ОРС8
| Белок NS8 бетакоронавируса | |||
|---|---|---|---|
 SARS -CoV-2 ORF8 Димер белка . Внутренние дисульфидные связи показаны желтым цветом, а межмолекулярный дисульфид показан пурпурным. Из PDB : 7JTL . [ 1 ] | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | bCoV_NS8 | ||
| Пфам | ПФ12093 | ||
| ИнтерПро | ИПР022722 | ||
| |||
ORF8 — это ген кодирует вирусный добавочный белок , бетакоронавируса белок NS8 , у коронавирусов подрода , который Sarbecovirus . Это одна из наименее консервативных и наиболее изменчивых частей генома . [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] У некоторых вирусов делеция разделяет область на две меньшие открытые рамки считывания , называемые ORF8a и ORF8b — особенность, присутствующая во многих вирусных изолятах SARS-CoV, появившихся на более поздних стадиях эпидемии SARS , а также в некоторых коронавирусах летучих мышей . [ 4 ] [ 3 ] По этой причине полноразмерный ген и его белок иногда называют ORF8ab . [ 3 ] [ 6 ] Полноразмерный ген, представленный на примере SARS-CoV-2 , кодирует белок с иммуноглобулиновым доменом неизвестной функции, возможно, включающий взаимодействие с иммунной системой хозяина . [ 4 ] [ 3 ] [ 1 ] По структуре он похож на белок ORF7a , что позволяет предположить, что он мог возникнуть в результате дупликации гена . [ 7 ] [ 8 ]
Структура
[ редактировать ]ORF8 в SARS-CoV-2 кодирует белок из 121 аминокислотного остатка с N-концевой сигнальной последовательностью . [ 4 ] ORF8 образует димер , ковалентно связанный дисульфидными связями . [ 1 ] Он имеет иммуноглобулиноподобный домен , имеющий отдаленное сходство с белком ORF7a . [ 1 ] [ 2 ] Несмотря на схожую общую структуру, вставка в ORF8, вероятно, отвечает за различные белок-белковые взаимодействия и создает дополнительный интерфейс димеризации. [ 1 ] [ 2 ] В отличие от ORF7a, ORF8 не имеет трансмембранной спирали и поэтому не является трансмембранным белком . [ 1 ] [ 4 ] хотя было высказано предположение, что он может иметь мембранно-закрепленную форму. [ 3 ]
менее 20% ORF8 у SARS-CoV и SARS-CoV-2 сильно расходятся, с идентичностью последовательностей . [ 1 ] Полноразмерная ORF8 в SARS-CoV кодирует белок, состоящий из 122 остатков. Во многих изолятах SARS-CoV он разделен на ORF8a и ORF8b, отдельно экспрессируя белки ORF8a из 39 остатков и ORF8b из 84 остатков. [ 6 ] Было высказано предположение, что белки ORF8a и ORF8b могут образовывать белковый комплекс . [ 2 ] [ 9 ] Остаток цистеина, ответственный за димеризацию белка SARS-CoV-2, не консервативен в последовательности SARS-CoV. [ 1 ] Сообщалось также, что белок ORF8ab образует мультимеры с дисульфидной связью . [ 10 ]
Посттрансляционные модификации
[ редактировать ]Полноразмерный белок ORF8ab SARS-CoV посттрансляционно модифицируется путем N-гликозилирования . [ 6 ] который, по прогнозам, консервативен в белке SARS-CoV-2. [ 1 ] В экспериментальных условиях как 8b, так и 8ab убиквитинированы . [ 6 ]
Выражение и локализация
[ редактировать ]Наряду с генами других вспомогательных белков ген ORF8 расположен рядом с генами, кодирующими структурные белки, на 5'- конце генома РНК коронавируса. Наряду с ORF6 , ORF7a и ORF7b , ORF8 расположена между мембраны (M) и нуклеокапсида (N). генами [ 6 ] [ 4 ] Белок ORF8 SARS-CoV-2 имеет сигнальную последовательность для доставки в эндоплазматический ретикулум (ЭР). [ 4 ] и был экспериментально локализован в ER. [ 11 ] Вероятно, это секретируемый белок . [ 4 ] [ 3 ]
