Иммуногенность

Иммуногенность — способность чужеродного вещества, например антигена , провоцировать иммунный ответ в организме человека или другого животного. Это может быть желательным или нежелательным:

Желаемая иммуногенность обычно относится к вакцинам , где инъекция антигена (вакцины) вызывает иммунный ответ против возбудителя , защищая организм от будущего воздействия. Иммуногенность является центральным аспектом разработки вакцин. ^[1]
Нежелательная иммуногенность представляет собой иммунный ответ организма на терапевтический антиген. Эта реакция приводит к выработке антилекарственных антител (АДА), инактивируя терапевтический эффект лечения и потенциально вызывая побочные эффекты . ^[2]

Задачей биотерапии является прогнозирование иммуногенного потенциала новых белковых терапевтических средств. ^[3] Например, данные об иммуногенности из стран с высоким уровнем дохода не всегда могут быть перенесены в страны с низким и средним уровнем дохода. ^[4] Еще одной проблемой является рассмотрение того, как иммуногенность вакцин меняется с возрастом. ^[5]^[6] Поэтому, как заявляет Всемирная организация здравоохранения , иммуногенность следует исследовать в целевой популяции, поскольку испытания на животных и модели in vitro не могут точно предсказать иммунный ответ у людей. ^[7]

Антигенность — это способность химической структуры (антигена или гаптена ) специфически связываться с группой определенных продуктов, обладающих адаптивным иммунитетом : рецепторами Т-клеток или антителами (также известными как рецепторы В-клеток ). В прошлом антигенность чаще использовалась для обозначения того, что сейчас известно как иммуногенность, и эти два термина до сих пор часто используются как синонимы. Однако, строго говоря, иммуногенность означает способность антигена вызывать адаптивный иммунный ответ . Таким образом, антиген может специфически связываться с рецептором Т- или В-клеток, но не вызывать адаптивный иммунный ответ. Если антиген действительно вызывает ответ, это «иммуногенный антиген», который называется иммуногеном .

Антигенная иммуногенная активность

Многие липиды и нуклеиновые кислоты представляют собой относительно небольшие молекулы и/или обладают неиммуногенными свойствами. Следовательно, им может потребоваться конъюгация с эпитопом, таким как белок или полисахарид, для повышения иммуногенной активности, чтобы они могли вызвать иммунный ответ. ^[8]

Белки и некоторые полисахариды обладают иммуногенными свойствами, что позволяет им индуцировать гуморальные иммунные реакции. ^[9]
Белки и некоторые липиды/гликолипиды могут служить иммуногенами клеточного иммунитета.
Белки значительно более иммуногенны, чем полисахариды . ^[10]

Характеристики антигена

На иммуногенность влияют несколько характеристик антигена:

Филогенетическая дистанция
Размер молекулы : Молекулы большего размера, особенно те, которые превышают 10 кДа, будут более иммуногенными.
эпитопа Плотность
Химический состав и неоднородность

Структура белка
Синтетические полимеры
D- аминокислоты

Разлагаемость (способность процессироваться и представляться в виде пептида MHC ) Т-клеткам

Эпитопы Т-клеток

Содержание эпитопа Т-клеток является одним из факторов, способствующих антигенности . Аналогично, эпитопы Т-клеток могут вызывать нежелательную иммуногенность, включая развитие ADA. Ключевым фактором, определяющим иммуногенность Т-клеточных эпитопов, является сила связывания Т-клеточных эпитопов с молекулами главных комплексов гистосовместимости (MHC или HLA ). Эпитопы с более высокой аффинностью связывания с большей вероятностью будут отображаться на поверхности клетки. Поскольку рецептор Т-клеток Т -клеток распознает специфический эпитоп, только определенные Т-клетки способны реагировать на определенный пептид, связанный с MHC на поверхности клетки. ^[11]

Когда вводятся белковые лекарственные препараты (например, ферменты, моноклональные препараты, замещающие белки) или вакцины, антигенпрезентирующие клетки (APC), такие как B-клетки или дендритные клетки, представляют эти вещества в виде пептидов, которые могут распознавать Т-клетки. Это может привести к нежелательной иммуногенности, включая АДА, и аутоиммунным заболеваниям, таким как аутоиммунная тромбоцитопения (ИТП) после воздействия рекомбинантного тромбопоэтина и чистая аплазия эритроцитов, которая была связана с определенным составом эритропоэтина (Эпрекс). ^[11]

