Суд солидарности

Испытание методов лечения «Солидарность» — это многонациональное клиническое исследование фазы III–IV, организованное Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и партнерами для сравнения четырех непроверенных методов лечения госпитализированных людей с тяжелым заболеванием COVID-19 . ^[1]^[2] Судебный процесс был объявлен 18 марта 2020 года. ^[1] и по состоянию на 6 августа 2021 года для участия в исследовании было привлечено 12 000 пациентов в 30 странах. ^[3]

В мае ВОЗ объявила о создании международной коалиции для одновременной разработки нескольких вакцин- кандидатов для предотвращения заболевания COVID-19, назвав это усилие испытанием вакцин «Солидарность» . ^[4]

Исследуются следующие методы лечения : ремдесивир , комбинация лопинавира и ритонавира , комбинация лопинавира и ритонавира с бета-интерфероном и гидроксихлорохин или хлорохин . Исследование гидроксихлорохина или хлорохина было прекращено в июне 2020 года в связи с выводом о том, что он не приносит пользы. ^{[ нужна ссылка ]}

с кандидатами лечение на Суд солидарности

Целью исследования является быстрая оценка тысяч людей, инфицированных COVID-19, на предмет потенциальной эффективности существующих противовирусных и противовоспалительных средств, которые еще не оценены специально для лечения заболевания COVID-19. Этот процесс называется «перепрофилированием» или «перепозиционированием» уже одобренного препарата. для другого заболевания. ^[2]^[5]

Проект «Солидарность» предназначен для быстрого получения информации по ключевым клиническим вопросам: ^[2]^[5]

Снижает ли какой-либо препарат смертность?
Сокращают ли какие-либо из препаратов время госпитализации пациента?
Влияет ли лечение на необходимость искусственной вентиляции легких или содержания людей с пневмонией, вызванной COVID-19, в отделении интенсивной терапии ?
Могут ли такие препараты использоваться для минимизации заболеваемости инфекцией COVID-19 у медицинского персонала и людей с высоким риском развития тяжелого заболевания?

Регистрация людей с инфекцией COVID-19 упрощается за счет сбора информированного согласия и сбора данных на онлайн-платформе клинических испытаний (Castor EDC). ^[6]^[2] После того, как сотрудники исследования определят лекарства, доступные в больнице, платформа случайным образом распределяет госпитализированных субъектов по одному из исследуемых препаратов или больничному стандарту лечения COVID-19. Врач, проводящий исследование, записывает и предоставляет последующую информацию о состоянии субъекта и лечении, завершая ввод данных через платформу Castor EDC. ^[6] Исследование «Солидарность» не является двойным слепым , что обычно является стандартом для высококачественных клинических исследований, но ВОЗ требовалась скорость и качество для проведения исследования во многих больницах и странах. ^[2] Глобальный совет по мониторингу безопасности, состоящий из врачей ВОЗ, изучает промежуточные результаты , чтобы помочь принять решения о безопасности и эффективности исследуемых препаратов, а также изменить дизайн исследования или рекомендовать эффективную терапию. ^[2]^[5] Аналогичное интернет-исследование «Солидарности» под названием «Discovery» было инициировано в марте в семи странах компанией INSERM ( Париж , Франция ). ^[2]^[7]

Исследование «Солидарность» направлено на обеспечение координации между сотнями больниц в разных странах, в том числе со слаборазвитой инфраструктурой для клинических испытаний, но его необходимо провести быстро. По словам Джона-Арне Рёттингена , исполнительного директора Исследовательского совета Норвегии и председателя международного руководящего комитета исследования «Солидарность », исследование будет считаться эффективным, если будет установлено, что методы лечения «сократят долю пациентов, нуждающихся в аппаратах искусственной вентиляции легких, скажем, на 20 %, это может оказать огромное влияние на наши национальные системы здравоохранения». ^[8]

Адаптивный дизайн [ править ]

По словам генерального директора ВОЗ, цель исследования - "резко сократить время, необходимое для получения надежных доказательств того, какие лекарства работают". ^[9] процесс с использованием «адаптивного дизайна». ^[10]^[11] В исследованиях Solidarity и European Discovery применяется адаптивный дизайн для быстрого изменения параметров исследования, когда появляются результаты четырех экспериментальных терапевтических стратегий. ^[7]^[12]

