Фактор вирусной инфекционности
| Фактор вирусной инфекционности | |||
|---|---|---|---|
 | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | Виф | ||
| Пфам | PF00559 | ||
| ИнтерПро | IPR000475 | ||
| |||
Вирусный фактор инфекционности , или Vif, представляет собой вспомогательный белок, обнаруженный в ВИЧ и других лентивирусах . Его роль заключается в нарушении противовирусной активности человеческого фермента APOBEC (в частности, APOBEC3G , сокращенно «A3G» и других ферментов A3), нацеливая его на убиквитинирование и клеточную деградацию. APOBEC — это фермент цитидиндезаминаза, который мутирует вирусные нуклеиновые кислоты.
Несмотря на функциональное и (слабое) структурное сходство, Vif, обнаруженный в лентивирусах, может функционировать совершенно по-разному. Например, Vif ВИЧ-1 («Vif 1 » далее) и Vif ВИЧ-2 («Vif 2 ») прикрепляются к APOBEC с разных концов и обладают разным спектром ингибирования. было проведено гораздо больше исследований, Поскольку ВИЧ-1 старше и более вирулентен, с Vif 1 чем с Vif 2 . было проведено больше исследований, Аналогичным образом, по Vif ВИЧ/ SIV чем по любому другому лентивирусному Vif. [ 2 ]
Механизм
[ редактировать ]ВИЧ-1
[ редактировать ]Vif 1 представляет собой белок массой 23 килодальтона , который необходим для репликации вируса. Vif 1 ингибирует проникновение клеточного белка APOBEC3G в вирион во время отпочкования из клетки-хозяина, направляя его на протеасомную деградацию. Vif 1 связывается с A3G, а также с клеточной убиквитинлигазой E3 Cullin5 ( ELOB - ELOC - CUL5 ) и кофактором CBFB, так что лигазу можно перехватить и пометить A3G для деградации. [ 3 ] Кристаллическая структура Vif BC-бокса ВИЧ-1 в комплексе с элонгином B и элонгином человека была расшифрована в 2008 году. [ 1 ] а структура полного комплекса Vif 1 /E3 была решена в 2014 году. [ 4 ]
В отсутствие Vif APOBEC3G вызывает гипермутацию вирусного генома , что приводит к его гибели при прибытии в следующую клетку-хозяина. Таким образом, APOBEC3G является защитой хозяина от ретровирусной инфекции, которую ВИЧ-1 преодолевает благодаря приобретению Vif. [ 5 ] Vif 1 дополнительно способен ингибировать человеческие гаплотипы A3C, A3D, A3F и A3H, [ 6 ] все они могут аналогичным образом упаковываться и вызывать гипермутацию у Vif-дефицитного ВИЧ-1. Различные поверхности Vif 1 используются для связывания A3C, A3F и A3G. [ 7 ]
Vif все еще может ингибировать А3 способами, независимыми от деградации. Vif 1 , по-видимому, уменьшает количество белков A3 (включая A3D/G/F), упакованных в вирион, и замедляет действие любого A3G, который попадает в него. [ 8 ]
Vif 1 считался фосфопротеином , и фосфорилирование , по-видимому, было необходимо для вирусной инфекционности. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] Но недавние исследования с использованием метаболического мечения показали, что серин/треониновое фосфорилирование Vif 1 и A3G не требуется для взаимодействия Vif 1 с A3G для Vif-зависимой деградации A3G и противовирусной активности A3G. [ 12 ] Однако недавнее исследование Raja et al. показало, что AKT-опосредованное фосфорилирование Vif ВИЧ-1 по Thr20 стабилизирует его, усиливая деградацию APOBEC3G и усиливая инфекционность ВИЧ-1. [ 11 ]
ВИЧ-2
