Неструктурный белок 2 вируса гепатита С
Неструктурный белок 2 ( NS2 ) – это вирусный белок, в вирусе гепатита С. обнаруженный [ 1 ] Он также вырабатывается вирусами гриппа и также известен как белок ядерного экспорта (NEP) . [ 2 ]
Роль в вирусе гепатита С
[ редактировать ]NS2 является одним из семи неструктурных белков ВГС, каждый из которых кодируется вблизи карбокси-конца РНК-вируса с положительной цепью. После трансляции его длина составляет 217 аминокислот, а молекулярная масса составляет примерно 23 кДа. NS2 обладает гидрофобным аминоконцевым субдоменом, а также карбоксиконцевым цитоплазматическим доменом, причем аминоконцевой субдомен содержит до трех предполагаемых трансмембранных сегментов. [ 3 ]
Белки NS2 посттрансляционно процессируются цистеиновой протеазой NS2-3, кодируемой ВПЧ, которая образована остатками 94–217 самого NS2, а также остатками 1–181 неструктурного белка 3 (NS3). [ 4 ] [ 5 ] Аутопротеаза NS2-3 действует путем однократного расщепления между соединением NS2 и NS3. Хотя сам белок NS2 не является необходимым для репликации вируса HCV (о чем свидетельствуют репликоны HPV, которые были способны самореплицироваться после удаления всей кодирующей области C до NS2), [ 6 ] [ 7 ] это расщепление соединения NS2/NS3 имеет решающее значение. [ 8 ]
Несмотря на то, что NS2 не требуется для репликации ВГС, он играет важную роль в производстве новых частиц ВГС. [ 3 ] Многочисленные исследования показали, что полная последовательность РНК NS2 (и, следовательно, белка) необходима для сборки вируса. [ 9 ] [ 10 ] Хотя до сих пор неясно, почему это происходит, одна группа продемонстрировала, что производство вирусных частиц в химерах ВПЧ было наиболее эффективным, когда химерные слияния проводились непосредственно после первого трансмембранного домена NS2. [ 11 ] Это открытие подразумевает, что первый трансмембранный сегмент гидрофобного аминоконцевого субдомена NS2 физически взаимодействует с расположенными выше структурными компонентами последовательности ВПЧ. [ 3 ] Его структура действительно высоко консервативна между генотипами ВГС: гибкая спираль в остатках 3–11 и альфа-спираль в остатках 12–21. [ 10 ] Следующим выводом является то, что карбокси-концевой домен, который также является домом для протеасомной области NS2, не играет важной роли в производстве частиц. Эта теория подтверждается данными о том, что мутации в области протеазы NS2 не влияют на продукцию вируса. [ 9 ] [ 10 ]
Дополнительные исследования показывают, что NS2 участвует в производстве частиц ВПЧ. Было установлено, что замена одного высококонсервативного остатка NS2, Ser-168, на аланин или глицин приводит к нарушению продукции вируса, но не к нарушению репликации РНК. [ 12 ] Нарушение или прекращение производства частиц определяли по количеству инфекционных частиц ВПЧ, высвобождаемых трансфицированными клетками после мутации генома. Этот результат дополнительно демонстрирует, что NS2 имеет решающее значение для сборки вируса, но не для репликации вирусной РНК (на которую, однако, влияет расщепление соединения NS2/NS3, как обсуждалось ранее). Более того, в том же исследовании была выдвинута теория, что мутация Ser-168 влияет на сборку вируса с точки зрения высвобождения: собранные мутанты NS2 не могли выйти из клетки (и, следовательно, не были заразными), что позволяет предположить, что важность NS2 лежит на очень поздних стадиях сборки. . [ 12 ]
Роль в ингибировании апоптоза
[ редактировать ]NS2 является ингибитором клеток печени апоптоза . Вирусный белок взаимодействует с CIDE-B, специфичным для печени проапоптотическим белком, чей карбокси-концевой киллинговый домен индуцирует активность гибели клеток. [ 13 ] Специфичность связывания достаточно сильна, чтобы противодействовать индуцированному CIDE-B высвобождению митохондриального цитохрома c , о чем свидетельствуют единичные делеционные мутации , которые приводят к потере интерференции. Эта активность интерпретируется как важная стратегия выживания HCV в клетках-хозяевах. [ 13 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Эрдтманн Л., Франк Н., Лерат Х. и др. (май 2003 г.). «Белок NS2 вируса гепатита С является ингибитором апоптоза, индуцированного CIDE-B» . Ж. Биол. Хим . 278 (20): 18256–64. дои : 10.1074/jbc.M209732200 . ПМИД 12595532 .
- ^ Суарес, Дэвид Л. (2009). «Вирус гриппа А» . В Дэвиде Э. Суэйне (ред.). Птичий грипп . Джон Уайли и сыновья. п. 3. ISBN 9780813818665 .