Адаптивный дизайн в рамках текущих клинических исследований фазы III-IV, таких как проекты Solidarity и Discovery, может сократить продолжительность исследования и использовать меньшее количество участников, возможно, ускоряя принятие решений о досрочном прекращении, чтобы сэкономить средства, если промежуточные результаты будут отрицательными. ^[7]^[10]^[11] Если проект «Солидарность» продемонстрирует первые признаки успеха, можно будет быстро внести изменения в структуру проекта во всех странах мира, чтобы улучшить общие результаты для пострадавших людей и ускорить использование терапевтического препарата. ^[1]^[7]

Кандидаты на лечение изучения стадии на

Отдельные или комбинированные препараты, изучаемые в проектах Solidarity и Discovery, уже одобрены для лечения других заболеваний. ^[2] Они есть: ^[2]^[7]

Ремдесивир
лопинавир/ритонавир Комбинация
Лопинавир/ритонавир в сочетании с бета-интерфероном
Гидроксихлорохин или хлорохин (прекращено из-за отсутствия эффекта, июнь 2020 г.) ^[13]

Из соображений безопасности и доказательств того, что сердечные аритмии приводят к более высокому уровню смертности, ВОЗ приостановила применение гидроксихлорохина в исследовании «Солидарность» в конце мая 2020 года. ^[14]^[15] затем восстановил его, ^[16] затем снова отозвал его, когда промежуточный анализ в июне показал, что гидроксихлорохин не приносит никакой пользы госпитализированным людям, тяжело инфицированным COVID-19. ^[13]

В октябре 2020 года исследование Всемирной организации здравоохранения «Солидарность» подготовило промежуточный отчет, в котором был сделан вывод о том, что его «режимы ремдесивира, гидроксихлорохина, лопинавира и интерферона, по-видимому, оказали незначительное влияние или вообще не повлияли на госпитализированных пациентов с COVID-19, о чем свидетельствуют общая смертность, начало искусственной вентиляции легких и продолжительность пребывания в больнице». ^[17] Компания Gilead – производитель ремдесивира – раскритиковала методологию исследования «Солидарность» после того, как она не показала никакой пользы от лечения, заявив, что международный характер исследования «Солидарность» является слабостью, тогда как многие эксперты считают многонациональное исследование сильной стороной. ^[18] Соглашения о покупке ремдесивира между ЕС и компанией Gilead и предоставление FDA США разрешения на его экстренное использование в октябре были подвергнуты сомнению учеными, проводившими исследование «Солидарность», как не основанные на положительных данных клинических испытаний, когда промежуточный анализ исследования «Солидарность» показал, что ремдесивир неэффективно. ^[18]

В январе 2022 года канадский компонент исследования «Солидарность» сообщил, что у госпитализированных людей с COVID-19, получавших ремдесивир, наблюдался более низкий уровень смертности (примерно на 4%), а также снижение потребности в кислороде (меньше на 5%) и искусственной вентиляции легких (меньше на 5%). на 7%) по сравнению с людьми, получающими стандартное лечение. ^[19]

Поддержка и участие [ править ]

В марте финансирование испытания «Солидарность» достигло 108 миллионов долларов США за счет 203 000 индивидуальных пожертвований, благотворительных организаций и правительств, при этом 45 стран участвовали в финансировании или управлении испытанием. ^[1]^[20] По состоянию на 1 июля 2020 года для участия в исследовании было привлечено около 5500 пациентов в 21 стране из 39, получивших разрешение на набор. Более 100 стран во всех 6 регионах ВОЗ выразили заинтересованность в участии. ^[3]

