Пептидилпролилизомераза А
| PPIA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | PPIA , CYPA, CYPH, HEL-S-69p, пептидилпролилизомераза А | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | ОМИМ : 123840 ; МГИ : 97749 ; Гомологен : 134504 ; GeneCards : PPIA ; ОМА : PPIA — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Пептидилпролилизомераза А (PPIA), также известная как циклофилин А (CypA) или ротамаза А, представляет собой фермент , который у человека кодируется PPIA геном на хромосоме 7. [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] Являясь членом семейства пептидил-пролил-цис-транс-изомеразы (PPIase), этот белок катализирует цис-транс -изомеризацию имидных пептидных связей пролина , что позволяет ему регулировать многие биологические процессы, включая внутриклеточную передачу сигналов , транскрипцию , воспаление и апоптоз. . [ 4 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] Благодаря своим различным функциям PPIA участвует в широком спектре воспалительных заболеваний , включая атеросклероз и артрит , а также вирусные инфекции . [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]
Структура
[ редактировать ]белок массой 18 кДа и 165 аминокислот длиной PPIA представляет собой цитозольный . [ 11 ] Как и другие циклофилины , PPIA образует структуру β-цилиндра с гидрофобным ядром. Этот β-цилиндр состоит из восьми антипараллельных β-нитей и увенчан двумя α-спиралями сверху и снизу. [ 7 ] [ 11 ] [ 12 ] Кроме того, гибкости ствола способствуют β-витки и петли в прядях. [ 12 ] Его активный центр представляет собой гидрофобный карман, связывающий пептиды, содержащие пролин. Циклоспорин может связывать этот карман, ингибируя ферментативную активность белка. [ 7 ]
Функция
[ редактировать ]Этот ген кодирует члена семейства пептидил-пролил-цис-транс-изомеразы ( PPIase ). PPIазы катализируют цис-транс-изомеризацию имидных пептидных связей пролина в олигопептидах и ускоряют сворачивание белков . [ 4 ] [ 11 ] Как правило, PPIазы обнаруживаются у всех эубактерий и эукариот , а также у некоторых архебактерий и, таким образом, являются высококонсервативными. [ 7 ] [ 10 ] Из 18 известных циклофилинов человека PPIA является наиболее широко экспрессируемым изоферментом. [ 10 ] В частности, PPIA преимущественно экспрессируется в ядре и цитоплазме клетки, где он участвует во внутриклеточной передаче сигналов, транспорте белков и регуляции транскрипции. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] В кроветворных клетках субклеточная локализация PPIA от ядра к цитоплазме наблюдалась во время разрушения микротрубочек, зависимого от N-концевой киназы c-Jun и сериновой протеазы . Эта локализация коррелирует с арестом G2/M, указывая на то, что функция PPIase белка может регулироваться динамикой микротрубочек во время клеточного цикла. [ 11 ] PPIA также связан с митохондриями . [ 13 ]
Более того, фермент участвует в воспалительных и апоптотических процессах во внеклеточных условиях. В присутствии активных форм кислорода (АФК) гладкомышечные клетки сосудов (ГМК), моноциты/макрофаги и эндотелиальные клетки (ЭК) секретируют PPIA, вызывая воспалительную реакцию и смягчая повреждение тканей. [ 8 ] [ 9 ] [ 11 ] [ 14 ] PPIA может также активировать передачу сигналов Akt и NF-κB , что приводит к усилению регуляции Bcl-2 , антиапоптотического белка, и, таким образом, предотвращает апоптоз в ЭК в ответ на окислительный стресс . [ 9 ] PPIA может также регулировать сигнальные пути ERK1/2 , JNK , киназы p38 , Akt и IκB посредством активации CD147 рецептора . [ 11 ] PPIA-опосредованная активация киназных путей ERK, JNK и p38 также способствует ангиогенезу . [ 11 ] Кроме того, PPIA индуцирует миграцию и пролиферацию клеток в гладких мышцах. [ 8 ] В случае Т-клеток PPIA регулирует специфичную для Т-клеток тирозинкиназу ITK при стимуляции Т-клеточного рецептора. [ 10 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Белок PPIA является важным компонентом апоптоза. Во время нормальных эмбриологических процессов или во время клеточного повреждения (например, ишемически-реперфузионного повреждения во время сердечных приступов и инсультов ) или во время развития и процессов при раке апоптотическая клетка претерпевает структурные изменения, включая сморщивание клеток, образование пузырей плазматической мембраны, ядерную конденсацию и фрагментацию. ДНК и ядра . За этим следует фрагментация на апоптотические тельца, которые быстро удаляются фагоцитами , предотвращая тем самым воспалительную реакцию. [ 15 ] Это способ гибели клеток, определяемый характерными морфологическими, биохимическими и молекулярными изменениями. Впервые его описали как «усадочный некроз», а затем этот термин заменили на апоптоз, чтобы подчеркнуть его роль, противоположную митозу, в тканевой кинетике. На более поздних стадиях апоптоза вся клетка фрагментируется, образуя ряд апоптотических телец, ограниченных плазматической мембраной, которые содержат ядерные и/или цитоплазматические элементы. Ультраструктурный вид некроза весьма различен, основными признаками являются набухание митохондрий, разрушение плазматической мембраны и дезинтеграция клеток. Апоптоз происходит во многих физиологических и патологических процессах. Он играет важную роль во время эмбрионального развития как запрограммированная клеточная смерть и сопровождает множество нормальных инволюционных процессов, в которых он служит механизмом удаления «нежелательных» клеток.
