B-клеточный рецептор
Рецептор B-клеток ( BCR ) представляет собой трансмембранный белок на поверхности B-клетки . Рецептор В-клеток состоит из мембраносвязанной иммуноглобулина молекулы и фрагмента, передающего сигнал. Первый образует трансмембранный рецепторный белок 1 типа и обычно расположен на внешней поверхности этих лимфоцитов . [1] Посредством биохимической передачи сигналов и физического получения антигенов из иммунных синапсов BCR контролирует активацию B-клетки. [2] В-клетки способны собирать и захватывать антигены, задействуя биохимические модули для кластеризации рецепторов, распространения клеток, создания сил притяжения и транспорта рецепторов, что в конечном итоге приводит к эндоцитозу и презентации антигена. [1] Механическая активность В-клеток подчиняется схеме отрицательных и положительных обратных связей, которые регулируют количество удаленного антигена путем непосредственного управления динамикой связей BCR-антиген. [3] В частности, группировка и распространение увеличивают связь антигена с BCR, тем самым доказывая чувствительность и амплификацию. [4] С другой стороны, тянущие силы отделяют антиген от BCR, тем самым проверяя качество связывания антигена.
рецептора Связывающая часть состоит из мембраносвязанного антитела , которое, как и все антитела, имеет два идентичных паратопа , которые являются уникальными и определяются случайным образом . BCR антигена является важным сенсором, который необходим для активации, выживания и развития В-клеток. В -клетка активируется при первой встрече с антигеном («родственным антигеном»), который связывается с ее рецептором, что приводит к клеток пролиферации и дифференцировке с образованием популяции В-клеток плазмы , секретирующих антитела , и В-клеток памяти . [1] [4] Рецептор В-клеток (BCR) выполняет две важные функции при взаимодействии с антигеном. Одной из функций является передача сигнала, включающая изменения в олигомеризации рецепторов. [1] Вторая функция заключается в обеспечении интернализации для последующего процессинга антигена и презентации пептидов Т-хелперам.
Развитие и структура рецептора В-клеток
[ редактировать ]Первой контрольной точкой в развитии В-клетки является выработка функционального пре-BCR, который состоит из двух суррогатных легких цепей и двух тяжелых цепей иммуноглобулина, которые в норме связаны с Ig-α (или CD79A) и Ig-β. (или CD79B) сигнальные молекулы. [1] [5] Каждая В-клетка, вырабатываемая в костном мозге , высокоспецифична к антигену. [1] [3] BCR можно найти в ряде идентичных копий мембранных белков, находящихся на поверхности клетки. [1] [3] [6]
Рецептор B-клеток состоит из двух частей:
- Мембраносвязанная молекула иммуноглобулина одного изотипа (IgD, IgM, IgA, IgG или IgE). За исключением наличия трансмембранной альфа-спирали , они идентичны своим секретируемым формам.
- Часть сигнальной трансдукции: гетеродимер , называемый Ig-α / Ig-β ( CD79 ), связанный дисульфидными мостиками . Каждый член димера охватывает плазматическую мембрану и имеет цитоплазматический хвост, несущий мотив активации иммунорецептора на основе тирозина (ITAM) . [6] [7]
С более аналитической точки зрения комплекс BCR состоит из антигенсвязывающей субъединицы, известной как мембранный иммуноглобулин (mIg), которая состоит из двух легких цепей иммуноглобулина (IgLs) и двух тяжелых цепей иммуноглобулина (IgHs), а также двух гетеродимерных субъединиц Ig- α и Ig-β. Для того чтобы мембранные молекулы mIgM могли транспортироваться на поверхность клетки, должна существовать комбинация Ig-α и Ig-β с молекулами mIgM. Pre-B-клетки, которые не генерируют молекулы Ig, обычно переносят на клеточную поверхность как Ig-α, так и Ig-β. [1] [7]