Моноклональные антитела

Терапевтические моноклональные антитела (мАт) используются при ряде заболеваний, включая рак и ревматоидный артрит . ^[12] Следовательно, высокая иммуногенность ограничивала эффективность и ассоциировалась с тяжелыми инфузионными реакциями. Хотя точный механизм неясен, предполагается, что моноклональные антитела вызывают инфузионные реакции, вызывая взаимодействия антитело-антиген, такие как повышенное образование антител иммуноглобулина E (IgE), которые могут связываться с тучными клетками и последующей дегрануляции , вызывая симптомы, подобные аллергии. а также высвобождение дополнительных цитокинов . ^[13]

Несколько инноваций в генной инженерии привели к снижению иммуногенности (также известной как деиммунизация ) моноклональных антител. Генная инженерия привела к созданию гуманизированных и химерных антител путем замены мышиных константных и комплементарных областей цепей иммуноглобулина на человеческие аналоги. ^[14]^[15] Хотя это снизило иногда чрезвычайную иммуногенность, связанную с мышиными моноклональными антителами, ожидание того, что все полностью человеческие моноклональные антитела не будут обладать нежелательными иммуногенными свойствами, остается нереализованным. ^[16]^[17]

Методы оценки

Скрининг in silico

Содержание Т-клеточного эпитопа, которое является одним из факторов, способствующих риску иммуногенности, теперь можно относительно точно измерить с помощью инструментов in silico . Алгоритмы иммуноинформатики для идентификации эпитопов Т-клеток в настоящее время применяются для сортировки белковой терапии по категориям высокого и низкого риска. Эти категории относятся к оценке и анализу того, вызовет ли иммунотерапия или вакцина нежелательную иммуногенность. ^[18]

Один из подходов состоит в том, чтобы проанализировать белковые последовательности на перекрывающиеся нонамерные (то есть состоящие из 9 аминокислот) пептидные рамки, каждый из которых затем оценивается на предмет потенциала связывания с каждым из шести общих аллелей HLA класса I, которые «охватывают» генетический фон большинства людей во всем мире. . ^[11] Вычисляя плотность кадров с высокими показателями внутри белка, можно оценить общий «показатель иммуногенности» белка. Кроме того, можно идентифицировать субрегионы плотно упакованных рамок с высокими показателями или «кластеров» потенциальной иммуногенности, а также рассчитывать и компилировать показатели кластеров.

Используя этот подход, можно рассчитать клиническую иммуногенность новых белковых терапевтических средств. Следовательно, ряд биотехнологических компаний включили иммуногенность in silico в свои доклинические процессы при разработке новых белковых лекарств.

