нирмателвир
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Произношение | / n ɜːr ˈ m æ t r əl v ɪər / nur- MAT -rəl-veer или / ˌ n ɜːr m ə ˈ t r ɛ l v ɪər / НУР -ме- ТРЭЛ -веер |
| Другие имена | ПФ-07321332 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Через рот |
| код АТС |
|
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 23 Ч 32 Ж 3 Н 5 О 4 |
| Молярная масса | 499.535 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| Температура плавления | 192,9 ° С (379,2 ° F) [3] |
Нирмарелвир — это противовирусный препарат, разработанный компанией Pfizer , который действует как перорально активный ингибитор 3C-подобной протеазы . [3] [4] [5] [6] [7] Он является частью комбинации нирмарелвир/ритонавир, используемой для лечения COVID-19 и продаваемой под торговой маркой Паксловид. [8]
Развитие [ править ]
Фармацевтическая [ править ]
Коронавирусные протеазы расщепляют несколько участков вирусного полипротеина , обычно после наличия остатков глутамина . Ранние исследования родственных риновирусов человека показали, что гибкая боковая цепь глутамина в ингибиторах может быть заменена жестким пирролидоном . [9] [10] Эти лекарства получили дальнейшее развитие до пандемии COVID-19 для лечения других заболеваний, включая атипичную пневмонию . [11] Полезность воздействия на протеазу 3CL в реальных условиях была впервые продемонстрирована в 2018 году, когда GC376 ( пролекарство GC373) использовалось для лечения ранее 100% летального коронавирусного заболевания кошек — инфекционного перитонита кошек , вызванного коронавирусом кошек . [12] Нирмарелвир и GC373 являются пептидомиметиками , имеют общий вышеупомянутый пирролидон в положении P1 и являются конкурентными ингибиторами. Они используют нитрил и альдегид соответственно для связывания каталитического цистеина . [13] [14] Компания Pfizer исследовала две серии соединений с нитрилом и бензотиазол-2-илкетоном в качестве реакционноспособной группы соответственно и в конце концов остановилась на использовании нитрила. [15]
Нирмарелвир был разработан путем модификации более раннего клинического кандидата луфотрелвира . [16] [ нужна полная цитата ] [17] [18] который также является ковалентным ингибитором протеазы, но его активным элементом является пролекарство гидроксикетона фосфатное . Луфотрелвир следует вводить внутривенно, ограничивая его использование в условиях больницы. Поэтапная модификация трипептида - пептидомиметика привела к созданию нирмарелвира, пригодного для перорального применения . [3] Ключевые изменения включают сокращение количества доноров водородных связей и количества вращающихся связей за счет введения жесткой бициклической неканонической аминокислоты (в частности, «слитого циклопропильного кольца с двумя метильными группами»). [15] ), который имитирует остаток лейцина , обнаруженный в более ранних ингибиторах. Этот остаток ранее использовался при синтезе боцепревира . [19] Трет-лейцин (аббревиатура: Tle), используемый в положении P3 нирмарелвира, был впервые идентифицирован как оптимальная неканоническая аминокислота в потенциальном лекарственном средстве, нацеленном на 3C-подобную протеазу SARS-CoV-2, с использованием комбинаторной химии (технология библиотеки гибридных комбинаторных субстратов). [20] [21]
Лейциноподобный остаток привел к потере ближайшего контакта с глутамином на 3C-подобной протеазе. [15] Чтобы компенсировать это, компания Pfizer попыталась добавить метансульфонамид , ацетамид и трифторацетамид и обнаружила, что из трех трифторацетамид обеспечивает превосходную биодоступность при пероральном приеме. [15]
Химия и фармакология [ править ]
Полные подробности синтеза нирмарелвира впервые опубликовали ученые из Pfizer.
