ 15 ]
Химия и фармакология
[ редактировать ]Полная информация о синтезе Nirmatrellvir была впервые опубликована учеными из Pfizer.
На предпоследней стадии синтетическая гомохиральная аминокислота сочетается с гомохиральным амино- амидом с использованием водорастворимого карбодимидного EDCI в качестве агента для муфты . Полученное промежуточное соединение затем обрабатывается реагентом Берджесса , который обезвоживает амидную группу до нитрила продукта. [ 3 ]
каталитического цистеина (Cys145) Nirmatrelvir является ковалентным ингибитором, связывающим непосредственно с остатками фермента цистеиновой протеазы . [ 22 ]
В совместном лекарстве Nirmatrelvir/Ritonavir ритонавир служит для замедления метаболизма нирматреллельвира посредством ингибирования ферментов цитохрома , тем самым увеличивая циркулирующую концентрацию основного препарата. [ 23 ] Этот эффект также используется в терапии ВИЧ , где ритонавир используется в сочетании с другим ингибитором протеазы для аналогичного усиления их фармакокинетики. [ 24 ]
Общество и культура
[ редактировать ]Лицензирование
[ редактировать ]В ноябре 2021 года Pfizer подписал лицензионное соглашение с Объединенных Наций Организации патентным пулом , чтобы позволить Nirmatrellvir производиться и продаваться в 95 странах. [ 25 ] Pfizer заявил, что соглашение позволит производителям местной медицины производить таблетку «с целью облегчения большего доступа к глобальному населению». Сделка исключает несколько стран с основными вспышками Covid-19, включая Бразилию, Китай, Россию, Аргентину и Таиланд. [ 26 ] [ 27 ]
Имена
[ редактировать ]Nirmatrellvir - это международное невитанционное имя [ 28 ]
Исследовать
[ редактировать ]Исследование, которое привело к Nirmatrelvir, началось в марте 2020 года, когда Pfizer официально запустил проект на своем Кембридже, штат Массачусетс, для разработки противовирусных препаратов для лечения Covid-19. [ 15 ] В июле 2020 года химики Pfizer впервые смогли синтезировать Nirmatrelvir. [ 15 ] В сентябре 2020 года Pfizer завершил фармакокинетическое исследование на крысах, которое предполагало, что Nirmatrellvir можно вводить перорально. [ 15 ] Фактический синтез препарата для лабораторных исследований и клинических испытаний был проведен на Pfizer Groton, Connecticut . участке [ 29 ]
В феврале 2021 года Pfizer запустил первое испытание компании I PF-07321332 (Nirmatrelvir) [ 30 ] в своем клиническом исследовательском отделении в Нью -Хейвене, Коннектикут . [ 29 ]
В исследовании, опубликованном в марте 2023 года, сообщалось, что лечение Nirmatrelvir в течение пяти дней после первоначальной инфекции снизило риск длинного ковида по сравнению с пациентами, которые не получали Paxlovid. [ 31 ]
Исследование 2024 года показало, что «время для устойчивого смягчения всех признаков и симптомов COVID-19 значительно не различалось между участниками, которые получали Нирматрелселвир-Ритонавир, и теми, кто получил плацебо». [ 32 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Обновления лекарств от прописываний в базе данных беременности» . Администрация терапевтических товаров (TGA) . 12 мая 2022 года. Архивировано с оригинала 3 апреля 2022 года . Получено 13 мая 2022 года .
- ^ «Уведомление: Nirmatrelvir (Covid-19) добавлен в список рецептурных лекарств (PDL)» . Здравоохранение Канада . 17 января 2022 года. Архивировано с оригинала 29 мая 2022 года . Получено 29 мая 2022 года .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Оуэн Д.Р., Аллертон С.М., Андерсон А.С., Ашенбреннер Л., Эйвери М., Берритт С. и др. (Ноябрь 2021 г.). «Кандидат на лечение COVID-19 SARS-COV-2 MPRO для лечения COVID-19» . Наука . 374 (6575): 1586–1593. Bibcode : 2021sci ... 374.1586o . doi : 10.1126/science.abl4784 . PMID 34726479 . S2CID 240422219 .
- ^ Şimşek-yavuz S, Komsuoğlu çelikyurt fi (август 2021 г.). «Противовирусная обработка COVID-19: обновление» . Турецкий журнал медицинских наук . 51 (Si-1): 3372–3390. doi : 10.3906/SAG-2106-250 . PMC 8771049 . PMID 34391321 . S2CID 237054672 .