Как провоспалительный цитокин, PPIA активно участвует в острых и хронических воспалительных заболеваниях, включая сепсис , атеросклероз и ревматоидный артрит . [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] Таким образом, терапевтическое воздействие на PPIA с помощью селективных ингибиторов может оказаться эффективным в борьбе с такими воспалительными заболеваниями и симптомами. [ 9 ] [ 10 ] Корреляция между уровнями PPIA в плазме и симптомами гипергликемии также способствует использованию PPIA в качестве биомаркера диабета и сосудистых заболеваний. [ 8 ]
Кроме того, PPIA участвует в церебральной гипоксии - ишемии , способствуя ядерному транспорту AIF , проапоптотического фактора, в нейронах. [ 10 ] Чтобы поддерживать целостность гематоэнцефалического барьера и смягчать травмы головного мозга, PPIA помогает рекрутировать циркулирующие моноциты и стимулирует пути выживания и роста. [ 8 ] Было обнаружено, что в миогенных клетках сердца циклофилины активируются при тепловом шоке и гипоксии-реоксигенации, а также образуют комплекс с белками теплового шока . Таким образом, циклофилины могут выполнять кардиозащитную функцию при ишемически- реперфузионном повреждении .
В настоящее время экспрессия PPIA тесно коррелирует с патогенезом рака, но конкретные механизмы еще предстоит выяснить. [ 11 ] [ 14 ] Сверхэкспрессия PPIA связана с гепатоцеллюлярной карциномой , раком легких , аденокарциномой поджелудочной железы , карциномой эндометрия , плоскоклеточным раком пищевода и меланомой . [ 11 ] [ 13 ]
Белок также может взаимодействовать с несколькими белками ВИЧ , включая gag p55, Vpr и капсидный белок, и было показано, что он необходим для образования инфекционных вирионов ВИЧ . [ 4 ] [ 16 ] В результате PPIA способствует развитию вирусных заболеваний, таких как СПИД , гепатит С , корь и грипп А. [ 10 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что пептидилпролилизомераза А взаимодействует с:
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000196262 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Jump up to: а б с д «Ген Энтреза: пептидилпролилизомераза А PPIA (циклофилин А)» .
- ^ Хендлер Б., Хофер Э. (июль 1990 г.). «Характеристика человеческого гена циклофилина и связанных с ним процессированных псевдогенов». Европейский журнал биохимии . 190 (3): 477–82. дои : 10.1111/j.1432-1033.1990.tb15598.x . ПМИД 2197089 .
- ^ Хольцман Т.Ф., Иган Д.А., Идалджи Р., Симмер Р.Л., Хелфрич Р., Тейлор А., Беррес Н.С. (февраль 1991 г.). «Предварительная характеристика клонированной нейтральной изоэлектрической формы человеческой пептидилпролилизомеразы циклофилина» . Журнал биологической химии . 266 (4): 2474–9. дои : 10.1016/S0021-9258(18)52268-7 . ПМИД 1989998 .