кандидатов на вакцину Испытание солидарности

ВОЗ создала многонациональную коалицию ученых-вакцинологов, определяющую глобальный целевой профиль продукта (TPP) для COVID-19, определяющий благоприятные свойства безопасных и эффективных вакцин по двум широким категориям: «вакцины для долгосрочной защиты людей, подвергающихся более высокому риску». COVID-19, например, работники здравоохранения» и другие вакцины для обеспечения быстрого иммунитета в случае новых вспышек. ^[4] Международная команда ТПП была сформирована для 1) оценки разработки наиболее перспективных вакцин-кандидатов; 2) составить карту вакцин-кандидатов и их клинических испытаний по всему миру, публикуя часто обновляемый «ландшафт» вакцин, находящихся в разработке; ^[21] 3) быстро оценить и провести скрининг наиболее многообещающих вакцин-кандидатов одновременно, прежде чем они будут испытаны на людях; в нескольких центрах и 4) разработать и координировать международное рандомизированное контролируемое исследование – исследование вакцин «Солидарность». ^[22] – обеспечить одновременную оценку преимуществ и рисков различных вакцин-кандидатов в ходе клинических испытаний в странах с высокими показателями заболеваемости COVID-19, обеспечивая быструю интерпретацию и обмен результатами по всему миру. ^[4] Коалиция ВОЗ по вакцинам будет определять приоритеты того, какие вакцины должны пройти клинические испытания фазы II и III, а также определять гармонизированные протоколы фазы III для всех вакцин, достигающих ключевой стадии испытаний . ^[4]

Солидарность Плюс « Испытание »

В августе 2021 года ВОЗ объявила, что проведет следующую фазу исследования Solidarity под названием Solidarity PLUS в 52 странах. В исследование будут включены госпитализированные пациенты для тестирования трех новых препаратов для потенциального лечения COVID-19. Эти препараты включают артесунат , иматиниб и инфликсимаб . Выбор этих методов лечения проводился независимой экспертной группой ВОЗ. Эти препараты уже используются по другим показаниям: артесунат используется при малярии, иматиниб при раке, а инфликсимаб, анти-ФНО- агент, применяется при болезни Крона и ревматоидном артрите. Препараты будут переданы для испытаний их производителями. ^{[ нужна ссылка ]}

См. также [ править ]

Ссылки [ править ]