См. также

Ссылки

^ Леру-Роэлс, Герт; Бонанни, Паоло; Тантавичиен, Терапонг; Зепп, Фред (август 2011 г.). «Разработка вакцины» . Перспективы вакцинологии . 1 (1): 115–150. дои : 10.1016/j.pervac.2011.05.005 .
^ Де Гроот, Энн С.; Скотт, Дэвид В. (ноябрь 2007 г.). «Иммуногенность белковой терапии». Тенденции в иммунологии . 28 (11): 482–490. дои : 10.1016/j.it.2007.07.011 . ПМИД 17964218 .
^ Бейкер, Мэтью; Рейнольдс, Хелен М.; Лумичизи, Брук; Брайсон, Кристин Дж. (октябрь 2010 г.). «Иммуногенность белковой терапии: ключевые причины, последствия и проблемы» . Я/Несобственный . 1 (4): 314–322. дои : 10.4161/self.1.4.13904 . ПМК 3062386 . ПМИД 21487506 .
^ Линдси, Бенджамин Б; Армитидж, Эдвин П.; Кампманн, Беате; де Сильва, Тушан I (апрель 2019 г.). «Эффективность, результативность и иммуногенность вакцин против гриппа в Африке: систематический обзор» (PDF) . Ланцет инфекционных заболеваний . 19 (4): е110–е119. дои : 10.1016/S1473-3099(18)30490-0 . hdl : 10044/1/65398 . ПМИД 30553695 . S2CID 58767762 .
^ Ник Лохлайнн, Лаура М; де Жир, Бречье; ван дер Маас, Николин; Штребель, Питер М; Гудман, Трейси; ван Биннендейк, Роб С.; де Мелькер, Хестер Э; Хане, Сьюзен Дж. М. (ноябрь 2019 г.). «Иммуногенность, эффективность и безопасность вакцинации против кори у детей младше 9 месяцев: систематический обзор и метаанализ» . Ланцет инфекционных заболеваний . 19 (11): 1235–1245. дои : 10.1016/S1473-3099(19)30395-0 . ПМК 6838664 . ПМИД 31548079 .
^ Самсон, Сандрин И.; Левенталь, Филипп С.; Саламанд, Камилла; Мэн, Я; Видите, Брюс Т.; Ландольфи, Виктория; Гринберг, Дэвид; Холлингсворт, Розалинда (4 марта 2019 г.). «Иммуногенность высоких доз трехвалентной инактивированной вакцины против гриппа: систематический обзор и метаанализ». Экспертная оценка вакцин . 18 (3): 295–308. дои : 10.1080/14760584.2019.1575734 . ПМИД 30689467 . S2CID 59338782 .
^ ВОЗ (2014 г.). Комитет экспертов ВОЗ по биологической стандартизации . Всемирная организация здравоохранения. ISBN 978-92-4-069262-6 . OCLC 888748977 . ^{[ нужна страница ]}
^ Даудс, К. Мари; Корнелл, Сабин-Кристин; Блумберг, Ричард С.; Цейсиг, Себастьян (1 января 2014 г.). «Липидные антигены в иммунитете» . Биологическая химия . 395 (1): 61–81. дои : 10.1515/hsz-2013-0220 . ПМЦ 4128234 . ПМИД 23999493 .
^ Стивен, Том Ли; Гронек, Лаура; Калка-Молл, Вильтруд Мария (2010). «Модуляция адаптивных иммунных ответов бактериальными цвиттерионными полисахаридами» . Международный журнал микробиологии . 2010 : 917075. doi : 10.1155/2010/917075 . ПМК 3017905 . ПМИД 21234388 .
^ Фишман, Джонатан М.; Уайлс, Кэтрин; Вуд, Кэтрин Дж. (2015). «Приобретенная реакция иммунной системы на биоматериалы, включая как природные, так и синтетические биоматериалы» . В Бадилаке, Стивен Ф. (ред.). Реакция хозяина на биоматериалы . Академическая пресса. стр. 151–187. дои : 10.1016/B978-0-12-800196-7.00008-6 . ISBN 978-0-12-800196-7 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Вебер, Констанца А.; Мехта, Прима Дж.; Ардито, Мэтт; Мойз, Ленни; Мартин, Билл; Де Гроот, Энн С. (30 сентября 2009 г.). «Эпитоп Т-клеток: друг или враг? Иммуногенность биологических препаратов в контексте» . Обзоры расширенной доставки лекарств . 61 (11): 965–976. дои : 10.1016/j.addr.2009.07.001 . ПМЦ 7103283 . ПМИД 19619593 .
^ Сингх, Сурджит; Кумар, Нитиш К.; Двиведи, Прадип; Чаран, Джайкаран; Каур, Римплджит; Сидху, Прити; Чу, Винай К. (9 октября 2018 г.). «Моноклональные антитела: обзор». Современная клиническая фармакология . 13 (2): 85–99. дои : 10.2174/1574884712666170809124728 . ПМИД 28799485 . S2CID 27211386 .
^ Шнайдер, Бенно; Пихлер, Вернер Дж. (2009). «Механизмы лекарственной аллергии» . Труды клиники Мэйо . 84 (3): 268–272. дои : 10.4065/84.3.268 . ПМК 2664605 . ПМИД 19252115 .
^ Довенданс, Эрик; Шеллекенс, Хууб (5 марта 2019 г.). «Иммуногенность инновационных и биоподобных моноклональных антител» . Антитела . 8 (1): 21. дои : 10.3390/antib8010021 . ПМК 6640699 . ПМИД 31544827 .
^ Стриевская, Агнешка; Кепура, Катажина; Либровский, Тадеуш; Лочинский, Станислав (сентябрь 2013 г.). «Биотехнология и генная инженерия в разработке новых лекарств. Часть II. Моноклональные антитела, современные вакцины и генная терапия». Фармакологические отчеты . 65 (5): 1086–1101. дои : 10.1016/s1734-1140(13)71467-1 . ПМИД 24399705 .
^ Лонберг, Нильс; Хусар, Деннис (январь 1995 г.). «Человеческие антитела от трансгенных мышей». Международные обзоры иммунологии . 13 (1): 65–93. дои : 10.3109/08830189509061738 . ПМИД 7494109 .
^ Пекораро, Валентина; Де Сантис, Елена; Мелегари, Алессандра; Тренти, Томмазо (июнь 2017 г.). «Влияние иммуногенности ингибиторов TNFα на аутоиммунные воспалительные заболевания. Систематический обзор и метаанализ». Обзоры аутоиммунитета . 16 (6): 564–575. дои : 10.1016/j.autrev.2017.04.002 . ПМИД 28411169 .
^ Куриакосе, Ансю; Чирмуле, Нарендра; Наир, Прадип (2016). «Иммуногенность биотерапевтических препаратов: причины и связь с посттрансляционными модификациями» . Журнал иммунологических исследований . 2016 : 1–18. дои : 10.1155/2016/1298473 . ПМЦ 4942633 . ПМИД 27437405 .

