c-Jun N-концевые киназы
| митоген-активируемая протеинкиназа 8 | |||
|---|---|---|---|
 | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | MAPK8 | ||
| Альт. символы | JNK1, ПРКМ8 | ||
| ген NCBI | 5599 | ||
| HGNC | 6881 | ||
| МОЙ БОГ | 601158 | ||
| RefSeq | НМ_002750 | ||
| ЮниПрот | P45983 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 10 q11.2 | ||
| |||
| митоген-активируемая протеинкиназа 9 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | МАПК9 | ||
| Альт. символы | JNK2, ПРКМ9 | ||
| ген NCBI | 5601 | ||
| HGNC | 6886 | ||
| МОЙ БОГ | 602896 | ||
| RefSeq | НМ_002752 | ||
| ЮниПрот | P45984 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | 5 q35 | ||
| |||
| митоген-активируемая протеинкиназа 10 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | MAPK10 | ||
| Альт. символы | JNK3, ПРКМ10 | ||
| ген NCBI | 5602 | ||
| HGNC | 6872 | ||
| МОЙ БОГ | 602897 | ||
| RefSeq | НМ_002753 | ||
| ЮниПрот | P53779 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | 4 q22-q23 | ||
| |||
N-концевые киназы c-Jun ( JNK ) первоначально были идентифицированы как киназы , которые связывают и фосфорилируют c-Jun на Ser -63 и Ser-73 в пределах его домена активации транскрипции. Они принадлежат к семейству митоген-активируемых протеинкиназ и реагируют на стрессовые стимулы, такие как цитокины , ультрафиолетовое облучение, тепловой шок и осмотический шок. Они также играют роль в дифференцировке Т-клеток и пути клеточного апоптоза . Активация происходит посредством двойного фосфорилирования остатков треонина (Thr) и тирозина (Tyr) в мотиве Thr- Pro -Tyr, расположенном в киназном субдомене VIII. Активация осуществляется двумя MAP-киназными киназами, MKK4 и MKK7 , а JNK может быть инактивирована протеинфосфатазами Ser/Thr и Tyr . [ 1 ] Было высказано предположение, что этот сигнальный путь способствует воспалительным реакциям у млекопитающих и насекомых. [ нужна ссылка ]
Изоформы
[ редактировать ]N-концевые киназы c-Jun состоят из десяти изоформ, происходящих от трех генов: JNK1 (четыре изоформы), JNK2 (четыре изоформы) и JNK3 (две изоформы). [ 2 ] Каждый ген экспрессируется как протеинкиназы 46 кДа или 55 кДа, в зависимости от того, как процессируется 3'-кодирующая область соответствующей мРНК. Не было зарегистрировано никаких функциональных различий между изоформами 46 кДа и 55 кДа, однако вторая форма альтернативного сплайсинга происходит внутри транскриптов JNK1 и JNK2, образуя JNK1-α, JNK2-α, JNK1-β и JNK2-β. Различия во взаимодействии с белковыми субстратами возникают из-за взаимоисключающего использования двух экзонов внутри киназного домена. [ 1 ]
c-Jun N-концевые изоформы киназы имеют следующее распределение в тканях:
- JNK1 и JNK2 обнаружены во всех клетках и тканях. [ 3 ]
- JNK3 обнаруживается главным образом в головном мозге, но также встречается в сердце и семенниках. [ 3 ]
Функция
[ редактировать ]Сигналы воспаления, изменения уровней активных форм кислорода , ультрафиолетовое излучение, ингибиторы синтеза белка и различные стрессовые стимулы могут активировать JNK. Одним из способов, которым может произойти эта активация, является нарушение конформации чувствительных протеинфосфатазы ферментов ; специфические фосфатазы обычно ингибируют активность самой JNK и активность белков, связанных с активацией JNK. [ 4 ]
JNK могут связываться с каркасными белками, взаимодействующими с JNK белками (JIP), а также с вышестоящими киназами JNKK1 и JNKK2 после их активации.
JNK путем фосфорилирования изменяет активность многочисленных белков, которые находятся в митохондриях или действуют в ядре. Нижестоящие молекулы, которые активируются JNK, включают c-Jun , ATF2 , ELK1 , SMAD4 , p53 и HSF1 . Нижестоящие молекулы, которые ингибируются активацией JNK, включают NFAT4 , NFATC1 и STAT3 . Активируя и подавляя таким образом другие небольшие молекулы, активность JNK регулирует несколько важных клеточных функций, включая рост клеток, дифференцировку, выживание и апоптоз.
JNK1 участвует в апоптозе , нейродегенерации , дифференцировке и пролиферации клеток, воспалительных состояниях и выработке цитокинов, опосредованных AP-1 ( белок активации 1 ), таких как RANTES , IL-8 и GM-CSF . [ 5 ]
Недавно было обнаружено, что JNK1 регулирует Jun оборот белка путем фосфорилирования и активации убиквитинлигазы Itch .