↑ Перейти обратно: Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д «Глава здравоохранения ООН объявляет о глобальном «испытании солидарности», чтобы дать толчок поиску лечения COVID-19» . ООН, Всемирная организация здравоохранения. 18 марта 2020 г. Проверено 2 апреля 2020 г.
↑ Перейти обратно: Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я Купфершмидт, Кай; Коэн, Джон (22 марта 2020 г.). «ВОЗ запускает глобальное мегаиспытание четырех наиболее перспективных методов лечения коронавируса» . Наука . АААС . Проверено 2 апреля 2020 г.
↑ Перейти обратно: Перейти обратно: ^а ^б « Клиническое исследование «Солидарность» по лечению COVID-19» . www.who.int . Всемирная организация здравоохранения . Проверено 22 апреля 2020 г.
↑ Перейти обратно: Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д «Обновленная информация об испытании солидарности ВОЗ: ускорение создания безопасной и эффективной вакцины против COVID-19» . Всемирная организация здравоохранения. 27 апреля 2020 г. Проверено 2 мая 2020 г. Крайне важно оценить как можно больше вакцин, поскольку мы не можем предсказать, сколько из них окажутся жизнеспособными. Чтобы увеличить шансы на успех (учитывая высокий уровень сокращения числа вакцин в процессе разработки), мы должны тестировать все вакцины-кандидаты до тех пор, пока они не потерпят неудачу. ВОЗ работает над тем, чтобы все они имели возможность пройти тестирование на начальном этапе разработки. Результаты эффективности каждой вакцины ожидаются в течение трех-шести месяцев, и эти доказательства в сочетании с данными о безопасности послужат основой для принятия решений о том, можно ли ее использовать в более широком масштабе.
↑ Перейти обратно: Перейти обратно: ^а ^б ^с Брансвелл Х. (18 марта 2020 г.). «ВОЗ запустит многонациональное исследование, чтобы дать толчок поиску лекарств от коронавируса» . СТАТ . Проверено 28 марта 2020 г.
↑ Перейти обратно: Перейти обратно: ^а ^б «Кастор Пауэрс, ВОЗ Солидарность» . Кастор EDC . Кастор Исследования Inc. Проверено 31 января 2023 г.
↑ Перейти обратно: Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и «Запуск европейского клинического исследования против COVID-19» . ВСТАВКА. 22 марта 2020 г. Проверено 5 апреля 2020 г. Сильная сторона этого испытания — его «адаптивный» характер. Это означает, что от неэффективных экспериментальных методов лечения можно очень быстро отказаться и заменить их другими молекулами, появившимися в результате исследовательских усилий. Таким образом, мы сможем вносить изменения в режиме реального времени, в соответствии с самыми последними научными данными, чтобы найти лучшее лечение для наших пациентов.
^ Маллард, Ашер (18 апреля 2020 г.). «Затопленный потоком: трубопровод лекарств от COVID-19» . Ланцет . 395 (10232): 1245–1246. дои : 10.1016/S0140-6736(20)30894-1 . ПМЦ 7162641 . ПМИД 32305088 .
^ Миллер, Анна Медарис. «Пациент из Норвегии стал первым, кто принял участие в глобальном «испытании солидарности», тестирующем 4 лекарства от коронавируса» . Бизнес-инсайдер . Проверено 2 апреля 2020 г.
↑ Перейти обратно: Перейти обратно: ^а ^б «Адаптивные конструкции для клинических испытаний лекарственных средств и биологических препаратов: руководство для промышленности» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 1 ноября 2019 года . Проверено 3 апреля 2020 г. .
↑ Перейти обратно: Перейти обратно: ^а ^б Паллманн П., Беддинг А.В., Чхудари-Оскуей Б., Димайро М., Флайт Л., Хэмпсон Л.В. и др. (февраль 2018 г.). «Адаптивные конструкции в клинических исследованиях: зачем их использовать, как их запускать и сообщать о них» . БМК Медицина . 16 (1): 29. дои : 10.1186/s12916-018-1017-7 . ПМК 5830330 . ПМИД 29490655 .
^ Коток А (19 марта 2020 г.). «ВОЗ начинает испытания терапии Covid-19» . Новости технологий: наука и предпринимательство . Проверено 7 апреля 2020 г.
↑ Перейти обратно: Перейти обратно: ^а ^б Томас Мюлье (17 июня 2020 г.). «Испытания гидроксихлорохина, спонсируемые ВОЗ, прекращены в отношении COVID-19» . Блумберг . Проверено 17 июня 2020 г.
^ «Вступительное слово Генерального директора ВОЗ на брифинге для СМИ по COVID-19 – 25 мая 2020 г.» . Всемирная организация здравоохранения. 25 мая 2020 г. Проверено 27 мая 2020 г.
^ Мария Ченг; Джейми Китен (25 мая 2020 г.). «ВОЗ приостановила испытания гидроксихлорохина на коронавирус из соображений безопасности» . Глобальные новости . Ассошиэйтед Пресс . Проверено 27 мая 2020 г.
^ Дэйви М., Кирхгесснер С., Бозли С. (3 июня 2020 г.). «Сургисфера: правительства и ВОЗ изменили политику Covid-19 на основе подозрительных данных крошечной американской компании» . Хранитель . Проверено 4 июня 2020 г.
^ Испытательный консорциум ВОЗ «Солидарность» (15 октября 2020 г.). «Перепрофилированные противовирусные препараты для лечения COVID-19 – промежуточные результаты исследования ВОЗ SOLIDARITY». medRxiv 10.1101/2020.15.10.20209817v1 .
↑ Перейти обратно: Перейти обратно: ^а ^б Джон Коэн; Кай Купфершмидт (28 октября 2020 г.). «Очень, очень плохой вид» ремдесивира, первого одобренного FDA препарата против COVID-19» . Наука . дои : 10.1126/science.abf4549 . S2CID 228932543 .
^ Али К., Ажер Т., Баки М. и др. (19 января 2022 г.). «Ремдесивир для лечения пациентов в больницах с COVID-19 в Канаде: рандомизированное контролируемое исследование» (PDF) . Журнал Канадской медицинской ассоциации . 194 (7): E242–E251. дои : 10.1503/cmaj.211698 . ISSN 0820-3946 . ПМЦ 8863204 . ПМИД 35045989 .
^ «Вступительное слово Генерального директора ВОЗ на брифинге для СМИ по COVID-19 – 27 марта 2020 г.» . ООН, Всемирная организация здравоохранения . Проверено 2 апреля 2020 г.
^ «Проект вакцин-кандидатов против COVID-19» . Всемирная организация здравоохранения. 5 мая 2020 года. Архивировано из оригинала 30 апреля 2020 года . Проверено 9 мая 2020 г.
^ «Международное рандомизированное исследование вакцин-кандидатов против COVID-19» . Всемирная организация здравоохранения. 19 апреля 2020 г. Проверено 9 мая 2020 г.