На предпоследнем этапе синтетическая гомохиральная аминокислота соединяется с гомохиральным аминоамидом с использованием водорастворимого карбодиимида EDCI в качестве связующего агента. Полученный промежуточный продукт затем обрабатывают реагентом Берджесса , который дегидратирует амидную группу до нитрила продукта. [3]
Нирмарелвир является ковалентным ингибитором, непосредственно связывающимся с каталитическим цистеина (Cys145) остатком фермента цистеиновой протеазы . [22]
В совместном препарате нирмарелвир/ритонавир ритонавир замедляет метаболизм нирмарелвира посредством ингибирования фермента цитохрома , тем самым увеличивая концентрацию основного препарата в крови. [23] Этот эффект также используется в терапии ВИЧ , где ритонавир используется в сочетании с другим ингибитором протеазы для аналогичного улучшения их фармакокинетики. [24]
и Общество культура
Лицензирование [ править ]
В ноябре 2021 года компания Pfizer подписала лицензионное соглашение с Объединенных Наций поддерживаемым Организацией Патентным пулом лекарственных средств, , позволяющее производить и продавать нирмарелвир в 95 странах. [25] Pfizer заявила, что соглашение позволит местным производителям лекарств производить таблетки «с целью облегчить доступ к ним населению всего мира». Соглашение исключает несколько стран с крупными вспышками COVID-19, включая Бразилию, Китай, Россию, Аргентину и Таиланд. [26] [27]
Имена [ править ]
Нирмарелвир – международное непатентованное название. [28] Pfizer продает этот препарат под более известным названием Паксловид.
Исследования [ править ]
Исследования, которые привели к созданию нирмарелвира, начались в марте 2020 года, когда компания Pfizer официально запустила на своем предприятии в Кембридже, штат Массачусетс, проект по разработке противовирусных препаратов для лечения COVID-19. [15] В июле 2020 года химики Pfizer впервые смогли синтезировать нирмарелвир. [15] В сентябре 2020 года компания Pfizer завершила фармакокинетическое исследование на крысах, которое показало, что нирмарелвир можно назначать перорально. [15] Фактический синтез препарата для лабораторных исследований и клинических испытаний проводился на площадке Pfizer в Гротоне, штат Коннектикут . [29]
В феврале 2021 года компания Pfizer запустила первую фазу I испытания PF-07321332 (нирмарелвир). [30] в своем отделении клинических исследований в Нью-Хейвене, штат Коннектикут . [29]
В исследовании, опубликованном в марте 2023 года, сообщается, что лечение нирмарелвиром в течение пяти дней после первоначального заражения снижает риск длительного течения COVID по сравнению с пациентами, не получавшими Паксловид. [31]
Исследование 2024 года показало, что «время устойчивого облегчения всех признаков и симптомов Covid-19 существенно не различалось между участниками, получавшими нирмарелвир-ритонавир, и теми, кто получал плацебо». [32]
Ссылки [ править ]
- ^ «Обновления базы данных о назначении лекарственных средств при беременности» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 12 мая 2022 года. Архивировано из оригинала 3 апреля 2022 года . Проверено 13 мая 2022 г.
- ^ «Примечание: нирмарелвир (COVID-19) добавлен в список рецептурных препаратов (PDL)» . Здоровье Канады . 17 января 2022 года. Архивировано из оригинала 29 мая 2022 года . Проверено 29 мая 2022 г.
- ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с д Оуэн Д.Р., Аллертон К.М., Андерсон А.С., Ашенбреннер Л., Эйвери М., Берритт С. и др. (ноябрь 2021 г.). «Клинический кандидат на пероральный ингибитор Mpro SARS-CoV-2 для лечения COVID-19» . Наука . 374 (6575): 1586–1593. Бибкод : 2021Sci...374.1586O . дои : 10.1126/science.abl4784 . ПМИД 34726479 . S2CID 240422219 .
- ^ Шимшек-Явуз С., Комсуоглу Челикюрт FI (август 2021 г.). «Противовирусное лечение COVID-19: обновленная информация» . Турецкий журнал медицинских наук . 51 (СИ-1): 3372–3390. дои : 10.3906/sag-2106-250 . ПМЦ 8771049 . ПМИД 34391321 . S2CID 237054672 .
- ^ Ахмад Б., Батул М., Айн Цюй, Ким М.С., Чой С. (август 2021 г.). «Изучение механизма связывания ингибитора протеазы SARS-CoV-2 PF-07321332 посредством молекулярной динамики и моделирования свободной энергии связывания» . Международный журнал молекулярных наук . 22 (17): 9124. doi : 10.3390/ijms22179124 . ПМЦ 8430524 . ПМИД 34502033 .
- ^ «Pfizer объявляет дополнительные результаты исследования фазы 2/3, подтверждающие надежную эффективность нового кандидата на пероральное противовирусное лечение COVID-19 в снижении риска госпитализации или смерти» (пресс-релиз). Пфайзер . 14 декабря 2021 года. Архивировано из оригинала 26 декабря 2021 года . Проверено 25 декабря 2021 г. - через Business Wire.