- ^ Jump up to: а б с д и Кадзуи Т., Иноуэ Н., Ямада О., Комацу С. (январь 1992 г.). «Селективная перфузия головного мозга во время операции по поводу аневризмы дуги аорты: переоценка» . Анналы торакальной хирургии . 53 (1): 109–14. дои : 10.1016/0003-4975(92)90767-x . ПМИД 1530810 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Рамачандран С., Венугопал А., Кутти В.Р., А.В., Г.Д., Читрасри В., Мулласари А., Пратапчандран Н.С., Сантош К.Р., Пиллаи М.Р., Карта CC (7 февраля 2014 г.). «Уровень циклофилина А в плазме повышен у больных сахарным диабетом 2 типа и предполагает наличие сосудистых заболеваний» . Сердечно-сосудистая диабетология . 13:38 . дои : 10.1186/1475-2840-13-38 . ПМЦ 3922405 . ПМИД 24502618 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Вэй Ю, Цзиньчуань Ю, И Л, Цзюнь В, Чжунцюнь В, Цуйпин В (июнь 2013 г.). «Антиапоптотическая и проапоптотическая передача сигналов циклофилина А в эндотелиальных клетках». Воспаление . 36 (3): 567–72. дои : 10.1007/s10753-012-9578-7 . ПМИД 23180369 . S2CID 24968009 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л Хоффманн Х., Шине-Фишер К. (июль 2014 г.). «Функциональные аспекты внеклеточных циклофилинов». Биологическая химия . 395 (7–8): 721–35. дои : 10.1515/hsz-2014-0125 . ПМИД 24713575 . S2CID 32395688 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к Обчоэй С., Вонгхан С., Вонгхам С., Ли М., Яо К., Чен С. (ноябрь 2009 г.). «Циклофилин А: потенциальные функции и терапевтическая мишень при раке человека». Монитор медицинских наук . 15 (11): RA221–32. ПМИД 19865066 .
- ^ Jump up to: а б Ван Т, Юн Ч., Гу С.Ю., Чанг В.Р., Лян, округ Колумбия (август 2005 г.). «1.88 Кристаллическая структура домена C hCyP33: новый домен пептидил-пролил-цис-транс-изомеразы». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 333 (3): 845–9. дои : 10.1016/j.bbrc.2005.06.006 . ПМИД 15963461 .
- ^ Jump up to: а б Е Ю, Хуан А, Хуан С, Лю Дж, Ван Б, Линь К, Чен Ц, Цзэн Ю, Чэнь Х, Тао Х, Вэй Г, Ву Ю (2013). «Сравнительный митохондриальный протеомный анализ гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов». Протеомика – Клиническое применение . 7 (5–6): 403–15. дои : 10.1002/prca.201100103 . ПМИД 23589362 . S2CID 5906425 .
- ^ Jump up to: а б Яо Q, Ли М, Ян Х, Чай Х, Фишер В, Чен С (март 2005 г.). «Роль циклофилинов при раке и других системах органов». Всемирный журнал хирургии . 29 (3): 276–80. дои : 10.1007/s00268-004-7812-7 . ПМИД 15706440 . S2CID 11678319 .
- ^ Керр Дж. Ф., Уилли А. Х., Карри А. Р. (август 1972 г.). «Апоптоз: основное биологическое явление, имеющее далеко идущие последствия в кинетике тканей» . Британский журнал рака . 26 (4): 239–57. дои : 10.1038/bjc.1972.33 . ПМК 2008650 . ПМИД 4561027 .
- ^ Агарвал, ПК (август 2004 г.). «Цис/транс-изомеризация капсидного белка ВИЧ-1, катализируемая циклофилином А: результаты вычислительных и теоретических исследований». Белки . 56 (3): 449–63. дои : 10.1002/прот.20135 . ПМИД 15229879 . S2CID 19907859 .
- ^ Бразин К.Н., Маллис Р.Дж., Фултон Д.Б., Андреотти А.Х. (февраль 2002 г.). «Регуляция тирозинкиназы Itk пептидил-пролилизомеразой циклофилином А» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (4): 1899–904. Бибкод : 2002PNAS...99.1899B . дои : 10.1073/pnas.042529199 . ПМК 122291 . ПМИД 11830645 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Франке ЭК, Любан Дж (1995). «Циклофилин и кляп в репликации и патогенезе ВИЧ-1» . Активация клеток и апоптоз при ВИЧ-инфекции . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 374. Спрингер. стр. 217–28 . дои : 10.1007/978-1-4615-1995-9_19 . ISBN 978-0-306-45063-1 . ПМИД 7572395 .
- Сокольская Е., Любань Ю. (август 2006 г.). «Циклофилин, TRIM5 и врожденный иммунитет к ВИЧ-1». Современное мнение в микробиологии . 9 (4): 404–8. дои : 10.1016/j.mib.2006.06.011 . ПМИД 16815734 .
галерея PDB |
|---|
![2rma: Crystal structures of cyclophilin A complexed with cyclosporin A and N-methyl-4-[(E)-2-butenyl]-4,4-dimethylthreonine cyclosporin A](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/3/35/PDB_2rma_EBI.jpg/180px-PDB_2rma_EBI.jpg)
![2rmb: Crystal structures of cyclophilin A complexed with cyclosporin A and N-methyl-4-[(E)-2-butenyl]-4,4-dimethylthreonine cyclosporin A](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/3/3c/PDB_2rmb_EBI.jpg/180px-PDB_2rmb_EBI.jpg)