Внешние ссылки [ править ]

«Клиническое исследование «Солидарность» по лечению COVID-19, проведенное Всемирной организацией здравоохранения.
COVID-19 ( Вопросы и ответы ) Всемирной организации здравоохранения
COVID-19 ( Вопросы и ответы ) Центров по контролю и профилактике заболеваний США (CDC)
Коронавирусы Национального института аллергии и инфекционных заболеваний США.
COVID-19 ( Вопросы и ответы ) Европейского центра профилактики и контроля заболеваний
COVID-19 Национальной комиссии здравоохранения Китая

[who-1] Перейти обратно: Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д «Глава здравоохранения ООН объявляет о глобальном «испытании солидарности», чтобы дать толчок поиску лечения COVID-19» . ООН, Всемирная организация здравоохранения. 18 марта 2020 г. Проверено 2 апреля 2020 г.

[kai-2] Перейти обратно: Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я Купфершмидт, Кай; Коэн, Джон (22 марта 2020 г.). «ВОЗ запускает глобальное мегаиспытание четырех наиболее перспективных методов лечения коронавируса» . Наука . АААС . Проверено 2 апреля 2020 г.

[solidarity-3] Перейти обратно: Перейти обратно: ^а ^б « Клиническое исследование «Солидарность» по лечению COVID-19» . www.who.int . Всемирная организация здравоохранения . Проверено 22 апреля 2020 г.

[who-accel-4] Перейти обратно: Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д «Обновленная информация об испытании солидарности ВОЗ: ускорение создания безопасной и эффективной вакцины против COVID-19» . Всемирная организация здравоохранения. 27 апреля 2020 г. Проверено 2 мая 2020 г. Крайне важно оценить как можно больше вакцин, поскольку мы не можем предсказать, сколько из них окажутся жизнеспособными. Чтобы увеличить шансы на успех (учитывая высокий уровень сокращения числа вакцин в процессе разработки), мы должны тестировать все вакцины-кандидаты до тех пор, пока они не потерпят неудачу. ВОЗ работает над тем, чтобы все они имели возможность пройти тестирование на начальном этапе разработки. Результаты эффективности каждой вакцины ожидаются в течение трех-шести месяцев, и эти доказательства в сочетании с данными о безопасности послужат основой для принятия решений о том, можно ли ее использовать в более широком масштабе.

[stat3-18-5] Перейти обратно: Перейти обратно: ^а ^б ^с Брансвелл Х. (18 марта 2020 г.). «ВОЗ запустит многонациональное исследование, чтобы дать толчок поиску лекарств от коронавируса» . СТАТ . Проверено 28 марта 2020 г.

[Castor-6] Перейти обратно: Перейти обратно: ^а ^б «Кастор Пауэрс, ВОЗ Солидарность» . Кастор EDC . Кастор Исследования Inc. Проверено 31 января 2023 г.

[inserm-disc-7] Перейти обратно: Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и «Запуск европейского клинического исследования против COVID-19» . ВСТАВКА. 22 марта 2020 г. Проверено 5 апреля 2020 г. Сильная сторона этого испытания — его «адаптивный» характер. Это означает, что от неэффективных экспериментальных методов лечения можно очень быстро отказаться и заменить их другими молекулами, появившимися в результате исследовательских усилий. Таким образом, мы сможем вносить изменения в режиме реального времени, в соответствии с самыми последними научными данными, чтобы найти лучшее лечение для наших пациентов.

[mullard-8] Маллард, Ашер (18 апреля 2020 г.). «Затопленный потоком: трубопровод лекарств от COVID-19» . Ланцет . 395 (10232): 1245–1246. дои : 10.1016/S0140-6736(20)30894-1 . ПМЦ 7162641 . ПМИД 32305088 .