- ^ Ахмад Б., Батул М., Айн К. К., Ким М.С., Чой С (август 2021 г.). «Изучение механизма связывания PF-07321332 ингибитора протеазы SARS-COV-2 посредством молекулярной динамики и симуляции свободной энергии связывания» . Международный журнал молекулярных наук . 22 (17): 9124. DOI : 10.3390/IJMS22179124 . PMC 8430524 . PMID 34502033 .
- ^ «Pfizer объявляет о дополнительных результатах исследования фазы 2/3, подтверждающих надежную эффективность нового кандидата в антивирусное лечение перорального лечения COVID-19 в снижении риска госпитализации или смерти» (пресс-релиз). Pfizer . 14 декабря 2021 года. Архивировано с оригинала 26 декабря 2021 года . Получено 25 декабря 2021 года - через Business Wire.
- ^ Vandyck K, Deval J (август 2021 г.). «Соображения по обнаружению и развитию 3-химотрипсин-подобных ингибиторов цистеиновой протеазы, нацеленных на инфекцию SARS-COV-2» . Текущее мнение о вирусологии . 49 : 36–40. doi : 10.1016/j.coviro.2021.04.006 . PMC 8075814 . PMID 34029993 .
- ^ «Paxlovid-nirmatrellvir и ритонавир Kit» . Йиляйм . Архивировано из оригинала 31 декабря 2021 года . Получено 30 декабря 2021 года .
- ^ Anand K, Ziebuhr J, Wadhwani P, Mesters Jr, Hilgenfeld R (июнь 2003 г.). «Структура основной протеиназы коронавируса (3CLPRO): основа для проектирования анти-SARS» . Наука . 300 (5626): 1763–1767. Bibcode : 2003sci ... 300.1763a . doi : 10.1126/science.1085658 . PMID 12746549 . S2CID 13031405 .
- ^ Dragovich PS, Prins TJ, Zhou R, Webber SE, Marakovits JT, Fuhrman SA, et al. (Апрель 1999). «Структурная дизайн, синтез и биологическая оценка необратимых ингибиторов протеазы риновируса человека человека. Журнал лекарственной химии . 42 (7): 1213–1224. doi : 10.1021/jm9805384 . PMID 10197965 .
- ^ Pillaiyar T, Manickam M, Namasivayam V, Hayashi Y, Jung SH (июль 2016 г.). «Обзор тяжелых острого респираторного синдрома-коронавируса (SARS-COV) 3CL протеазы: пептидомиметика и химиотерапия мелкой молекулы» . Журнал лекарственной химии . 59 (14): 6595–6628. doi : 10.1021/acs.jmedchem.5b01461 . PMC 7075650 . PMID 26878082 .
- ^ Pedersen NC, Kim Y, Liu H, Galasiti Kankanamalage AC, Eckstrand C, Groutas WC, et al. (Апрель 2018). «Эффективность 3C-подобного ингибитора протеазы при лечении различных форм приобретенного кошек инфекционного перитонита» . Журнал кошачьего медицины и хирургии . 20 (4): 378–392. doi : 10.1177/1098612x17729626 . PMC 5871025 . PMID 28901812 .
- ^ Halford B (7 апреля 2021 года). «Pfizer раскрывает свой пероральный ингибитор SARS-COV-2». Химические и инженерные новости . 99 (13): 7. doi : 10.47287/cen-09913-scicon3 . S2CID 234887434 .
- ^ Vuong W, Khan MB, Fischer C, Arutyunova E, Lamer T, Shields J, et al. (Август 2020). «Препарат кошачьего коронавируса ингибирует основную протеазу SARS-COV-2 и блокирует репликацию вируса» . Природная связь . 11 (1): 4282. DOI : 10.1038/S41467-020-18096-2 . PMC 7453019 . PMID 32855413 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин Halford B (14 января 2022 года). «Как ученые Pfizer превратили старый препарат в антивирусную деятельность Covid-19: за кулисами кампании по химии лекарственной химии, которая привела к таблеткам Паксловида» . Химические и инженерные новости . Тол. 100, нет. 3. Архивировано из оригинала 14 января 2022 года . Получено 14 января 2022 года .
- ^ Номер клинического испытания NCT04535167 для «первого исследования в человеке для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики после единых восходящих и множественных восходящих доз PF-07304814 у госпитализированных участников с Covid-19» на Clinicaltrials.gov
- ^ Борас Б., Джонс Р.М., Ансон Б.Дж., Аренсон Д., Ашенбреннер Л., Баковски М.А. и др. (2021). «Доклиническая характеристика внутривенного ингибитора протеазы 3CL в течение потенциального лечения COVID19» . Природная связь . 12 (1): 6055. Bibcode : 2021Natco..12.6055b . doi : 10.1038/s41467-021-26239-2 . PMC 8523698 . PMID 34663813 .