Гетеродимеры могут существовать в В-клетках либо в виде ассоциации или комбинации с другими белками, специфичными для пре-В-клеток, либо отдельно, заменяя тем самым молекулу mIgM. Часть BCR, распознающая антигены, состоит из трех отдельных генетических областей, называемых V, D и J. [1] [4] [8] Все эти регионы рекомбинируются и соединяются на генетическом уровне в ходе комбинаторного процесса, который является исключительным для иммунной системы. Существует ряд генов, которые кодируют каждую из этих областей генома и могут быть объединены различными способами для создания широкого спектра рецепторных молекул. [1] [4] [7] [8] Производство этого сорта имеет решающее значение, поскольку организм может столкнуться с гораздо большим количеством антигенов, чем доступных генов. Благодаря этому процессу организм находит способ производить множество различных комбинаций молекул рецепторов, распознающих антиген. Перегруппировка тяжелой цепи BCR влечет за собой начальные этапы развития B-клеток. Короткие области J H (соединение) и D H (разнообразие) сначала рекомбинируются в ранних про-B-клетках в процессе, который зависит от ферментов RAG2 и RAG1. [8] [9] После рекомбинации областей D и J клетку теперь называют «поздней про-B»-клеткой, и короткая область DJ теперь может быть рекомбинирована с более длинным сегментом гена VH . [7] [8]
BCR имеют отличительные сайты связывания, которые зависят от комплементарности поверхности эпитопа и поверхности рецептора, что часто происходит за счет нековалентных сил. Зрелые В-клетки могут выжить в периферическом кровообращении только ограниченное время, когда нет специфического антигена. Это связано с тем, что если клетки в течение этого времени не встречают ни одного антигена, они подвергаются апоптозу . [6] Примечательно, что в периферическом кровообращении апоптоз важен для поддержания оптимальной циркуляции B-лимфоцитов. [8] [9] По структуре BCR антигенов практически идентичны секретируемым антителам. [1] [5] Однако существует отчетливое структурное различие в С-концевой области тяжелых цепей, поскольку она состоит из короткого гидрофобного участка, который распространяется по липидному бислою мембраны.
Сигнальные пути рецептора В-клеток
[ редактировать ]
Существует несколько сигнальных путей, по которым может следовать B-клеточный рецептор. Физиология В-клеток тесно связана с функцией их В-клеточного рецептора. Сигнальный путь BCR инициируется, когда субъединицы mIg BCR связываются со специфическим антигеном. Первоначальный запуск BCR аналогичен для всех рецепторов семейства некаталитических тирозинфосфорилированных рецепторов . [11] Событие связывания позволяет фосфорилировать мотивы активации иммунорецепторов на основе тирозина (ITAM) в ассоциированных субъединицах гетеродимера Igα/Igβ с помощью тирозинкиназ семейства Src , включая Blk , Lyn и Fyn .Было предложено множество моделей того, как связывание BCR-антигена индуцирует фосфорилирование, включая конформационные изменения рецептора и агрегацию нескольких рецепторов при связывании антигена. [12] Тирозинкиназа Syk связывается с фосфорилированными ITAM и активируется ими и, в свою очередь, фосфорилирует каркасный белок BLNK на нескольких сайтах. После фосфорилирования нижестоящие сигнальные молекулы рекрутируются в BLNK, что приводит к их активации и передаче сигнала внутрь. [13]
- Путь транскрипционного фактора IKK/NF-κB: CD79 и другие белки, микросигналосомы, активируют PLC-γ после распознавания антигена BCR и до того, как он присоединится к c-SMAC . Затем он расщепляет PIP2 на IP3 и DAG ( диацилглицерин ). IP3 действует как вторичный мессенджер , резко увеличивая ионный кальций внутри цитозоля (за счет высвобождения из эндоплазматического ретикулума или притока из внеклеточной среды через ионные каналы ). Это приводит к возможной активации PKCβ из кальция и DAG. PKCβ фосфорилирует (прямо или косвенно) NF-κB сигнального комплекса белок CARMA1 (сам комплекс включает CARMA1, BCL10 и MALT1 ). Это приводит к привлечению и вызову IKK ( киназы IkB ), TAK1 , с помощью нескольких ферментов убиквитилирования, также связанных с комплексом CARMA1/BCL10/MALT1. MALT1 сам по себе представляет собой каспазоподобный белок, который расщепляет A20, белок, ингибирующий передачу сигналов NF-κB (который действует путем деубиквитилирования субстратов убиквитилирования NF-κB, оказывая ингибирующее действие). TAK1 фосфорилирует тример IKK после того, как он также был рекрутирован в сигнальный комплекс с помощью связанных с ним ферментов убиквитилирования. IKK затем фосфорилирует IkB (ингибитор NF-κB и связанный с ним), который индуцирует его разрушение, маркируя его для протеолитической деградации, высвобождая цитозольный NF-κB. Затем NF-κB мигрирует в ядро, чтобы связаться с ДНК в определенных ответных элементах, вызывая рекрутирование транскрипционных молекул и начало процесса транскрипции.