[ редактировать ]Vif 2 на уровне аминокислот лишь примерно на 30% идентичен Vif 1 , что является результатом эволюционного разделения разных исходных видов двух вирусов (см. Подтипы ВИЧ ). В 2014 году было обнаружено, что Vif 2 прикрепляется к A3G и A3F с использованием совершенно других остатков по сравнению с Vif 1 и что он, в отличие от Vif 1 , вообще не может ингибировать A3D. [ 2 ] В 2016 году было обнаружено, что Vif 2 также по-другому подключается к A3C. [ 7 ] В 2021 году было обнаружено, что Vif 2 ингибирует A3B (чего не делает ВИЧ-1) и что A3B способен ингибировать ВИЧ-2 без Vif (но не ВИЧ-1 без Vif). Поскольку A3B также участвует в гипермутации при раке, это открытие может привести к созданию способа замедления раковых клеток. [ 13 ]
По состоянию на январь 2023 г. [update] структура Vif 2 не найдена , в Банке данных белков . Vif) известно Однако из родственного Vif mac (SIV mac , что он, вероятно, связывает A3B в той же ориентации, что и Vif 1 для A3G. [ 14 ]
Цель по наркотикам
[ редактировать ]С 2000-х годов наблюдается интерес к разработке лекарств, обезоруживающих вирус путем ингибирования Vif. [ 5 ] В обзоре 2018 года перечислены 17 малых молекул, способных останавливать репликацию вируса путем ингибирования Vif, и они разделены на функциональные категории: нацеливание на мультимеризацию Vif, нацеливание на A3G-Vif (две подкатегории по нарушенному интерфейсу связывания), нацеливание на Vif-EloC и A3G. -усиливающий. Два препарата были дополнительно проверены на потенциал резистентности. Оказывается, вирус может стать устойчивым в лабораторных условиях после воздействия увеличивающихся количеств любого препарата. [ 15 ]
В июле 2021 года Национальное управление медицинской продукции Китая предоставило условное одобрение азвудину , который утверждает, что является двойным нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы и ингибитором Vif ВИЧ-1. [ 16 ]
У других видов
[ редактировать ]Vif был обнаружен в других лентивирусах, включая вирус иммунодефицита обезьян (SIV), вирус иммунодефицита кошек (FIV; Pfam PF05851 ), вирус Visna (MVV) и вирус артритного энцефалита коз ( Pfam PF07401 ). [ 17 ] [ 18 ] Ферменты APOBEC3 млекопитающих находятся в гонке вооружений с Vifs, обнаруженными в этих вирусах, активно эволюционируя и диверсифицируясь, чтобы избежать инактивации. Большинство Vifs используют CBFB с комплексом CRL (CUL2/5-RBX2-ELOB/C) в качестве кофактора/адаптера, но вирус Visna-maedi (MVV) использует CYPA вместо CBFB. Вирус иммунодефицита крупного рогатого скота Vif обычно не требует ни одного из таких адаптеров. [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Стэнли Б.Дж., Эрлих Э.С., Шорт Л., Ю Ю, Сяо З, Ю СФ, Сюн Ю (сентябрь 2008 г.). «Структурное понимание коробки Vif SOCS вируса иммунодефицита человека и его роли в сборке убиквитинлигазы человека E3» . Журнал вирусологии . 82 (17): 8656–63. дои : 10.1128/JVI.00767-08 . ПМК 2519636 . ПМИД 18562529 .
- ^ Jump up to: а б Смит, Дж.Л.; Идзуми, Т; Борбет, TC; Хагедорн, АН; Патак, В.К. (1 сентября 2014 г.). «ВИЧ-1 и ВИЧ-2 Vif взаимодействуют с человеческими белками APOBEC3, используя совершенно разные детерминанты» . Журнал вирусологии . 88 (17): 9893–908. дои : 10.1128/JVI.01318-14 . ПМЦ 4136346 . ПМИД 24942576 .
- ^ да Коста К.С., Лил Э., дос Сантос А.М., Лима и Лима А.Х., Алвес К.Н., Ламейра Дж. (26 февраля 2014 г.). Курган Л. (ред.). «Структурный анализ вирусного фактора инфекционности ВИЧ типа 1 и его взаимодействие с A3G, EloC и EloB» . ПЛОС ОДИН . 9 (2): e89116. Бибкод : 2014PLoSO...989116D . дои : 10.1371/journal.pone.0089116 . ПМЦ 3935857 . ПМИД 24586532 .
