Jump to content

Фактор вирусной инфекционности

Фактор вирусной инфекционности
Vif BC-бокс ВИЧ-1 в комплексе с человеческими ELOB и ELOC ( PDB : 3DCG ). [ 1 ]
Идентификаторы
Символ Виф
Пфам PF00559
ИнтерПро IPR000475
Доступные белковые структуры:
Pfam  structures / ECOD  
PDBRCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsumstructure summary

Вирусный фактор инфекционности , или Vif, представляет собой вспомогательный белок, обнаруженный в ВИЧ и других лентивирусах . Его роль заключается в нарушении противовирусной активности человеческого фермента APOBEC (в частности, APOBEC3G , сокращенно «A3G» и других ферментов A3), нацеливая его на убиквитинирование и клеточную деградацию. APOBEC — это фермент цитидиндезаминаза, который мутирует вирусные нуклеиновые кислоты.

Несмотря на функциональное и (слабое) структурное сходство, Vif, обнаруженный в лентивирусах, может функционировать совершенно по-разному. Например, Vif ВИЧ-1 («Vif 1 » далее) и Vif ВИЧ-2 («Vif 2 ») прикрепляются к APOBEC с разных концов и обладают разным спектром ингибирования. было проведено гораздо больше исследований, Поскольку ВИЧ-1 старше и более вирулентен, с Vif 1 чем с Vif 2 . было проведено больше исследований, Аналогичным образом, по Vif ВИЧ/ SIV чем по любому другому лентивирусному Vif. [ 2 ]

Механизм

[ редактировать ]

Vif 1 представляет собой белок массой 23 килодальтона , который необходим для репликации вируса. Vif 1 ингибирует проникновение клеточного белка APOBEC3G в вирион во время отпочкования из клетки-хозяина, направляя его на протеасомную деградацию. Vif 1 связывается с A3G, а также с клеточной убиквитинлигазой E3 Cullin5 ( ELOB - ELOC - CUL5 ) и кофактором CBFB, так что лигазу можно перехватить и пометить A3G для деградации. [ 3 ] Кристаллическая структура Vif BC-бокса ВИЧ-1 в комплексе с элонгином B и элонгином человека была расшифрована в 2008 году. [ 1 ] а структура полного комплекса Vif 1 /E3 была решена в 2014 году. [ 4 ]

В отсутствие Vif APOBEC3G вызывает гипермутацию вирусного генома , что приводит к его гибели при прибытии в следующую клетку-хозяина. Таким образом, APOBEC3G является защитой хозяина от ретровирусной инфекции, которую ВИЧ-1 преодолевает благодаря приобретению Vif. [ 5 ] Vif 1 дополнительно способен ингибировать человеческие гаплотипы A3C, A3D, A3F и A3H, [ 6 ] все они могут аналогичным образом упаковываться и вызывать гипермутацию у Vif-дефицитного ВИЧ-1. Различные поверхности Vif 1 используются для связывания A3C, A3F и A3G. [ 7 ]

Vif все еще может ингибировать А3 способами, независимыми от деградации. Vif 1 , по-видимому, уменьшает количество белков A3 (включая A3D/G/F), упакованных в вирион, и замедляет действие любого A3G, который попадает в него. [ 8 ]

Vif 1 считался фосфопротеином , и фосфорилирование , по-видимому, было необходимо для вирусной инфекционности. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] Но недавние исследования с использованием метаболического мечения показали, что серин/треониновое фосфорилирование Vif 1 и A3G не требуется для взаимодействия Vif 1 с A3G для Vif-зависимой деградации A3G и противовирусной активности A3G. [ 12 ] Однако недавнее исследование Raja et al. показало, что AKT-опосредованное фосфорилирование Vif ВИЧ-1 по Thr20 стабилизирует его, усиливая деградацию APOBEC3G и усиливая инфекционность ВИЧ-1. [ 11 ]