- ^ Jump up to: а б с Лоренц, Иво (август 2010 г.). «Неструктурный белок 2 вируса гепатита С (NS2): многообещающая мишень для противовирусного препарата» . Вирусы . 2 (8): 1635–1646. дои : 10.3390/v2081635 . ПМК 3185728 . ПМИД 21994698 .
- ^ Гракуи, А; МакКорт, Д.В.; Выховский, К; Фейнстон, С.М.; Райс, CM (15 ноября 1993 г.). «Вторая протеиназа, кодируемая вирусом гепатита С» . Proc Natl Acad Sci США . 90 (22): 10583–10587. Бибкод : 1993PNAS...9010583G . дои : 10.1073/pnas.90.22.10583 . ПМК 47821 . ПМИД 8248148 .
- ^ Шрегель, В; Якоби, С; Пенин, Ф; Таутц, Н. (31 марта 2009 г.). «NS2 вируса гепатита С представляет собой протеазу, стимулируемую доменами кофактора в NS3» . Proc Natl Acad Sci США . 106 (13): 5342–5347. Бибкод : 2009PNAS..106.5342S . дои : 10.1073/pnas.0810950106 . ПМК 2663979 . ПМИД 19282477 .
- ^ Блайт, Керил; Маккитинг, Джейн; Райс, Чарльз (декабрь 2002 г.). «Высокопермиссивные клеточные линии для субгеномной и геномной репликации РНК вируса гепатита С» . Дж Вирол . 76 (24): 13001–13014. doi : 10.1128/jvi.76.24.13001-13014.2002 . ПМЦ 136668 . ПМИД 12438626 .
- ^ Ломанн, В; Корнер, Ф; Кох, Дж; Хериан, У; Тейльманн, Л; Бартеншлагер, Р. (2 июля 1999 г.). «Репликация субгеномных РНК вируса гепатита С в клеточной линии гепатомы». Наука . 285 (5424): 110–3. дои : 10.1126/science.285.5424.110 . ПМИД 10390360 .
- ^ Велборн, С; Грин, Р; Гамаш, я; Дандаче, С; Ломанн, В; Бартеншлагер, Р; Меерович, К; Пауза, А (19 августа 2005 г.). «Процессинг NS2/3 вируса гепатита С необходим для стабильности NS3 и репликации вирусной РНК» . J Биол Хим . 280 (33): 29604–11. дои : 10.1074/jbc.m505019200 . ПМИД 15980068 .
- ^ Jump up to: а б Джонс, Кристофер; Мюррей, Кэтрин; Истман, Даунника; Тасселло, Джоди; Райс, Чарльз (август 2007 г.). «Белки p7 и NS2 вируса гепатита С необходимы для производства инфекционного вируса» . Джей Вирол 81 (16): 8374–8383. дои : 10.1128/jvi.00690-07 . ЧВК 1951341 . ПМИД 17537845 .
- ^ Jump up to: а б с Йираско, Властимил; Монсеррет, Роланд; Аппель, Николь; Жанвье, Энн; Юстачи, Лия; Бром, Кристиана; Штайнманн, Эйке; Питчманн, Томас; Пенен, Франсуа; Бартеншлагер, Ральф (17 октября 2008 г.). «Структурная и функциональная характеристика неструктурного белка 2 на предмет его роли в сборке вируса гепатита С» . J Биол Хим . 283 (42): 28546–28562. дои : 10.1074/jbc.m803981200 . ПМК 2661407 . ПМИД 18644781 .
- ^ Питчманн, Томас; Каул, Артур; Кутсудакис, Джордж; Шавинская, Анна; Каллис, Стефани; Штайнманн, вход; Абид, Карим; Блэк, Франческо; Дре, Марлен; Коссе, Франсуа-Лоик; Бартеншлагер, Ральф (9 мая 2006 г.). «Конструирование и характеристика инфекционных внутригенотипических и межгенотипических химер вируса гепатита С» . Proc Natl Acad Sci США . 103 (19): 7408–7413. Бибкод : 2006PNAS..103.7408P . дои : 10.1073/pnas.0504877103 . ПМЦ 1455439 . ПМИД 16651538 .
- ^ Jump up to: а б Йи, МинГён; Ма, Инхун; Йейтс, Джереми; Лемон, Стэнли (май 2009 г.). «Транс-комплементация дефекта NS2 на позднем этапе сборки и созревания частиц вируса гепатита С (HCV)» . ПЛОС Патог . 5 (5): e1000403. дои : 10.1371/journal.ppat.1000403 . ПМЦ 2669722 . ПМИД 19412343 .
- ^ Jump up to: а б Эрдтманн, Л; Франк, Н; Лерат, Х; Ле Сейек, Дж; Жило, Д; Кэнни, я; Грипон, П; Хибнер, Ю; Гуген-Гийузо, C (16 мая 2003 г.). «Белок NS2 вируса гепатита С является ингибитором апоптоза, индуцированного CIDE-B» . J Биол Хим . 278 (20): 18256–64. дои : 10.1074/jbc.m209732200 . ПМИД 12595532 .