Дальнейшее чтение

Инструментарий иммунологов: Иммунизация. В: Чарльз Джейнвей , Пол Трэверс, Марк Уолпорт, Марк Шломчик: Иммунобиология. Иммунная система в здоровье и болезни. 6-е издание. Гарланд Сайенс, Нью-Йорк, 2004 г., ISBN 0-8153-4101-6 , с. 683–684
Дескот, Жак (март 2009 г.). «Иммунотоксичность моноклональных антител» . МАБ . 1 (2): 104–111. дои : 10.4161/mabs.1.2.7909 . ПМЦ 2725414 . ПМИД 20061816 .
Европейская платформа иммуногенности http://www.eip.eu
Де Гроот, Энн С.; Мартин, Уильям (май 2009 г.). «Снижение риска, улучшение результатов: биоинженерия менее иммуногенной белковой терапии». Клиническая иммунология . 131 (2): 189–201. дои : 10.1016/j.clim.2009.01.009 . ПМИД 19269256 .
Порчелли, Стивен А.; Модлин, Роберт Л. (апрель 1999 г.). «СИСТЕМА CD1: антигенпредставляющие молекулы для распознавания Т-клетками липидов и гликолипидов». Ежегодный обзор иммунологии . 17 (1): 297–329. doi : 10.1146/annurev.immunol.17.1.297 . ПМИД 10358761 .
Круз, Юлиус М.; Льюис, Роберт Э. (1998). Атлас иммунологии . Бока-Ратон: CRC Press. ISBN 978-0849394898 .

[1] Леру-Роэлс, Герт; Бонанни, Паоло; Тантавичиен, Терапонг; Зепп, Фред (август 2011 г.). «Разработка вакцины» . Перспективы вакцинологии . 1 (1): 115–150. дои : 10.1016/j.pervac.2011.05.005 .

[2] Де Гроот, Энн С.; Скотт, Дэвид В. (ноябрь 2007 г.). «Иммуногенность белковой терапии». Тенденции в иммунологии . 28 (11): 482–490. дои : 10.1016/j.it.2007.07.011 . ПМИД 17964218 .

[3] Бейкер, Мэтью; Рейнольдс, Хелен М.; Лумичизи, Брук; Брайсон, Кристин Дж. (октябрь 2010 г.). «Иммуногенность белковой терапии: ключевые причины, последствия и проблемы» . Я/Несобственный . 1 (4): 314–322. дои : 10.4161/self.1.4.13904 . ПМК 3062386 . ПМИД 21487506 .

[4] Линдси, Бенджамин Б; Армитидж, Эдвин П.; Кампманн, Беате; де Сильва, Тушан I (апрель 2019 г.). «Эффективность, результативность и иммуногенность вакцин против гриппа в Африке: систематический обзор» (PDF) . Ланцет инфекционных заболеваний . 19 (4): е110–е119. дои : 10.1016/S1473-3099(18)30490-0 . hdl : 10044/1/65398 . ПМИД 30553695 . S2CID 58767762 .

[5] Ник Лохлайнн, Лаура М; де Жир, Бречье; ван дер Маас, Николин; Штребель, Питер М; Гудман, Трейси; ван Биннендейк, Роб С.; де Мелькер, Хестер Э; Хане, Сьюзен Дж. М. (ноябрь 2019 г.). «Иммуногенность, эффективность и безопасность вакцинации против кори у детей младше 9 месяцев: систематический обзор и метаанализ» . Ланцет инфекционных заболеваний . 19 (11): 1235–1245. дои : 10.1016/S1473-3099(19)30395-0 . ПМК 6838664 . ПМИД 31548079 .

[6] Самсон, Сандрин И.; Левенталь, Филипп С.; Саламанд, Камилла; Мэн, Я; Видите, Брюс Т.; Ландольфи, Виктория; Гринберг, Дэвид; Холлингсворт, Розалинда (4 марта 2019 г.). «Иммуногенность высоких доз трехвалентной инактивированной вакцины против гриппа: систематический обзор и метаанализ». Экспертная оценка вакцин . 18 (3): 295–308. дои : 10.1080/14760584.2019.1575734 . ПМИД 30689467 . S2CID 59338782 .