Vif 2 на уровне аминокислот лишь примерно на 30% идентичен Vif 1 , что является результатом эволюционного разделения разных исходных видов двух вирусов (см. Подтипы ВИЧ ). В 2014 году было обнаружено, что Vif 2 прикрепляется к A3G и A3F с использованием совершенно других остатков по сравнению с Vif 1 и что он, в отличие от Vif 1 , вообще не может ингибировать A3D. [ 2 ] В 2016 году было обнаружено, что Vif 2 также по-другому подключается к A3C. [ 7 ] В 2021 году было обнаружено, что Vif 2 ингибирует A3B (чего не делает ВИЧ-1) и что A3B способен ингибировать ВИЧ-2 без Vif (но не ВИЧ-1 без Vif). Поскольку A3B также участвует в гипермутации при раке, это открытие может привести к созданию способа замедления раковых клеток. [ 13 ]

По состоянию на январь 2023 г. структура Vif 2 не найдена , в Банке данных белков . Vif) известно Однако из родственного Vif mac (SIV mac , что он, вероятно, связывает A3B в той же ориентации, что и Vif 1 для A3G. [ 14 ]

Цель по наркотикам

[ редактировать ]

С 2000-х годов наблюдается интерес к разработке лекарств, обезоруживающих вирус путем ингибирования Vif. [ 5 ] В обзоре 2018 года перечислены 17 малых молекул, способных останавливать репликацию вируса путем ингибирования Vif, и они разделены на функциональные категории: нацеливание на мультимеризацию Vif, нацеливание на A3G-Vif (две подкатегории по нарушенному интерфейсу связывания), нацеливание на Vif-EloC и A3G. -усиливающий. Два препарата были дополнительно проверены на потенциал резистентности. Оказывается, вирус может стать устойчивым в лабораторных условиях после воздействия увеличивающихся количеств любого препарата. [ 15 ]

В июле 2021 года Национальное управление медицинской продукции Китая предоставило условное одобрение азвудину , который утверждает, что является двойным нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы и ингибитором Vif ВИЧ-1. [ 16 ]

У других видов

[ редактировать ]

Vif был обнаружен в других лентивирусах, включая вирус иммунодефицита обезьян (SIV), вирус иммунодефицита кошек (FIV; Pfam PF05851 ), вирус Visna (MVV) и вирус артритного энцефалита коз ( Pfam PF07401 ). [ 17 ] [ 18 ] Ферменты APOBEC3 млекопитающих находятся в гонке вооружений с Vifs, обнаруженными в этих вирусах, активно эволюционируя и диверсифицируясь, чтобы избежать инактивации. Большинство Vifs используют CBFB с комплексом CRL (CUL2/5-RBX2-ELOB/C) в качестве кофактора/адаптера, но вирус Visna-maedi (MVV) использует CYPA вместо CBFB. Вирус иммунодефицита крупного рогатого скота Vif обычно не требует ни одного из таких адаптеров. [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]