нейротрофина Связывание с p75NTR активирует сигнальный путь JNK, вызывая апоптоз развивающихся нейронов. JNK через ряд промежуточных продуктов активирует р53 , а р53 активирует Bax , что инициирует апоптоз. TrkA может предотвращать апоптоз пути JNK, опосредованный p75NTR. [ 6 ] JNK может напрямую фосфорилировать Bim-EL, изоформу сплайсинга Bcl-2, взаимодействующего с медиатором гибели клеток (Bim) , что активирует апоптотическую активность Bim-EL. Активация JNK необходима для апоптоза, но c-jun , белок, участвующий в пути JNK, не всегда требуется. [ 7 ]
Роль в восстановлении ДНК
[ редактировать ]Упаковка эукариотической ДНК в хроматин представляет собой барьер для всех процессов, основанных на ДНК, которые требуют привлечения ферментов к местам их действия. Чтобы обеспечить восстановление двухцепочечных разрывов ДНК, необходимо ремоделировать хроматин. [ 8 ] Релаксация хроматина быстро происходит в месте повреждения ДНК. [ 9 ] На одном из самых ранних этапов JNK фосфорилирует SIRT6 по серину 10 в ответ на двухцепочечные разрывы (DSB) или другие повреждения ДНК, и этот этап необходим для эффективного восстановления DSB. [ 10 ] Фосфорилирование SIRT6 на S10 облегчает мобилизацию SIRT6 к сайтам повреждения ДНК, где SIRT6 затем рекрутирует и монофосфорилирует поли(ADP-рибозо)полимеразу 1 ( PARP1 ) в сайтах разрыва ДНК. [ 10 ] Половинное максимальное накопление PARP1 происходит в течение 1,6 секунды после возникновения повреждения. [ 11 ] Ремодератор хроматина Alc1 быстро присоединяется к продукту действия PARP1, рибозной цепи поли-АДФ. [ 9 ] позволяя половину максимального расслабления хроматина, предположительно за счет действия Alc1, на 10 секунд. [ 9 ] Это позволяет задействовать фермент репарации ДНК MRE11 , чтобы инициировать репарацию ДНК в течение 13 секунд. [ 11 ]
Удаление фотопродуктов ДНК, индуцированных УФ-излучением , во время эксцизионной репарации нуклеотидов, связанных с транскрипцией (TC-NER) , зависит от JNK-фосфорилирования DGCR8 на серине 153. [ 12 ] Хотя обычно известно, что DGCR8 участвует в биогенезе микроРНК, генерирующая микроРНК активность DGCR8 не требуется для DGCR8-зависимого удаления фотопродуктов, индуцированных УФ-излучением. [ 12 ] Эксцизионная репарация нуклеотидов также необходима для восстановления окислительных повреждений ДНК, вызванных перекисью водорода ( H 2 O 2 ), а клетки, обедненные DGCR8, чувствительны к H 2 O 2 . [ 12 ]
В старении
[ редактировать ]У дрозофилы мухи с мутациями, которые усиливают передачу сигналов JNK, накапливают меньше окислительных повреждений и живут значительно дольше, чем мухи дикого типа. [ 13 ] [ 14 ]
У крошечного круглого червя Caenorhabditis elegans мутанты JNK-1 с потерей функции имеют уменьшенную продолжительность жизни, тогда как усиленная экспрессия JNK-1 дикого типа продлевает продолжительность жизни на 40%. [ 15 ] Черви со сверхэкспрессией JNK-1 также обладают значительно повышенной устойчивостью к окислительному стрессу и другим стрессам. [ 15 ]
См. также
[ редактировать ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Ip YT, Дэвис Р.Дж. (апрель 1998 г.). «Передача сигнала N-концевой киназой c-Jun (JNK) - от воспаления к развитию». Курс. Мнение. Клеточная Биол . 10 (2): 205–19. дои : 10.1016/S0955-0674(98)80143-9 . ПМИД 9561845 .
- ^ Ветциг В., Хердеген Т. (2005). «Контекстно-зависимое ингибирование JNK: преодоление дилеммы защиты и повреждения». Бр. Дж. Фармакол . 26 (9): 455–61. дои : 10.1016/j.tips.2005.07.006 . ПМИД 16054242 .
- ^ Jump up to: а б Боде А.М., Донг З. (август 2007 г.). «Функциональная противоречивость JNK» . Мол. Карциног . 46 (8): 591–8. дои : 10.1002/mc.20348 . ПМЦ 2832829 . ПМИД 17538955 .
Считается, что белковые продукты jnk1 и jnk2 экспрессируются во всех типах клеток и тканей, тогда как белок JNK3 обнаруживается преимущественно в головном мозге и в меньшей степени в сердце и семенниках.
- ^ Влахопулос С., Зумпурлис В.К. (август 2004 г.). «JNK: ключевой модулятор внутриклеточной передачи сигналов». Биохимия Моск . 69 (8): 844–54. дои : 10.1023/B:BIRY.0000040215.02460.45 . ПМИД 15377263 . S2CID 39149612 .
- ^ Олтманс У., Исса Р., Суккар М.Б., Джон М., Чунг К.Ф. (июль 2003 г.). «Роль N-концевой киназы c-jun в индуцированном высвобождении GM-CSF, RANTES и IL-8 из гладкомышечных клеток дыхательных путей человека» . Бр. Дж. Фармакол . 139 (6): 1228–34. дои : 10.1038/sj.bjp.0705345 . ПМЦ 1573939 . ПМИД 12871843 .