[7] ВОЗ (2014 г.). Комитет экспертов ВОЗ по биологической стандартизации . Всемирная организация здравоохранения. ISBN 978-92-4-069262-6 . OCLC 888748977 . ^{[ нужна страница ]}

[8] Даудс, К. Мари; Корнелл, Сабин-Кристин; Блумберг, Ричард С.; Цейсиг, Себастьян (1 января 2014 г.). «Липидные антигены в иммунитете» . Биологическая химия . 395 (1): 61–81. дои : 10.1515/hsz-2013-0220 . ПМЦ 4128234 . ПМИД 23999493 .

[9] Стивен, Том Ли; Гронек, Лаура; Калка-Молл, Вильтруд Мария (2010). «Модуляция адаптивных иммунных ответов бактериальными цвиттерионными полисахаридами» . Международный журнал микробиологии . 2010 : 917075. doi : 10.1155/2010/917075 . ПМК 3017905 . ПМИД 21234388 .

[10] Фишман, Джонатан М.; Уайлс, Кэтрин; Вуд, Кэтрин Дж. (2015). «Приобретенная реакция иммунной системы на биоматериалы, включая как природные, так и синтетические биоматериалы» . В Бадилаке, Стивен Ф. (ред.). Реакция хозяина на биоматериалы . Академическая пресса. стр. 151–187. дои : 10.1016/B978-0-12-800196-7.00008-6 . ISBN 978-0-12-800196-7 .

[pmid19619593-11] Jump up to: ^а ^б ^с Вебер, Констанца А.; Мехта, Прима Дж.; Ардито, Мэтт; Мойз, Ленни; Мартин, Билл; Де Гроот, Энн С. (30 сентября 2009 г.). «Эпитоп Т-клеток: друг или враг? Иммуногенность биологических препаратов в контексте» . Обзоры расширенной доставки лекарств . 61 (11): 965–976. дои : 10.1016/j.addr.2009.07.001 . ПМЦ 7103283 . ПМИД 19619593 .

[12] Сингх, Сурджит; Кумар, Нитиш К.; Двиведи, Прадип; Чаран, Джайкаран; Каур, Римплджит; Сидху, Прити; Чу, Винай К. (9 октября 2018 г.). «Моноклональные антитела: обзор». Современная клиническая фармакология . 13 (2): 85–99. дои : 10.2174/1574884712666170809124728 . ПМИД 28799485 . S2CID 27211386 .

[13] Шнайдер, Бенно; Пихлер, Вернер Дж. (2009). «Механизмы лекарственной аллергии» . Труды клиники Мэйо . 84 (3): 268–272. дои : 10.4065/84.3.268 . ПМК 2664605 . ПМИД 19252115 .

[14] Довенданс, Эрик; Шеллекенс, Хууб (5 марта 2019 г.). «Иммуногенность инновационных и биоподобных моноклональных антител» . Антитела . 8 (1): 21. дои : 10.3390/antib8010021 . ПМК 6640699 . ПМИД 31544827 .

[15] Стриевская, Агнешка; Кепура, Катажина; Либровский, Тадеуш; Лочинский, Станислав (сентябрь 2013 г.). «Биотехнология и генная инженерия в разработке новых лекарств. Часть II. Моноклональные антитела, современные вакцины и генная терапия». Фармакологические отчеты . 65 (5): 1086–1101. дои : 10.1016/s1734-1140(13)71467-1 . ПМИД 24399705 .

[16] Лонберг, Нильс; Хусар, Деннис (январь 1995 г.). «Человеческие антитела от трансгенных мышей». Международные обзоры иммунологии . 13 (1): 65–93. дои : 10.3109/08830189509061738 . ПМИД 7494109 .

[17] Пекораро, Валентина; Де Сантис, Елена; Мелегари, Алессандра; Тренти, Томмазо (июнь 2017 г.). «Влияние иммуногенности ингибиторов TNFα на аутоиммунные воспалительные заболевания. Систематический обзор и метаанализ». Обзоры аутоиммунитета . 16 (6): 564–575. дои : 10.1016/j.autrev.2017.04.002 . ПМИД 28411169 .

[18] Куриакосе, Ансю; Чирмуле, Нарендра; Наир, Прадип (2016). «Иммуногенность биотерапевтических препаратов: причины и связь с посттрансляционными модификациями» . Журнал иммунологических исследований . 2016 : 1–18. дои : 10.1155/2016/1298473 . ПМЦ 4942633 . ПМИД 27437405 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]