  1. ^ Jump up to: а б Стэнли Б.Дж., Эрлих Э.С., Шорт Л., Ю Ю, Сяо З, Ю СФ, Сюн Ю (сентябрь 2008 г.). «Структурное понимание коробки Vif SOCS вируса иммунодефицита человека и его роли в сборке убиквитинлигазы человека E3» . Журнал вирусологии . 82 (17): 8656–63. дои : 10.1128/JVI.00767-08 . ПМК   2519636 . ПМИД   18562529 .
  2. ^ Jump up to: а б Смит, Дж.Л.; Идзуми, Т; Борбет, TC; Хагедорн, АН; Патак, В.К. (1 сентября 2014 г.). «ВИЧ-1 и ВИЧ-2 Vif взаимодействуют с человеческими белками APOBEC3, используя совершенно разные детерминанты» . Журнал вирусологии . 88 (17): 9893–908. дои : 10.1128/JVI.01318-14 . ПМЦ   4136346 . ПМИД   24942576 .
  3. ^ да Коста К.С., Лил Э., дос Сантос А.М., Лима и Лима А.Х., Алвес К.Н., Ламейра Дж. (26 февраля 2014 г.). Курган Л. (ред.). «Структурный анализ вирусного фактора инфекционности ВИЧ типа 1 и его взаимодействие с A3G, EloC и EloB» . ПЛОС ОДИН . 9 (2): e89116. Бибкод : 2014PLoSO...989116D . дои : 10.1371/journal.pone.0089116 . ПМЦ   3935857 . ПМИД   24586532 .
  4. ^ Го Ю, Дун Л, Цю Икс, Ван Ю, Чжан Б, Лю Х, Юй, Цзан Ю, Ян М, Хуан Цзи (январь 2014 г.). «Структурная основа захвата лигазного комплекса CBF-β и CUL5 E3 с помощью Vif ВИЧ-1». Природа . 505 (7482): 229–33. Бибкод : 2014Natur.505..229G . дои : 10.1038/nature12884 . ПМИД   24402281 . S2CID   4446181 .
  5. ^ Jump up to: а б Миллер Дж. Х., Пресняк В., Смит Х. К. (ноябрь 2007 г.). «Домен димеризации вирусного фактора инфекционности ВИЧ-1 Vif необходим для блокирования включения вириона APOBEC3G» . Ретровирусология . 4 (1): 81. дои : 10.1186/1742-4690-4-81 . ПМК   2222665 . ПМИД   18036235 .
  6. ^ Андерсон, Б.Д.; Икеда, Т; Могадаси, ЮАР; Мартин, А.С.; Браун, WL; Харрис, RS (17 декабря 2018 г.). «Природные варианты APOBEC3C могут вызывать дифференциальную рестрикционную активность ВИЧ-1» . Ретровирусология . 15 (1): 78. дои : 10.1186/s12977-018-0459-5 . ПМК   6297987 . ПМИД   30558640 .
  7. ^ Jump up to: а б Чжан, З; Гу, Кью; Джагува Васудеван, А.А.; Джиярадж, М; Шмидт, С; Зеленка, Дж; Перкович, М; Хекель, Дж. О.; Цичутек, К; Хойссингер, Д; Смитс, SHJ; Мюнхен, Ц (15 ноября 2016 г.). «Белки Vif из различных линий вируса иммунодефицита человека / вируса иммунодефицита обезьян имеют различные сайты связывания в A3C» . Журнал вирусологии . 90 (22): 10193–10208. дои : 10.1128/JVI.01497-16 . ПМК   5105656 . ПМИД   27581978 .
  8. ^ Стапфлер, Б; Верриез, К; Галлуа-Монбрен, С; Марке, Р; Пайяр, JC (3 апреля 2021 г.). «Независимое от деградации ингибирование APOBEC3G белком Vif ВИЧ-1» . Вирусы . 13 (4): 617. дои : 10.3390/v13040617 . ПМК   8066197 . ПМИД   33916704 .
  9. ^ Ян X, Габузда Д (ноябрь 1998 г.). «Митоген-активируемая протеинкиназа фосфорилирует и регулирует белок Vif ВИЧ-1» . Журнал биологической химии . 273 (45): 29879–87. дои : 10.1074/jbc.273.45.29879 . ПМИД   9792705 .
  10. ^ Ян X, Гонсалвес Дж, Габузда Д (апрель 1996 г.). «Фосфорилирование Vif и его роль в репликации ВИЧ-1» . Журнал биологической химии . 271 (17): 10121–9. дои : 10.1074/jbc.271.17.10121 . ПМИД   8626571 .
  11. ^ Jump up to: а б Раджа, Рамиз; Ван, Чэньяо; Мишра, Риту; Дас, Арундхоти; Али, Амджад; Банерджиа, Ахил К. (05 марта 2022 г.). «АКТ-опосредованное фосфорилирование вспомогательного белка Vif ВИЧ-1 усиливает инфекционность за счет усиления деградации фактора рестрикции APOBEC3G» . Журнал биологической химии . 298 (4): 101805. doi : 10.1016/j.jbc.2022.101805 . ISSN   1083-351X . ПМЦ   8980627 . ПМИД   35259395 .