- ^ Го Ю, Дун Л, Цю Икс, Ван Ю, Чжан Б, Лю Х, Юй, Цзан Ю, Ян М, Хуан Цзи (январь 2014 г.). «Структурная основа захвата лигазного комплекса CBF-β и CUL5 E3 с помощью Vif ВИЧ-1». Природа . 505 (7482): 229–33. Бибкод : 2014Natur.505..229G . дои : 10.1038/nature12884 . ПМИД 24402281 . S2CID 4446181 .
- ^ Jump up to: а б Миллер Дж. Х., Пресняк В., Смит Х. К. (ноябрь 2007 г.). «Домен димеризации вирусного фактора инфекционности ВИЧ-1 Vif необходим для блокирования включения вириона APOBEC3G» . Ретровирусология . 4 (1): 81. дои : 10.1186/1742-4690-4-81 . ПМК 2222665 . ПМИД 18036235 .
- ^ Андерсон, Б.Д.; Икеда, Т; Могадаси, ЮАР; Мартин, А.С.; Браун, WL; Харрис, RS (17 декабря 2018 г.). «Природные варианты APOBEC3C могут вызывать дифференциальную рестрикционную активность ВИЧ-1» . Ретровирусология . 15 (1): 78. дои : 10.1186/s12977-018-0459-5 . ПМК 6297987 . ПМИД 30558640 .
- ^ Jump up to: а б Чжан, З; Гу, Кью; Джагува Васудеван, А.А.; Джиярадж, М; Шмидт, С; Зеленка, Дж; Перкович, М; Хекель, Дж. О.; Цичутек, К; Хойссингер, Д; Смитс, SHJ; Мюнхен, Ц (15 ноября 2016 г.). «Белки Vif из различных линий вируса иммунодефицита человека / вируса иммунодефицита обезьян имеют различные сайты связывания в A3C» . Журнал вирусологии . 90 (22): 10193–10208. дои : 10.1128/JVI.01497-16 . ПМК 5105656 . ПМИД 27581978 .
- ^ Стапфлер, Б; Верриез, К; Галлуа-Монбрен, С; Марке, Р; Пайяр, JC (3 апреля 2021 г.). «Независимое от деградации ингибирование APOBEC3G белком Vif ВИЧ-1» . Вирусы . 13 (4): 617. дои : 10.3390/v13040617 . ПМК 8066197 . ПМИД 33916704 .
- ^ Ян X, Габузда Д (ноябрь 1998 г.). «Митоген-активируемая протеинкиназа фосфорилирует и регулирует белок Vif ВИЧ-1» . Журнал биологической химии . 273 (45): 29879–87. дои : 10.1074/jbc.273.45.29879 . ПМИД 9792705 .
- ^ Ян X, Гонсалвес Дж, Габузда Д (апрель 1996 г.). «Фосфорилирование Vif и его роль в репликации ВИЧ-1» . Журнал биологической химии . 271 (17): 10121–9. дои : 10.1074/jbc.271.17.10121 . ПМИД 8626571 .
- ^ Jump up to: а б Раджа, Рамиз; Ван, Чэньяо; Мишра, Риту; Дас, Арундхоти; Али, Амджад; Банерджиа, Ахил К. (05 марта 2022 г.). «АКТ-опосредованное фосфорилирование вспомогательного белка Vif ВИЧ-1 усиливает инфекционность за счет усиления деградации фактора рестрикции APOBEC3G» . Журнал биологической химии . 298 (4): 101805. doi : 10.1016/j.jbc.2022.101805 . ISSN 1083-351X . ПМЦ 8980627 . ПМИД 35259395 .
- ^ Копиц Ф., Ягува Васудеван А.А., Кремер М., Мукенфусс Х., Санценбахер Р., Цичутек К., Флори Э., Мунк С. (ноябрь 2012 г.). «Взаимодействие Vif вируса иммунодефицита человека типа 1 с APOBEC3G не зависит от статуса фосфорилирования серина/треонина» . Журнал общей вирусологии . 93 (Часть 11): 2425–30. дои : 10.1099/vir.0.043273-0 . ПМИД 22894923 .