- ^ Вандик К., Деваль Дж. (август 2021 г.). «Соображения относительно открытия и разработки ингибиторов 3-химотрипсиноподобной цистеиновой протеазы, нацеленных на инфекцию SARS-CoV-2» . Современное мнение в вирусологии . 49 : 36–40. дои : 10.1016/j.coviro.2021.04.006 . ПМЦ 8075814 . ПМИД 34029993 .
- ^ «Паксловид-нирмарелвир и набор ритонавира» . ДейлиМед . Архивировано из оригинала 31 декабря 2021 года . Проверено 30 декабря 2021 г.
- ^ Ананд К., Зибур Дж., Вадхвани П., Местерс Дж.Р., Хильгенфельд Р. (июнь 2003 г.). «Структура основной протеиназы коронавируса (3CLpro): основа для разработки препаратов против атипичной пневмонии» . Наука . 300 (5626): 1763–1767. Бибкод : 2003Sci...300.1763A . дои : 10.1126/science.1085658 . ПМИД 12746549 . S2CID 13031405 .
- ^ Драгович П.С., Принс Т.Дж., Чжоу Р., Уэббер С.Е., Мараковиц Дж.Т., Фурман С.А. и др. (апрель 1999 г.). «Структурный дизайн, синтез и биологическая оценка необратимых ингибиторов протеазы 3C риновируса человека. 4. Включение фрагментов лактама P1 в качестве замен L-глутамина». Журнал медицинской химии . 42 (7): 1213–1224. дои : 10.1021/jm9805384 . ПМИД 10197965 .
- ^ Пиллаяр Т., Маникам М., Намасиваям В., Хаяши Ю., Юнг Ш.Х. (июль 2016 г.). «Обзор ингибиторов протеазы 3CL тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV): пептидомиметики и низкомолекулярная химиотерапия» . Журнал медицинской химии . 59 (14): 6595–6628. doi : 10.1021/acs.jmedchem.5b01461 . ПМК 7075650 . ПМИД 26878082 .
- ^ Педерсен Н.К., Ким Ю., Лю Х., Галасити Канканамалаге А.С., Экстранд С., Гроутас В.К. и др. (апрель 2018 г.). «Эффективность ингибитора 3C-подобной протеазы при лечении различных форм приобретенного инфекционного перитонита кошек» . Журнал кошачьей медицины и хирургии . 20 (4): 378–392. дои : 10.1177/1098612X17729626 . ПМК 5871025 . ПМИД 28901812 .
- ^ Хэлфорд Б. (7 апреля 2021 г.). «Pfizer представляет свой пероральный ингибитор SARS-CoV-2» . Новости химии и техники . 99 (13): 7. doi : 10.47287/cen-09913-scicon3 . S2CID 234887434 .
- ^ Вуонг В., Хан М.Б., Фишер С., Арутюнова Е., Ламер Т., Шилдс Дж. и др. (август 2020 г.). «Препарат от коронавируса кошек ингибирует основную протеазу SARS-CoV-2 и блокирует репликацию вируса» . Природные коммуникации . 11 (1): 4282. doi : 10.1038/s41467-020-18096-2 . ПМЦ 7453019 . ПМИД 32855413 .
- ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с д и ж г Хэлфорд Б. (14 января 2022 г.). «Как ученые Pfizer превратили старый препарат в противовирусное средство от COVID-19: за кулисами кампании по медицинской химии, которая привела к созданию таблетки Паксловид» . Новости химии и техники . Том. 100, нет. 3. Архивировано из оригинала 14 января 2022 года . Проверено 14 января 2022 г.
- ^ Номер клинического испытания NCT04535167 «Первое исследование на людях для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики после однократного и многократного возрастания доз PF-07304814 у госпитализированных участников с COVID-19» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Борас Б., Джонс Р.М., Энсон Б.Дж., Аренсон Д., Ашенбреннер Л., Баковски М.А. и др. (2021). «Доклиническая характеристика внутривенного ингибитора протеазы коронавируса 3CL для потенциального лечения COVID19» . Природные коммуникации . 12 (1): 6055. Бибкод : 2021NatCo..12.6055B . дои : 10.1038/s41467-021-26239-2 . ПМЦ 8523698 . ПМИД 34663813 .
- ^ Галли М, Мильяно Ф, Фазано В, Сильвани А, Пассарелла Д, Цитарелла А (2024). «Нирмарелвир: от открытия к современным и альтернативным синтетическим подходам» . Процессы . 12 (6): 1242. дои : 10.3390/pr12061242 .