В литературе имеются различные сообщения о локализации белков ORF8a, ORF8b или ORF8ab SARS-CoV. [ 6 ] Неясно, экспрессируется ли ORF8b на значительных уровнях в естественных условиях. [ 10 ] [ 12 ] Полноразмерный ORF8ab, по-видимому, локализуется в ER. [ 12 ]
Функция
[ редактировать ]Функция белка ORF8 неизвестна. Это не является необходимым для репликации вируса ни при SARS-CoV, ни при SARS-CoV. [ 6 ] или SARS-CoV-2, [ 4 ] хотя существуют противоречивые данные о том, влияет ли потеря ORF8 на эффективность репликации вируса . [ 13 ]
Функция, которую часто предполагают для белка ORF8, — это взаимодействие с иммунной системой хозяина . [ 13 ] Считается, что белок SARS-CoV-2 играет роль в иммуномодуляции посредством уклонения от иммунитета или подавления иммунных ответов хозяина. [ 4 ] [ 1 ] [ 3 ] Сообщалось, что он является антагонистом интерферона I типа и подавляет класса I. MHC [ 4 ] [ 3 ] Белок ORF8 SARS-CoV-2 обладает высокой иммуногенностью высокие уровни антител или выздоровевших от него были обнаружены , и у пациентов с COVID-19 . [ 4 ] [ 14 ] Исследование показывает, что ORF8 является ингибитором транскрипции . [ 15 ] [ 16 ]
Было высказано предположение, что белок ORF8a SARS-CoV собирается в мультимеры и образует виропорин . [ 17 ]
Эволюция
[ редактировать ]
Эволюционная . история ORF8 сложна Это один из наименее консервативных участков генома сарбековируса . [ 3 ] [ 2 ] [ 4 ] Он подвержен частым мутациям и делециям и был описан как «гипервариабельный» и « горячая точка» рекомбинации . [ 3 ] Было высказано предположение, что вторичные структуры РНК в этом регионе связаны с геномной нестабильностью . [ 3 ] [ 19 ]
Считается, что в SARS-CoV регион ORF8 возник в результате рекомбинации предковых коронавирусов летучих мышей . [ 3 ] [ 6 ] [ 5 ] [ 20 ] Среди наиболее отличительных особенностей этой области при SARS-CoV — появление делеции из 29 , нуклеотидов которая разделила полноразмерную открытую рамку считывания на две меньшие ORF, ORF8a и ORF8b. Вирусные изоляты , полученные на ранних этапах эпидемии атипичной пневмонии, имеют полноразмерную интактную ORF8, но расщепленная структура возникла позже в ходе эпидемии. [ 3 ] [ 6 ] Подобные расщепленные структуры с тех пор наблюдались у коронавирусов летучих мышей . [ 21 ] Мутации и делеции также наблюдались в вариантах SARS-CoV-2 . [ 2 ] [ 19 ] На основании наблюдений за SARS-CoV было высказано предположение, что изменения ORF8 могут быть связаны с адаптацией хозяина , но возможно, что ORF8 не влияет на приспособленность человека-хозяина. [ 19 ] [ 5 ] При SARS-CoV высокое соотношение dN/dS наблюдалось в ORF8, что соответствует положительному отбору или ослабленному отбору . [ 5 ]
ORF8 кодирует белок, домен иммуноглобулина которого (Ig) имеет отдаленное сходство с доменом ORF7a . [ 1 ] Было высказано предположение, что ORF8, вероятно, произошла от ORF7a в результате дупликации генов . [ 2 ] [ 7 ] [ 8 ] хотя некоторые биоинформационные анализы показывают, что сходство может быть слишком низким, чтобы поддерживать дублирование, что относительно редко встречается у вирусов. [ 19 ] Домены иммуноглобулинов встречаются редко у коронавирусов; Помимо подмножества бетакоронавирусов с ORF8 и ORF7a, только небольшое количество альфакоронавирусов летучих мышей было идентифицировано как содержащие вероятные домены Ig, тогда как они отсутствуют у гаммакоронавирусов и дельтакоронавирусов . [ 2 ] [ 8 ] ORF8 отсутствует при MERS-CoV . [ 8 ] Домены бета- и альфа-Ig могут быть независимыми приобретениями, при этом ORF8 и ORF7a могут быть получены из белков-хозяев. [ 2 ] Также возможно, что отсутствие ORF8 отражает потерю генов в этих линиях. [ 8 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л Flower TG, Buffalo CZ, Hooy RM, Allaire M, Ren X, Hurley JH (январь 2021 г.). «Структура SARS-CoV-2 ORF8, быстро развивающегося белка, уклоняющегося от иммунитета» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 118 (2): e2021785118. Бибкод : 2021PNAS..11821785F . дои : 10.1073/pnas.2021785118 . ПМЦ 7812859 . ПМИД 33361333 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Тан Ю, Шнайдер Т, Леонг М, Аравинд Л, Чжан Д (май 2020 г.). «Новые белки домена иммуноглобулина дают представление об эволюции и патогенезе вирусов, связанных с SARS-CoV-2» . мБио . 11 (3). дои : 10.1128/mBio.00760-20 . ПМЦ 7267882 . ПМИД 32471829 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м Зинзула Л. (январь 2021 г.). «Потеряно при удалении: загадочный белок ORF8 SARS-CoV-2» . Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 538 : 116–124. дои : 10.1016/j.bbrc.2020.10.045 . ПМЦ 7577707 . ПМИД 33685621 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м Редондо Н., Сальдивар-Лопес С., Гарридо Х.Дж., Монтойя М. (7 июля 2021 г.). «Акцессорные белки SARS-CoV-2 в вирусном патогенезе: известные и неизвестные» . Границы в иммунологии . 12 : 708264. дои : 10.3389/fimmu.2021.708264 . hdl : 10261/249329 . ПМЦ 8293742 . ПМИД 34305949 .
- ^ Jump up to: а б с д Форни Д., Кальяни Р., Клеричи М., Сирони М. (январь 2017 г.). «Молекулярная эволюция геномов коронавируса человека» . Тенденции в микробиологии . 25 (1): 35–48. дои : 10.1016/j.tim.2016.09.001 . ПМК 7111218 . ПМИД 27743750 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Лю Д.С., Фунг Т.С., Чонг К.К., Шукла А., Хильгенфельд Р. (сентябрь 2014 г.). «Акцессорные белки SARS-CoV и других коронавирусов» . Противовирусные исследования . 109 : 97–109. дои : 10.1016/j.antiviral.2014.06.013 . ПМЦ 7113789 . ПМИД 24995382 .
- ^ Jump up to: а б Мариано Дж., Фартинг Р.Дж., Лале-Фарьят С.Л., Бержерон-младший (17 декабря 2020 г.). «Структурная характеристика SARS-CoV-2: где мы находимся и где нам нужно быть» . Границы молекулярных биологических наук . 7 : 605236. doi : 10.3389/fmolb.2020.605236 . ПМЦ 7773825 . ПМИД 33392262 .
- ^ Jump up to: а б с д и Нечес Р.Ю., Кирпидес Северная Каролина, Узунис Калифорния (январь 2021 г.). «Атипичное отличие SARS-CoV-2 Orf8 от Orf7a в линии коронавируса предполагает потенциальные скрытые вирусные стратегии уклонения от иммунитета» . мБио 12 (1). дои : 10.1128/mBio.03014-20 . ПМЦ 7845636 . ПМИД 33468697 .
- ^ фон Брунн А., Типе С., Симпсон Дж.К., Пепперкок Р., Фридель К.С., Циммер Р. и др. (май 2007 г.). «Анализ внутривирусных белок-белковых взаимодействий коронавируса SARS ORFeome» . ПЛОС ОДИН . 2 (5): е459. Бибкод : 2007PLoSO...2..459В . дои : 10.1371/journal.pone.0000459 . ПМЦ 1868897 . ПМИД 17520018 .
- ^ Jump up to: а б Остра М., де Хаан К.А., Ротье П.Дж. (декабрь 2007 г.). «29-нуклеотидная делеция, присутствующая у людей, но не у животных, вызывающих тяжелый острый респираторный синдром, нарушает функциональную экспрессию открытой рамки считывания 8» . Журнал вирусологии . 81 (24): 13876–13888. дои : 10.1128/JVI.01631-07 . ПМК 2168875 . ПМИД 17928347 .
- ^ Чжан Дж., Круз-Косме Р., Чжуан М.В., Лю Д., Лю Ю., Тенг С. и др. (ноябрь 2020 г.). «Системное и молекулярное исследование субклеточной локализации белков SARS-CoV-2» . Сигнальная трансдукция и таргетная терапия . 5 (1): 269. дои : 10.1038/s41392-020-00372-8 . ПМЦ 7670843 . ПМИД 33203855 .