[oslo-9] Миллер, Анна Медарис. «Пациент из Норвегии стал первым, кто принял участие в глобальном «испытании солидарности», тестирующем 4 лекарства от коронавируса» . Бизнес-инсайдер . Проверено 2 апреля 2020 г.

[fda-10] Перейти обратно: Перейти обратно: ^а ^б «Адаптивные конструкции для клинических испытаний лекарственных средств и биологических препаратов: руководство для промышленности» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 1 ноября 2019 года . Проверено 3 апреля 2020 г. .

[pallmann-11] Перейти обратно: Перейти обратно: ^а ^б Паллманн П., Беддинг А.В., Чхудари-Оскуей Б., Димайро М., Флайт Л., Хэмпсон Л.В. и др. (февраль 2018 г.). «Адаптивные конструкции в клинических исследованиях: зачем их использовать, как их запускать и сообщать о них» . БМК Медицина . 16 (1): 29. дои : 10.1186/s12916-018-1017-7 . ПМК 5830330 . ПМИД 29490655 .

[miller-12] Коток А (19 марта 2020 г.). «ВОЗ начинает испытания терапии Covid-19» . Новости технологий: наука и предпринимательство . Проверено 7 апреля 2020 г.

[mulier-13] Перейти обратно: Перейти обратно: ^а ^б Томас Мюлье (17 июня 2020 г.). «Испытания гидроксихлорохина, спонсируемые ВОЗ, прекращены в отношении COVID-19» . Блумберг . Проверено 17 июня 2020 г.

[who-suspend-14] «Вступительное слово Генерального директора ВОЗ на брифинге для СМИ по COVID-19 – 25 мая 2020 г.» . Всемирная организация здравоохранения. 25 мая 2020 г. Проверено 27 мая 2020 г.

[15] Мария Ченг; Джейми Китен (25 мая 2020 г.). «ВОЗ приостановила испытания гидроксихлорохина на коронавирус из соображений безопасности» . Глобальные новости . Ассошиэйтед Пресс . Проверено 27 мая 2020 г.

[16] Дэйви М., Кирхгесснер С., Бозли С. (3 июня 2020 г.). «Сургисфера: правительства и ВОЗ изменили политику Covid-19 на основе подозрительных данных крошечной американской компании» . Хранитель . Проверено 4 июня 2020 г.

[17] Испытательный консорциум ВОЗ «Солидарность» (15 октября 2020 г.). «Перепрофилированные противовирусные препараты для лечения COVID-19 – промежуточные результаты исследования ВОЗ SOLIDARITY». medRxiv 10.1101/2020.15.10.20209817v1 .

[cohen-10-18] Перейти обратно: Перейти обратно: ^а ^б Джон Коэн; Кай Купфершмидт (28 октября 2020 г.). «Очень, очень плохой вид» ремдесивира, первого одобренного FDA препарата против COVID-19» . Наука . дои : 10.1126/science.abf4549 . S2CID 228932543 .

[Ali-19] Али К., Ажер Т., Баки М. и др. (19 января 2022 г.). «Ремдесивир для лечения пациентов в больницах с COVID-19 в Канаде: рандомизированное контролируемое исследование» (PDF) . Журнал Канадской медицинской ассоциации . 194 (7): E242–E251. дои : 10.1503/cmaj.211698 . ISSN 0820-3946 . ПМЦ 8863204 . ПМИД 35045989 .

[20] «Вступительное слово Генерального директора ВОЗ на брифинге для СМИ по COVID-19 – 27 марта 2020 г.» . ООН, Всемирная организация здравоохранения . Проверено 2 апреля 2020 г.

[who-tracker-21] «Проект вакцин-кандидатов против COVID-19» . Всемирная организация здравоохранения. 5 мая 2020 года. Архивировано из оригинала 30 апреля 2020 года . Проверено 9 мая 2020 г.

[solidarity-vacc-22] «Международное рандомизированное исследование вакцин-кандидатов против COVID-19» . Всемирная организация здравоохранения. 19 апреля 2020 г. Проверено 9 мая 2020 г.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]

[22]