- ^ Galli M, Migliano F, Fasano V, Silvani A, Passarella D, Citarella A (2024). «Nirmatrelvir: от открытия к современным и альтернативным синтетическим подходам» . Процессы . 12 (6): 1242. doi : 10.3390/pr12061242 .
- ^ Njoroge FG, Chen KX, Shih NY, Piwinski JJ (январь 2008 г.). «Проблемы в современном открытии лекарств: тематическое исследование Bocecervir, ингибитора протеазы HCV для лечения вирусной инфекции гепатита С». Счета химических исследований . 41 (1): 50–59. doi : 10.1021/ar700109k . PMID 18193821 . S2CID 2629035 .
- ^ Poreba M, Salvesen GS, Drag M (октябрь 2017 г.). «Синтез библиотеки подложки гикосул пептид для рассечения специфичности субстрата протеазы» . Природные протоколы . 12 (10): 2189–2214. doi : 10.1038/nprot.2017.091 . PMID 28933778 . S2CID 23895951 . Архивировано из оригинала 27 декабря 2021 года . Получено 25 декабря 2021 года .
- ^ Rut W, Groborz K, Zhang L, Sun X, Zmudzinski M, Pawlik B, et al. (Октябрь 2020 г.). «Ингибиторы SARS-COV-2 M PRO и на основе активности зонды для визуализации образца пациента» . Природная химическая биология . 17 (2): 222–228. doi : 10.1038/s41589-020-00689-z . PMID 33093684 . S2CID 224827220 .
- ^ Pavan M, Bolcato G, Bassani D, Sturlese M, Moro S (декабрь 2021 г.). «Контролируемая молекулярная динамика (SUMD) понимает механизм действия основного ингибитора протеазы SARS-COV-2 PF-07321332» . Журнал ингибирования ферментов и лекарственной химии . 36 (1): 1646–1650. doi : 10.1080/14756366.2021.1954919 . PMC 8300928 . PMID 34289752 .
- ^ Вудли М (19 октября 2021 г.). "Каково потенциальное новое лечение в Австралии?" Полем Newsgp . Архивировано из оригинала 5 ноября 2021 года . Получено 6 ноября 2021 года .
- ^ Халл MW, Монтанер JS (апрель 2011 г.). «Ритонавир-ингибиторы протеазы при ВИЧ-терапии». Анналы медицины . 43 (5): 375–388. doi : 10.3109/07853890.2011.572905 . PMID 21501034 . S2CID 21400449 .
- ^ «Pfizer и Плат-пул лекарств (MPP) знакомы с кандидатом на лицензии COVID-19 о пероральном противовирусном лечении для расширения доступа в странах с низким и средним уровнем дохода» (пресс-релиз). Pfizer . 16 ноября 2021 года. Архивировано с оригинала 17 ноября 2021 года . Получено 17 ноября 2021 года - через Business Wire.
- ^ «Covid-19: Pfizer, чтобы позволить развивающимся странам делать свои таблетки для лечения» . BBC News . 16 ноября 2021 года. Архивировано с оригинала 16 ноября 2021 года . Получено 17 ноября 2021 года .
- ^ «Pfizer позволит своей таблетке Covid быть дешево продаваться в бедных странах» . New York Times . 16 ноября 2021 года. Архивировано с оригинала 17 ноября 2021 года . Получено 17 ноября 2021 года .
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2022). «Международные непроприеменные названия для фармацевтических веществ (Inn): Рекомендуемый гостиница: список 88». Кто информация о наркотиках . 36 (3). HDL : 10665/363551 .
- ^ Jump up to: а беременный Зеленый R (23 декабря 2021 г.). «Ученые Pfizer в Гротоне сыграли решающую роль в разработке новой таблетки Covid-19» . Хартфорд Курант . Архивировано из оригинала 15 января 2022 года . Получено 15 января 2022 года .
- ^ Номер клинического испытания NCT04756531 для «исследования PF-07321332 у здоровых участников» на Clinicaltrials.gov
- ^ Xie Y, Choi T, Al-Aly Z (март 2023 г.). «Ассоциация лечения с Нирматреллевиром и риск состояния пост-ковиды-19» . Джама внутренняя медицина . 183 (6): 554–564. doi : 10.1001/jamainternmed.2023.0743 . PMC 10037200 . PMID 36951829 .
- ^ Hammond J, Fountaine RJ, Yunis C, Fleishaker D, Almas M, Bao W, et al. (Апрель 2024 г.). «Nirmatrelvir для вакцинированных или невакцинированных амбулаторных пациентов с Covid-19» . Новая Англия Журнал медицины . 390 (13): 1186–1195. doi : 10.1056/nejmoa2309003 . PMC 11156287 . PMID 38598573 .