- ^ Бандарра, С; Мияги, Э; Рибейро, AC; Гонсалвес, Дж; Штребель, К; Бараона, I (9 ноября 2021 г.). «APOBEC3B мощно ограничивает ВИЧ-2, но не ВИЧ-1, виф-зависимым образом» . Журнал вирусологии . 95 (23): e0117021. дои : 10.1128/JVI.01170-21 . ПМЦ 8577350 . ПМИД 34523960 .
- ^ Ван, Дж; Шабан, Нью-Мексико; Земля, АМ; Браун, WL; Харрис, RS (15 июня 2018 г.). «Взаимодействие Vif вируса иммунодефицита обезьян и человеческого APOBEC3B напоминает взаимодействие Vif ВИЧ-1 и человеческого APOBEC3G» . Журнал вирусологии . 92 (12). дои : 10.1128/JVI.00447-18 . ПМЦ 5974497 . ПМИД 29618650 .
- ^ Беннетт, Р.П.; Солтер, доктор медицинских наук; Смит, ХК (май 2018 г.). «Новый класс антиретровирусных препаратов, обеспечивающий врожденный иммунитет путем защиты APOBEC3 от ВИЧ-зависимой деградации» . Тенденции молекулярной медицины . 24 (5): 507–520. doi : 10.1016/j.molmed.2018.03.004 . ПМЦ 7362305 . ПМИД 29609878 .
- ^ Ли, Гуанди; Ван, Яли; Де Клерк, Эрик (апрель 2022 г.). «Одобренные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ за последнее десятилетие» . Акта Фармасьютика Синика Б. 12 (4): 1567–1590. дои : 10.1016/j.apsb.2021.11.009 . ПМЦ 9279714 . ПМИД 35847492 .
- ^ Чжао З, Ли З, Хуань С, Ван Х, Су Х, Чжан В (2019). «CAEV Vif захватывает ElonginB/C, CYPA и Cullin5, чтобы поэтапно собрать комплекс убиквитинлигазы E3 и разложить oaA3Z2-Z3» . Границы микробиологии . 10 :565. дои : 10.3389/fmicb.2019.00565 . ПМК 6434172 . ПМИД 30941116 .
- ^ Габузда Д.Х., Лоуренс К., Лангхофф Э., Тервиллигер Э., Дорфман Т., Хазелтин В.А., Содроски Дж. (ноябрь 1992 г.). «Роль vif в репликации вируса иммунодефицита человека типа 1 в CD4+ Т-лимфоцитах» . Журнал вирусологии . 66 (11): 6489–95. doi : 10.1128/JVI.66.11.6489–6495.1992 . ПМК 240141 . ПМИД 1357189 .
- ^ Накано Ю, Асо Х, Сопер А, Ямада Э, Мориваки М, Хуарес-Фернандес Г, Коянаги Ю, Сато К (май 2017 г.). «Конфликт интересов: эволюционная гонка вооружений между APOBEC3 млекопитающих и лентивирусным Vif» . Ретровирусология . 14 (1):31.doi : 10.1186 /s12977-017-0355-4 . ПМЦ 5422959 . ПМИД 28482907 .
- ^ Конно Ю., Нагаока С., Кимура И., Ямамото К., Кагава Ю., Кумата Р. и др. (апрель 2018 г.). «Кошачий APOBEC3 Нового Света эффективно контролирует межродовую передачу лентивирусов» . Ретровирусология . 15 (1): 31. дои : 10.1186/s12977-018-0414-5 . ПМЦ 5894237 . ПМИД 29636069 .
- ^ Ёсикава Р., Идзуми Т., Ямада Э., Накано Ю., Мисава Н., Рен Ф. и др. (январь 2016 г.). «Вариант APOBEC3, встречающийся в природе у домашних кошек, обеспечивает устойчивость к инфекции вируса иммунодефицита кошек» . Журнал вирусологии . 90 (1): 474–85. дои : 10.1128/JVI.02612-15 . ПМК 4702554 . ПМИД 26491161 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- vif+Protein в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)