- ^ Ньороге Ф.Г., Чен К.С., Ши Нью-Йорк, Пивински Дж.Дж. (январь 2008 г.). «Проблемы в открытии современных лекарств: тематическое исследование боцепревира, ингибитора протеазы ВГС для лечения инфекции, вызванной вирусом гепатита С». Отчеты о химических исследованиях . 41 (1): 50–59. дои : 10.1021/ar700109k . ПМИД 18193821 . S2CID 2629035 .
- ^ Поремба М., Салвесен Г.С., Драг М. (октябрь 2017 г.). «Синтез библиотеки пептидных субстратов HyCoSuL для анализа специфичности субстрата протеазы» . Протоколы природы . 12 (10): 2189–2214. дои : 10.1038/нпрот.2017.091 . ПМИД 28933778 . S2CID 23895951 . Архивировано из оригинала 27 декабря 2021 года . Проверено 25 декабря 2021 г.
- ^ Рут В., Гроборз К., Чжан Л., Сунь Х., Змудзинский М., Павлик Б. и др. (октябрь 2020 г.). «Ингибиторы SARS-CoV-2 M pro и зонды на основе активности для визуализации образцов пациентов» . Химическая биология природы . 17 (2): 222–228. дои : 10.1038/s41589-020-00689-z . ПМИД 33093684 . S2CID 224827220 .
- ^ Паван М., Болкато Дж., Бассани Д., Стурлезе М., Моро С. (декабрь 2021 г.). «Контролируемая молекулярная динамика (SuMD). Взгляд на механизм действия основного ингибитора протеазы SARS-CoV-2 PF-07321332» . Журнал ингибирования ферментов и медицинской химии . 36 (1): 1646–1650. дои : 10.1080/14756366.2021.1954919 . ПМЦ 8300928 . ПМИД 34289752 .
- ^ Вудли М. (19 октября 2021 г.). «Каково потенциальное новое лечение COVID в Австралии?» . Новостигп . Архивировано из оригинала 5 ноября 2021 года . Проверено 6 ноября 2021 г.
- ^ Халл MW, Montaner JS (апрель 2011 г.). «Ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром, в терапии ВИЧ». Анналы медицины . 43 (5): 375–388. дои : 10.3109/07853890.2011.572905 . ПМИД 21501034 . S2CID 21400449 .
- ^ «Pfizer и Патентный пул лекарственных средств (MPP) подписывают лицензионное соглашение для кандидата на пероральное противовирусное лечение COVID-19 с целью расширения доступа в странах с низким и средним уровнем дохода» (пресс-релиз). Пфайзер . 16 ноября 2021 года. Архивировано из оригинала 17 ноября 2021 года . Проверено 17 ноября 2021 г. - через Business Wire.
- ^ «Covid-19: Pfizer разрешит развивающимся странам производить свои лечебные таблетки» . Новости Би-би-си . 16 ноября 2021 года. Архивировано из оригинала 16 ноября 2021 года . Проверено 17 ноября 2021 г.
- ^ «Pfizer разрешит производить и дешево продавать свои таблетки от Covid в бедных странах» . Нью-Йорк Таймс . 16 ноября 2021 года. Архивировано из оригинала 17 ноября 2021 года . Проверено 17 ноября 2021 г.
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2022 г.). «Международные непатентованные наименования фармацевтических субстанций (МНН): рекомендуемое МНН: список 88». Информация ВОЗ о лекарствах . 36 (3). hdl : 10665/363551 .
- ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Зеленый R (23 декабря 2021 г.). «Ученые Pfizer в Гротоне сыграли решающую роль в разработке новой таблетки от COVID-19» . Хартфорд Курант . Архивировано из оригинала 15 января 2022 года . Проверено 15 января 2022 г.
- ^ Номер клинического исследования NCT04756531 для «Исследования PF-07321332 у здоровых участников» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Се Ю, Чой Т, Аль-Али З (март 2023 г.). «Связь лечения нирмарелвиром и риском состояния после COVID-19» . JAMA Внутренняя медицина . 183 (6): 554–564. doi : 10.1001/jamainternmed.2023.0743 . ПМЦ 10037200 . ПМИД 36951829 .
- ^ Хаммонд Дж., Фаунтейн Р.Дж., Юнис С., Флейшакер Д., Алмас М., Бао В. и др. (апрель 2024 г.). «Нирмарелвир для вакцинированных или невакцинированных взрослых амбулаторных пациентов с Covid-19» . Медицинский журнал Новой Англии . 390 (13): 1186–1195. дои : 10.1056/NEJMoa2309003 . ПМЦ 11156287 . ПМИД 38598573 .