- Связывание лиганда с BCR также приводит к фосфорилированию белка BCAP. Это приводит к связыванию и активации нескольких белков с фосфотирозинсвязывающими доменами SH2. Одним из таких белков является PI3K. Активация PI3K приводит к фосфорилированию PIP2 с образованием PIP3. Белки с доменами PH (гомологии плекстрина) могут связываться с недавно созданным PIP3 и активироваться. К ним относятся белки семейства FoxO, которые стимулируют прогрессирование клеточного цикла, и протеинкиназа D, усиливающая метаболизм глюкозы. Другой важный белок с доменом PH — Bam32. Это рекрутирует и активирует небольшие GTPases, такие как Rac1 и Cdc42. Они, в свою очередь, ответственны за изменения цитоскелета, связанные с активацией BCR, путем модификации полимеризации актина.
Рецептор B-клеток при злокачественных новообразованиях
[ редактировать ]Было показано, что B-клеточный рецептор участвует в патогенезе различных лимфоидных видов рака, происходящих из B-клеток. Хотя вполне возможно, что стимуляция связывания антигена способствует пролиферации злокачественных В-клеток, [14] Все больше данных указывает на то, что антиген-независимая самоассоциация BCR является ключевой особенностью растущего числа В-клеточных неоплазий. [15] [16] [17] [18] Передача сигналов B-клеточного рецептора в настоящее время является терапевтической мишенью при различных лимфоидных новообразованиях. [19] Было показано, что передача сигналов BCR синхронизирована с активацией пути CD40, обеспечиваемой взаимодействиями BT-клеток, и это, по-видимому, важно для запуска пролиферации лейкозных B-клеток. [ нужна ссылка ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к Оуэн, Дж.; Пунт, Дж.; Стрэнфорд, С; Джонс, П.; Куби, Дж. (2013). Куби Иммунология (Седьмое изд.) . Нью-Йорк: WH Freeman and Company. стр. 102–104. ISBN 978-1429219198 .
- ^ Сайто, Батиста; Сайто, Такаши; Факундо, Д. (2010). Иммунологический синапс (Актуальные темы микробиологии и иммунологии, 340) . Берлин: Гейдельберг: Springer Berlin Heidelberg. ISBN 978-3642038570 .
- ^ Jump up to: а б с Мерло, Лорен М.Ф.; Мандик-Наяк, Лаура (2013). Иммунотерапия рака: Глава 3 – Адаптивный иммунитет: B-клетки и антитела . Лондон: Академическая пресса; 2 издание. стр. 25–40. ISBN 978-0-12-394296-8 .
- ^ Jump up to: а б с д Даль Порту, JM; Голд, С.Б. (2014). «Передача сигналов 101 В-клеточного антигенного рецептора». Мол Иммунол . 41 . Меррелл К.Т., Миллс Д., Пью-Бернард А.Е.: 599–613. дои : 10.1016/j.molimm.2004.04.008 . ПМИД 15219998 .
- ^ Jump up to: а б Бренцски, Рэндалл Дж.; Монро, Джон Г. (2010). «Глава 2: Рецептор В-клеток». Сигалов, Александр Б. (ред.). Передача сигналов многоцепочечного иммунного рецептора распознавания: от пространственно-временной организации к болезням человека (достижения экспериментальной медицины и биологии) . Спрингер; Перепечатка в мягкой обложке 1-го изд. Издание 2008 г. (23 ноября 2010 г.). стр. 12–21. ISBN 978-1441918871 .
- ^ Jump up to: а б с Джейнвей, Калифорния младший; Трэверс, П.; Уолпорт, М. (2015). Иммунобиология: иммунная система в здоровье и болезни . Нью-Йорк: Garland Science (5-е издание). ISBN 978-0815341017 .