  12. ^ Копиц Ф., Ягува Васудеван А.А., Кремер М., Мукенфусс Х., Санценбахер Р., Цичутек К., Флори Э., Мунк С. (ноябрь 2012 г.). «Взаимодействие Vif вируса иммунодефицита человека типа 1 с APOBEC3G не зависит от статуса фосфорилирования серина/треонина» . Журнал общей вирусологии . 93 (Часть 11): 2425–30. дои : 10.1099/vir.0.043273-0 . ПМИД   22894923 .
  13. ^ Бандарра, С; Мияги, Э; Рибейро, AC; Гонсалвес, Дж; Штребель, К; Бараона, I (9 ноября 2021 г.). «APOBEC3B мощно ограничивает ВИЧ-2, но не ВИЧ-1, виф-зависимым образом» . Журнал вирусологии . 95 (23): e0117021. дои : 10.1128/JVI.01170-21 . ПМЦ   8577350 . ПМИД   34523960 .
  14. ^ Ван, Дж; Шабан, Нью-Мексико; Земля, АМ; Браун, WL; Харрис, RS (15 июня 2018 г.). «Взаимодействие Vif вируса иммунодефицита обезьян и человеческого APOBEC3B напоминает взаимодействие Vif ВИЧ-1 и человеческого APOBEC3G» . Журнал вирусологии . 92 (12). дои : 10.1128/JVI.00447-18 . ПМЦ   5974497 . ПМИД   29618650 .
  15. ^ Беннетт, Р.П.; Солтер, доктор медицинских наук; Смит, ХК (май 2018 г.). «Новый класс антиретровирусных препаратов, обеспечивающий врожденный иммунитет путем защиты APOBEC3 от ВИЧ-зависимой деградации» . Тенденции молекулярной медицины . 24 (5): 507–520. doi : 10.1016/j.molmed.2018.03.004 . ПМЦ   7362305 . ПМИД   29609878 .
  16. ^ Ли, Гуанди; Ван, Яли; Де Клерк, Эрик (апрель 2022 г.). «Одобренные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ за последнее десятилетие» . Акта Фармасьютика Синика Б. 12 (4): 1567–1590. дои : 10.1016/j.apsb.2021.11.009 . ПМЦ   9279714 . ПМИД   35847492 .
  17. ^ Чжао З, Ли З, Хуань С, Ван Х, Су Х, Чжан В (2019). «CAEV Vif захватывает ElonginB/C, CYPA и Cullin5, чтобы поэтапно собрать комплекс убиквитинлигазы E3 и разложить oaA3Z2-Z3» . Границы микробиологии . 10 :565. дои : 10.3389/fmicb.2019.00565 . ПМК   6434172 . ПМИД   30941116 .
  18. ^ Габузда Д.Х., Лоуренс К., Лангхофф Э., Тервиллигер Э., Дорфман Т., Хазелтин В.А., Содроски Дж. (ноябрь 1992 г.). «Роль vif в репликации вируса иммунодефицита человека типа 1 в CD4+ Т-лимфоцитах» . Журнал вирусологии . 66 (11): 6489–95. doi : 10.1128/JVI.66.11.6489–6495.1992 . ПМК   240141 . ПМИД   1357189 .
  19. ^ Накано Ю, Асо Х, Сопер А, Ямада Э, Мориваки М, Хуарес-Фернандес Г, Коянаги Ю, Сато К (май 2017 г.). «Конфликт интересов: эволюционная гонка вооружений между APOBEC3 млекопитающих и лентивирусным Vif» . Ретровирусология . 14 (1):31.doi : 10.1186 /s12977-017-0355-4 . ПМЦ   5422959 . ПМИД   28482907 .
  20. ^ Конно Ю., Нагаока С., Кимура И., Ямамото К., Кагава Ю., Кумата Р. и др. (апрель 2018 г.). «Кошачий APOBEC3 Нового Света эффективно контролирует межродовую передачу лентивирусов» . Ретровирусология . 15 (1): 31. дои : 10.1186/s12977-018-0414-5 . ПМЦ   5894237 . ПМИД   29636069 .
  21. ^ Ёсикава Р., Идзуми Т., Ямада Э., Накано Ю., Мисава Н., Рен Ф. и др. (январь 2016 г.). «Вариант APOBEC3, встречающийся в природе у домашних кошек, обеспечивает устойчивость к инфекции вируса иммунодефицита кошек» . Журнал вирусологии . 90 (1): 474–85. дои : 10.1128/JVI.02612-15 . ПМК   4702554 . ПМИД   26491161 .
[ редактировать ]
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: a6fd9da316c7783c72fa2302de39e8dd__1701700260
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/a6/dd/a6fd9da316c7783c72fa2302de39e8dd.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Viral infectivity factor - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)