- ^ Jump up to: а б Макбрайд Р., Филдинг, Британская Колумбия (ноябрь 2012 г.). «Роль дополнительных белков тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС)-коронавируса в патогенезе вируса» . Вирусы . 4 (11): 2902–2923. дои : 10.3390/v4112902 . ПМК 3509677 . ПМИД 23202509 .
- ^ Jump up to: а б Мохаммад С., Бушама А., Мохаммад Альхарби Б., Рашид М., Салим Хатлани Т., Габер Н.С., Малик С.С. (август 2020 г.). «SARS-CoV-2 ORF8 и SARS-CoV ORF8ab: геномная дивергенция и функциональная конвергенция» . Патогены . 9 (9): 677. doi : 10.3390/pathogens9090677 . ПМЦ 7558349 . ПМИД 32825438 .
- ^ Хачим А., Кавиан Н., Коэн К.А., Чин А.В., Чу Д.К., Мок К.К. и др. (октябрь 2020 г.). «Антитела ORF8 и ORF3b являются точными серологическими маркерами ранней и поздней инфекции SARS-CoV-2» . Природная иммунология . 21 (10): 1293–1301. дои : 10.1038/s41590-020-0773-7 . ПМИД 32807944 . S2CID 221136730 .
- ^ Ки Дж., Тудиум С., Реннер Д.М., Гластад К., Палозола К., Чжан З. и др. (октябрь 2022 г.). «SARS-CoV-2 нарушает эпигенетическую регуляцию хозяина посредством мимикрии гистонов» . Природа . 610 (7931): 381–388. Бибкод : 2022Natur.610..381K . дои : 10.1038/s41586-022-05282-z . ПМЦ 9533993 . ПМИД 36198800 .
- ^ Томанн Л., Тиль В. (октябрь 2022 г.). «SARS-CoV-2 имитирует белок хозяина, обходя защиту». Природа . 610 (7931): 262–263. Бибкод : 2022Natur.610..262T . дои : 10.1038/d41586-022-02930-2 . ПМИД 36198813 . S2CID 252737550 .
- ^ Чен К.С., Крюгер Дж., Шрамала И., Сюй Х.Дж., Хенклейн П., Чен Ю.М., Фишер В.Б. (февраль 2011 г.). «ORF8a SARS-CoV образует ионный канал: эксперименты и моделирование молекулярной динамики» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Биомембраны . 1808 (2): 572–579. дои : 10.1016/j.bbamem.2010.08.004 . ПМЦ 7094593 . ПМИД 20708597 .
- ^ Чжоу З, Хуан С, Чжоу З, Хуан З, Су Л, Кан С и др. (март 2021 г.). «Структурное понимание показывает, что ORF7a SARS-CoV-2 является иммуномодулирующим фактором для CD14 человека. + моноциты» . iScience . 24 (3): 102187. Бибкод : 2021iSci...24j2187Z . doi : /j.isci.2021.102187 . PMC 7879101. 10.1016 PMID 33615195 .
- ^ Jump up to: а б с д Перейра Ф (ноябрь 2020 г.). «Эволюционная динамика дополнительного гена ORF8 SARS-CoV-2» . Инфекция, генетика и эволюция . 85 : 104525. doi : 10.1016/j.meegid.2020.104525 . ПМК 7467077 . ПМИД 32890763 .
- ^ Лау С.К., Фэн Ю., Чен Х., Лук Х.К., Ян В.Х., Ли К.С. и др. (октябрь 2015 г.). «Белок ORF8 коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС) получен из связанного с атипичной пневмонией коронавируса у больших подковообразных летучих мышей путем рекомбинации» . Журнал вирусологии . 89 (20): 10532–10547. дои : 10.1128/JVI.01048-15 . ПМК 4580176 . ПМИД 26269185 .
- ^ Ху Б., Цзэн Л.П., Ян XL, Ge XY, Чжан В., Ли Б и др. (ноябрь 2017 г.). «Обнаружение богатого генофонда коронавирусов, связанных с атипичной пневмонией летучих мышей, дает новое понимание происхождения коронавируса атипичной пневмонии» . ПЛОС Патогены . 13 (11): e1006698. дои : 10.1371/journal.ppat.1006698 . ПМК 5708621 . ПМИД 29190287 .