- ^ Jump up to: а б с д Пьер, Герланд Б.; Лычак, Джеффри Б.; Ветцлер, Ли М. (2005). Иммунология, инфекции и иммунитет . Вашингтон, округ Колумбия: ASM Press. стр. 234–247. ISBN 978-1555812461 .
- ^ Jump up to: а б с д и Хен, Кеннет Б.; Фаулер, Анна; Лантер, Гертон; Пайбус, Оливер Г. (2016). «Разнообразие и молекулярная эволюция рецепторов B-клеток во время инфекции» . Мол Биол Эвол . 33 : 1147–57. дои : 10.1093/molbev/msw015 . ПМЦ 4839220 . ПМИД 26802217 .
- ^ Jump up to: а б Альбертс, Брюс (2014). Молекулярная биология клетки . Гарланд Наука; 6-е издание. ISBN 978-0815344322 .
- ^ Ван, Лео Д.; Кларк, Маркус Р. (2003). «Передача сигналов антиген-рецептор В-клеток в развитии лимфоцитов» . Иммунология . 110 : 411–20. дои : 10.1111/j.1365-2567.2003.01756.x . ПМК 1783068 . ПМИД 14632637 .
- ^ Душек О., Гойетт Дж., Ван дер Мерве П.А. (ноябрь 2012 г.). «Некаталитические тирозин-фосфорилированные рецепторы». Иммунологические обзоры . 250 (1): 258–276. дои : 10.1111/imr.12008 . ПМИД 23046135 .
- ^ Треанор Б. (2012). «В-клеточный рецептор: из состояния покоя в активированное» . Иммунология . 136 (1): 21–27. дои : 10.1111/j.1365-2567.2012.03564.x . ПМЦ 3372753 . ПМИД 22269039 .
- ^ Иммунобиология Джейнвей (8-е изд.). Гирляндная наука. 2011. С. 258–260. ISBN 0815342438 .
- ^ Данешек В., Шварц Р.С. (1959). «Лейкемия и аутоиммунизация - некоторые возможные связи» (PDF) . Кровь . 14 : 1151–8. ПМИД 13813891 .
- ^ Коркос Д. (1990). «Онкогенный потенциал рецептора антигена В-клеток и его значимость для заболеваний тяжелых цепей и других неоплазий В-клеток: новая модель». Исследования в области иммунологии . 141 (6): 543–53. дои : 10.1016/0923-2494(90)90022-Q . ПМИД 2284498 .
- ^ Коркос Д., Дунда О., Бутор С., Сесброн Дж.Ю., Лорес П., Буккини Д., Джами Дж. (октябрь 1995 г.). «Развитие пре-В-клеток в отсутствие лямбда 5 у трансгенных мышей, экспрессирующих белок болезни тяжелой цепи» . Современная биология . 5 (10): 1140–8. дои : 10.1016/S0960-9822(95)00230-2 . ПМИД 8548286 .
- ^ Дэвис Р.Э., Нго В.Н., Ленц Г., Толар П., Янг Р.М., Ромессер П.Б. и др. (январь 2010 г.). «Хроническая активная передача сигналов B-клеточных рецепторов при диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфоме» . Природа . 463 (7277): 88–92. Бибкод : 2010Natur.463...88D . дои : 10.1038/nature08638 . ПМЦ 2845535 . ПМИД 20054396 .
- ^ Дюрен-фон Минден М., Юбельхарт Р., Шнайдер Д., Восснинг Т., Бах М.П., Бюхнер М., Хофманн Д., Сурова Е., Фолло М., Кёлер Ф., Вардеманн Х., Зирлик К., Велькен Х., Джумаа Х. (сентябрь 2012 г.). «Хронический лимфоцитарный лейкоз обусловлен антиген-независимой клеточно-автономной передачей сигналов». Природа . 489 (7415): 309–12. Бибкод : 2012Natur.489..309M . дои : 10.1038/nature11309 . ПМИД 22885698 .
- ^ Войах Дж.А., Джонсон А.Дж., Берд Дж.К. (август 2012 г.). «Сигнальный путь рецептора В-клеток как терапевтическая мишень при ХЛЛ» . Кровь . 120 (6): 1175–84. дои : 10.1182/blood-2012-02-362624 . ПМЦ 3418714 . ПМИД 22715122 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- B-клетки + антиген + рецепторы в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)