- ^ Алойз, РС; Бамджи, SX; Позняк, CD; Тома, Дж.Г.; Атвал, Дж.; Каплан, Д.Р.; Миллер, Ф.Д. (1998). «P53 необходим для гибели нейронов в процессе развития, поскольку он регулируется рецепторами нейротрофинов TrkA и p75» . Журнал клеточной биологии . 143 (6): 1691–2303. дои : 10.1083/jcb.143.6.1691 . ПМК 2132983 . ПМИД 9852160 .
- ^ Беккер, Э.Б.; Хауэлл, Дж.; Кодама, Ю.; Баркер, Пенсильвания; Бонни, А. (2004). «Характеристика сигнального пути N-концевой киназы c-Jun-BimEL при апоптозе нейронов» . Журнал неврологии . 24 (40): 8762–8770. doi : 10.1523/JNEUROSCI.2953-04.2004 . ПМК 6729963 . ПМИД 15470142 .
- ^ Лю Б, Ип РК, Чжоу Цз (2012). «Ремоделирование хроматина, восстановление повреждений ДНК и старение» . Курс. Геномика . 13 (7): 533–47. дои : 10.2174/138920212803251373 . ПМЦ 3468886 . ПМИД 23633913 .
- ^ Jump up to: а б с Селлу Х., Лебопен Т., Шапюи С., Смит Р., Хегеле А., Сингх Х.Р., Козловски М., Бультманн С., Ладурнер А.Г., Тимински Г., Уэт С. (2016). «Поли(АДФ-рибоза)-зависимый ремодератор хроматина Alc1 вызывает локальную релаксацию хроматина при повреждении ДНК» . Мол. Биол. Клетка . 27 (24): 3791–3799. дои : 10.1091/mbc.E16-05-0269 . ПМК 5170603 . ПМИД 27733626 .
- ^ Jump up to: а б Ван Метер М., Саймон М., Томблайн Г., Мэй А., Морелло Т.Д., Хаббард Б.П., Бредбеннер К., Парк Р., Синклер Д.А., Бор В.А., Горбунова В., Селуанов А. (2016). «JNK фосфорилирует SIRT6, чтобы стимулировать восстановление двухцепочечных разрывов ДНК в ответ на окислительный стресс путем привлечения PARP1 к разрывам ДНК» . Представитель ячейки . 16 (10): 2641–50. дои : 10.1016/j.celrep.2016.08.006 . ПМК 5089070 . ПМИД 27568560 .
- ^ Jump up to: а б Хейнс Дж. Ф., Макдональд Д., Родриг А., Дери У., Массон Дж. Ю., Хендзель М. Дж., Пуарье Г. Г. (2008). «PARP1-зависимая кинетика привлечения белков MRE11 и NBS1 к множественным сайтам повреждения ДНК» . Ж. Биол. Хим . 283 (2): 1197–208. дои : 10.1074/jbc.M706734200 . ПМИД 18025084 .
- ^ Jump up to: а б с Кальсес ПК, Диллон К.К., Такер Н., Чи Й., Хуанг Дж.В., Кавасуми М., Нгием П., Ван Й., Клерман Б.Е., Жакмон С., Гафкен П.Р., Сугасава К., Сайджо М., Танигучи Т. (2017). «DGCR8 опосредует восстановление повреждений ДНК, вызванных УФ-излучением, независимо от процессинга РНК» . Представитель ячейки . 19 (1): 162–174. дои : 10.1016/j.celrep.2017.03.021 . ПМЦ 5423785 . ПМИД 28380355 .
- ^ Ван MC, Боманн Д., Джаспер Х (2003). «Передача сигналов JNK обеспечивает толерантность к окислительному стрессу и продлевает продолжительность жизни дрозофилы» . Дев. Клетка . 5 (5): 811–6. дои : 10.1016/s1534-5807(03)00323-x . ПМИД 14602080 .
- ^ Ван MC, Боманн Д., Джаспер Х (2005). «JNK продлевает продолжительность жизни и ограничивает рост, противодействуя клеточным и общесистемным реакциям на передачу сигналов инсулина» . Клетка . 121 (1): 115–25. дои : 10.1016/j.cell.2005.02.030 . ПМИД 15820683 . S2CID 18365708 .
- ^ Jump up to: а б О С.В., Мукхопадьяй А., Сврзикапа Н., Цзян Ф., Дэвис Р.Дж., Тиссенбаум Х.А. (2005). «JNK регулирует продолжительность жизни Caenorhabditis elegans путем модуляции ядерной транслокации фактора транскрипции вилкоголовки / DAF-16» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 102 (12): 4494–9. Бибкод : 2005PNAS..102.4494O . дои : 10.1073/pnas.0500749102 . ПМЦ 555525 . ПМИД 15767565 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- JNK + митоген-активированные + протеины + киназы в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Знакомство с сотовой JNK (из блога Beaker)
- Ресурс MAP-киназы , заархивированный 15 апреля 2021 г. на Wayback Machine.